Enzyklopädie der Schlafmedizin

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Publiziert am: 05.07.2022

Neurotransmitter

Verfasst von: Thorsten Schäfer

Das Zentralnervensystem verfügt über mehrere weitverzweigte Netzwerke von Neuronen, die unter Verwendung spezifischer Neurotransmitter den Aktivitätsgrad des Kortex und subkortikaler Areale steuern können. Schlaffördernde Neurotransmitter sind unter anderem Adenosin, GABA (Gamma-Aminobuttersäure) und Serotonin sowie die Peptide Cortistatin, Dynorphin, Endorphin, Enkephalin, Galanin, GRH und Somatostatin. Aktivierende Neurotransmitter sind Acetylcholin, Dopamin, Glutamat, Histamin, Noradrenalin sowie die Peptide CRH, Hypocretin (Orexin), Neurotensin, Substanz P, TRH und VIP (vasoaktives intestinales Peptid). Über den Blutweg können auch Adrenalin und Glukokortikoide aktivierend wirken.

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Synaptische Überträgerstoffe

Englischer Begriff

neurotransmitters

Definition

Das Zentralnervensystem verfügt über mehrere weitverzweigte Netzwerke von Neuronen, die unter Verwendung spezifischer Neurotransmitter den Aktivitätsgrad des Kortex und subkortikaler Areale steuern können (Jones 2005). Schlaffördernde Neurotransmitter sind unter anderem Adenosin, GABA (Gamma-Aminobuttersäure) und Serotonin sowie die Peptide Cortistatin, Dynorphin, Endorphin, Enkephalin, Galanin, GRH und Somatostatin. Aktivierende Neurotransmitter sind Acetylcholin, Dopamin, Glutamat, Histamin, Noradrenalin sowie die Peptide CRH, Hypocretin (Orexin), Neurotensin, Substanz P, TRH und VIP (vasoaktives intestinales Peptid). Über den Blutweg können auch Adrenalin und Glukokortikoide aktivierend wirken.

Grundlagen

Wachen, Schlafen und Arousal sind aktiv regulierte Zustände des Zentralnervensystems, die unter Kontrolle unterschiedlicher Neurotransmittersysteme stehen. Siehe dazu auch „Endokrinium“; „Hypophyse und Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse“; „Neuropeptide“; „Schlafregulation“; „Wachheit und Schlaf“.

Schlaffördernde Neurotransmitter und Neuromodulatoren

Elektrische Stimulation von Neuronen in der Medulla oblongata im Bereich des Nucleus tractus solitarius (NTS), im Thalamus oder im basalen Vorderhirn an den in Abb. 1 skizzierten Stellen ruft im Tierexperiment EEG-Synchronisation und Schlaf hervor. Ableitungen von Nervenzellen dieser Regionen zeigten eine Aktivitätszunahme während des Tiefschlafs im Vergleich zum Wachsein. Die Neurone dieser Regionen projizieren in weite Teile des Zentralnervensystems und bewirken entsprechende übergeordnete Aktivitätsänderungen. Zellen des NTS verwenden hierzu einen bislang unbekannten Neurotransmitter und haben Verbindungen zum limbischen System und Vorderhirn. Serotonerge Neurone stammen aus dem Raphe-System des Hirnstamms, projizieren in das rostrale Tegmentum, den Thalamus, Subthalamus und Hypothalamus sowie das basale Vorderhirn und lösen wahrscheinlich den Tiefschlaf aus. GABAerge Neurone sind an vielen unterschiedlichen Stellen zu finden. Als inhibitorische Zwischenneurone in der Formatio reticularis hemmen sie die Aktivität des aufsteigenden retikulären aktivierenden Systems (ARAS), andere hemmen cholinerge Neurone der Area praeoptica des Hypothalamus und des basalen Vorderhirns, die im Dienste der Wachheit stehen, wieder andere hemmen Neurone des Arousalsystems im Mittelhirn und Hirnstamm. Im Nucleus reticularis des Thalamus sind GABAerge Neurone am Zustandekommen der synchronisierenden Schlafspindeln und Deltaaktivität des NREM-Schlafs beteiligt.

Adenosin

Im Wachsein akkumuliert Adenosin im Extrazellularraum des ZNS, während seine Konzentration im Schlaf sinkt. Es ist ein Nukleosid, das einerseits als Neurotransmitter in hohen Konzentrationen von Synapsen ausgeschüttet wird und an spezifische Adenosinrezeptoren bindet, aber auch als Abbauprodukt des Adenosintriphosphats (ATP), das häufig zusammen mit anderen Neurotransmittern ausgeschüttet wird, zu finden ist. Adenosin entsteht auch bei der Synthese von ATP aus 2 Molekülen ADP und wird aus der Zelle transportiert. Extrazellulär wirkt Adenosin als Neuromodulator mittels Second-Messenger-Systemen, welche die neuronale Aktivität und die Neurotransmitterfreisetzung hemmen. Auf diese Weise unterdrückt Adenosin die Aktivität cholinerger Neurone im Hirnstamm und basalen Vorderhirn. Im Thalamus und Kortex werden Projektionsneurone hyperpolarisiert. Unter dem Einfluss von Adenosin treten vermehrt salvenartige Entladungen (Bursts) der thalamischen Neurone auf, die für das Auftreten der Deltawellen im Schlaf-EEG (siehe „Elektroenzephalogramm“) verantwortlich gemacht werden. Adenosin erfüllt damit die Forderungen an einen „Schlafstoff“, indem seine Konzentration mit zunehmender Dauer der Wachheit ansteigt, mit der Dauer des Schlafes abfällt, neuronale Aktivität unterdrückt und damit eine Schädigung von Nervenzellen durch Überaktivierung verhindert (Benington und Heller 1995). Adenosinantagonisten wie „Koffein“ und andere Methylxanthine blockieren Adenosinrezeptoren und heben die Adenosin-vermittelte neuronale Hemmung auf.

Gamma-Aminobuttersäure (GABA)

Die Aminosäure GABA ist der dominierende inhibitorische Neurotransmitter des Gehirns, der sowohl bei hemmenden Interneuronen wie bei Projektionsneuronen mit weit verzweigten Verbindungen zu finden ist. GABA bindet an zwei verschiedene Rezeptortypen: zum einen an den ionotropen GABA_A-Rezeptor, der direkt einen Chloridkanal öffnet; zum anderen an den metabotropen GABA_B-Rezeptor, der über eine Second-Messenger-Kaskade die Leitfähigkeit für Natrium und Kalzium ändert. Diese GABA_B-Rezeptoren zeichnen sich durch einen langsameren Wirkungseintritt bei erheblich längerer Wirkdauer aus. GABA ist über beide Rezeptoren am Zustandekommen der langsamwelligen EEG-Aktivität im Tiefschlaf beteiligt. Diese thalamokortikale Synchronisation ist von essenzieller Bedeutung für den Tiefschlaf und den damit einhergehenden Bewusstseinsverlust. Sie beruht auf einer Hemmung thalamokortikaler Projektionsneurone, die ihr Aktivitätsmuster von kontinuierlicher auf salvenartige Entladung umstellen. Andere GABAerge Neurone hemmen histaminerge Neurone im hinteren Hypothalamus, die für kortikale Aktivierung im Wachsein verantwortlich gemacht werden. Ausgehend vom Subthalamus, Hypothalamus und dem basalen Vorderhirn finden sich weitreichende Projektionen GABAerger Neurone in die Großhirnrinde (Abb. 1). Da auch im Wachsein viele GABAerge Neurone aktiv sind, ist zu postulieren, dass es sich bei Neuronen im Dienste der Schlafsteuerung und Regulation um spezifische Systeme handelt, die aktivierende Neurone hemmen. Viele Sedativa und „Hypnotika“, so auch die „Benzodiazepine“ und Pentobarbital, verstärken die postsynaptische Wirkung von GABA durch Bindung an oder Modulation von GABA-Rezeptoren.

Serotonin

Serotonerge Neurone finden sich in der Mittellinie von Hirnstamm, Pons und Mittelhirn in den Raphe-Kernen. Die rostralen Kerne projizieren vorwiegend nach rostral in das basale Vorderhirn, den Thalamus und Hypothalamus sowie ubiquitär in den Kortex; kaudale Raphe-Kerne weisen Efferenzen in das Rückenmark auf. Vollständige, experimentelle Ausschaltung der Raphe-Kerne führt kurzfristig zu völliger Schlaflosigkeit. Partielle Läsionen führen zu proportionaler Reduzierung der „Schlafdauer“. Auf Dauer kommt es auch bei völliger Ausschaltung serotonerger Neurone zu einer Normalisierung des Tiefschlafs, woraus geschlossen wurde, dass diese zwar einen bedeutenden Anteil an der Regulation des Tiefschlafs haben, jedoch für diesen nicht essenziell sind. Vielmehr scheinen serotonerge Neurone eine wichtige schlafanstoßende Wirkung während des Wachseins zu haben, zumal in Einzelzellableitungen gezeigt werden konnte, dass ihre Aktivität im Tief- wie im REM-Schlaf gegenüber dem Wachsein reduziert ist. Diese schlaffördernde Wirkung wird auf die Hemmung aktivierender Neurone, zum Beispiel der cholinergen Neurone im basalen Vorderhirn und im Tegmentum des Hirnstamms, zurückgeführt. Dabei wirkt Serotonin auf verschiedene ionotrope wie metabotrope Rezeptoren und löst damit sowohl kurzfristige wie auch langfristige Effekte aus (siehe auch „Tryptophan und Serotonin“).

Peptide

Bei den schlafbeeinflussenden Neuropeptiden handelt es sich um Aminosäureketten, die von Nervenzellen produziert und freigesetzt werden und die parakrin benachbarte Zellen beeinflussen, zusammen mit Neurotransmittern ausgeschüttet werden oder über die zerebrospinale Flüssigkeit zu anderen Nervenzellen gelangen. Zu ihnen gehören die endogenen Opiate (Enkephalin, Endorphin und Dynorphin), Somatostatin, Cortistatin, Galanin, Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) und andere. Ihnen ist ein eigener Essay „Neuropeptide“ gewidmet.

Aktivierende Neurotransmitter und Neuromodulatoren

Große Läsionen der rostralen Ponsregion und der Formatio reticularis des Mittelhirns, des kaudalen Dienzephalons (posteriorer Hypothalamus, Subthalamus und ventraler Thalamus) oder des basalen Vorderhirns führen zu einer Einschränkung oder zum Verlust kortikaler Aktivierung (Abb. 2). Hochfrequente elektrische Reizung in diesen Hirnarealen hingegen bewirkt eine Aktivierung und ein Arousal („Aufwachen und Hirnaktivierung“). Neurone dieser Regionen sind im Wachzustand spontan aktiver als während des Tiefschlafs. Neurone der Formatio reticularis des Hirnstamms projizieren rostral zu den unspezifischen Thalamuskernen und zum Subthalamus und hinteren Hypothalamus. Von diesen Stationen aus projizieren wiederum weit verzweigte Systeme in den Kortex und den Hippocampus. Katecholaminerge Neurone liegen im Locus coeruleus im dorsalen Pons. Neurone in der Substantia nigra und im ventralen Mittelhirn enthalten Dopamin. Noradrenerge Neurone aktivieren den Kortex und die subkortikalen Umschaltstellen diffus. Dopaminerge Neurone sind besonders an Arousals und Modulation der kortikalen Aktivität beteiligt. Cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns aktivieren den Kortex über ihr weit verzweigtes Netzwerk direkt. Cholinerge Nervenzellen des Hirnstamms aktivieren das unspezifische thalamokortikale Projektionssystem. Histaminerge und orexinerge Neurone des posterioren Hypothalamus projizieren ebenfalls diffus in das gesamte Gehirn und beeinflussen das Arousalsystem. Glutamat wird von Neuronen der Formatio reticularis, des Thalamus und des Kortex ausgeschüttet und ist an vielen aktivierenden Prozessen beteiligt. Darüber hinaus ist eine Fülle von Peptiden an der Modulation der neuronalen Aktivierung beteiligt. Hierzu zählen Substanz P, Corticotropin-releasing Hormon (CRH), Thyreotropin-releasing Hormon (TRH), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Neurotensin (siehe dazu „Neuropeptide“; „Schlafregulation“).

Acetylcholin

Neostigmin, ein Acetylcholinesterase-Inhibitor, behindert den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin und verlängert damit dessen Wirkung an den Acetylcholinrezeptoren. Als Effekt werden unter anderem eine Vigilanzsteigerung und kortikale Aktivierung gesehen. Umgekehrt führen Acetylcholinantagonisten wie Atropin zu einer Unterdrückung der zentralnervösen Aktivierung. Cholinerge Projektionen aus dem rostralen Pons und der mesenzephalen Formatio reticularis zum Thalamus, zum lateralen Hypothalamus und ins basale Vorderhirn sowie Projektionen aus dem basalen Vorderhirn in den gesamten zerebralen Kortex sind bedeutende aktivierende Bahnen. Ein Ausfall der mesenzephalen cholinergen Fasern als Teil des aufsteigenden retikulären aktivierenden Systems (ARAS) führt jedoch nicht zu einem Verlust kortikaler Aktivierung, allerdings verhindert er das Auftreten von REM-Schlaf. Ihre Aktivität ist im Wachsein deutlich höher als im NREM-Schlaf. Im REM-Schlaf kann sie die Aktivität des Wachzustands noch übertreffen. Hemmung der cholinergen Neurone des Vorderhirns dagegen unterdrückt die zerebrale Aktivierung und führt zu Vigilanzeinschränkungen mit Verlust der hochfrequenten Gammawellen des Wach-EEGs. Unter dem Einfluss von Acetylcholin wechseln kortikale Pyramidenzellen von einem salvenartigen in ein kontinuierliches Entladungsmuster.

Dopamin

Gabe des Dopaminvorläufers L-Dopa bewirkt eine lang anhaltende kortikale Aktivierung und Arousal. Auch Amphetamine, die Katecholamine wie das Dopamin freisetzen, aktivieren den Kortex. Dopaminerge Neurone sind räumlich deutlich von anderen katecholaminergen Neuronen getrennt. Wahrscheinlich übernehmen sie unterschiedliche Aufgaben. Dopaminerge Neurone finden sich in der Substantia nigra, im ventralen Tegmentum des Mittelhirns sowie im hinteren Hypothalamus und Subthalamus. Sie projizieren unter anderem zum basalen Vorderhirn, zum frontalen Kortex sowie in die Amygdala. Zerstörung der dopaminergen Zellen im Mittelhirn bewirkt Akinese. Darüber hinaus wurde eine wichtige Rolle bei Arousals (siehe „Arousal“) und bei kurzfristigen Modulationen zentralnervöser Aktivität im Wachzustand beschrieben.

Glutamat

Glutamat ist der am weitesten verbreitete exzitatorisch wirksame Neurotransmitter des Zentralnervensystems. In ausreichender Konzentration bewirkt Glutamat Krampfanfälle. Glutamatantagonisten werden als Sedativa und Anästhetika eingesetzt. Die Neurone des aufsteigenden retikulären aktivierenden Systems (ARAS) des Hirnstamms nutzen Glutamat als aktivierenden Neurotransmitter. Ebenso wird es in thalamokortikalen Projektionsneuronen gefunden. Es wirkt sowohl auf ionotrope als auch metabotrope Rezeptoren mit unterschiedlicher zeitlicher Charakteristik. Neben seinen wichtigen Aufgaben der zentralnervösen Aktivierung im Wachzustand dient es gleichzeitig in anderen Systemen der „Schlafregulation“, etwa unter Nutzung der NMDA-Rezeptoren bei der thalamokortikalen Synchronisation im Tiefschlaf.

Histamin

„Antihistaminika“ haben oft sedierende Nebenwirkungen. Umgekehrt bewirkt die intrathekale Gabe von Histamin ein Arousal. Histaminerge Neurone finden sich im posterioren Hypothalamus, dessen Läsion zu Vigilanzverlust oder Koma führt und zum Anstieg des Anteils sowohl von Tiefschlaf wie auch von REM-Schlaf. Histaminerge Neurone projizieren diffus in den Kortex und wirken auf metabotrope, exzitatorische Rezeptoren mit langer Wirkdauer, die zu Depolarisation und Aktivitätserhöhung führt. Histamin fördert die kortikale Aktivierung im Wachsein.

Hypocretin (Orexin)

Hypocretinerge Neurone finden sich in einem umschriebenen Areal im lateralen Hypothalamus. Bislang wurden 2 metabotrope Rezeptoren identifiziert. Hypocretinerge Fasern innervieren das gesamte Zentralnervensystem diffus (Peyron et al. 1998). Intrathekale Gabe von Hypocretin beeinflusst den Blutdruck, die Hormonsekretion und die Bewegungsaktivität, erhöht die Wachheit und unterdrückt den REM-Schlaf. In den meisten Fällen weisen Patienten mit „Narkolepsie“ auffallend niedrige Hypocretinspiegel im Liquor und einen Zellverlust hypocretinerger Zellen im Hypothalamus auf. Mangel an Hypocretin führt zu einer massiven Störung der Schlaf-Wach-Regulation mit instabilen Übergängen zwischen Wachen, NREM- und REM-Schlaf mit der Folge exzessiver Tagesschläfrigkeit und mit Schlafattacken und Kataplexien. Hypocretinantagonisten wiederum sind vielversprechende Kandidaten für eine neue Substanzgruppe an Hypnotika (Chow und Cao 2016). Hypocretinerge Neurone empfangen Afferenzen der katecholaminergen, serotonergen, histaminergen und cholinergen Neurotransmittersysteme und werden von peptidergen Systemen beeinflusst. Daher wird dem Hypocretinsystem die Integration homöostatischer, metabolischer und limbischer Informationen sowie die Stabilisierung des Wachzustands zugeschrieben (de Lecea und Sutcliffe 2005).

Noradrenalin

Noradrenerge Neurone finden sich im Locus coeruleus im dorsolateralen Pons wie auch in der Formatio reticularis des Hirnstamms. Vom Locus coeruleus gehen weit verzweigte Projektionen in das gesamte Großhirn, den Hirnstamm und das Rückenmark, wodurch die Aktivität des gesamten Zentralnervensystems kontrolliert werden kann. Läsionen dieser Zellen oder ihrer Bahnen bewirken eine ausgeprägte Herabsetzung der kortikalen Aktivierung im Wachzustand. Zwar reagierten Versuchstiere auf Stimuli durch Arousals, in der übrigen Zeit jedoch zeigten sie ein verlangsamtes EEG bei somnolentem Verhalten. Im Wachzustand weisen noradrenerge Neurone höchste Aktivität bei gespannter Aufmerksamkeit auf, sind im ruhigen Wachsein tonisch aktiv, reduzieren diese Aktivität im NREM-Schlaf und verstummen im Gegensatz zu den cholinergen Neuronen im REM-Schlaf fast vollständig. Somit liegt im REM-Schlaf eine völlig andere Transmitterbalance aus cholinergen und aminergen Neuronen als im NREM-Schlaf vor, womit einige typische Unterschiede dieser beiden Schlafzustände erklärt werden (Hobson et al. 1993). Adrenalin und Noradrenalin binden an metabotrope Rezeptoren und wirken über Second-Messenger-Systeme zwar verzögert, aber anhaltend. Im Thalamus und Kortex wechseln die Neurone unter Stimulation durch Noradrenalin oder Adrenalin vom Burst-Muster zu tonischer Entladung, die typisch für den Wachzustand ist. Noradrenalin und Adrenalin sind somit wichtige Transmitter zur Aufrechterhaltung des Wachzustands (siehe auch „Wachheit und Schlaf“).

Fazit

Die Neurotransmittersysteme, die den Schlaf- und Aktivitätszustand des Zentralnervensystems kontrollieren, nehmen ihren Ursprung im Hirnstamm, Mittelhirn, Hypothalamus und basalen Vorderhirn und verfügen über diffuse Projektionen zum gesamten Kortex sowie kaudal bis in das Rückenmark. Wachheitsfördernde und schlaffördernde Systeme finden sich auch anatomisch in enger nachbarschaftlicher Beziehung und interagieren über hemmende Interneurone. Infolge wechselseitiger Beeinflussung ist der resultierende Wachheitszustand stets ein Ergebnis der Balance der involvierten Transmittersysteme (Jones 2005).

Literatur

Benington JH, Heller HC (1995) Restoration of brain energy metabolism as the function of sleep. Prog Neurobiol 45:347–360CrossRef

Chow M, Cao M (2016) The hypocretin/orexin system in sleep disorders: preclinical insights and clinical progress. Nat Sci Sleep 8:81–86CrossRef

Hobson JA, Datta S, Calvo JM, Quattrochi J (1993) Acetylcholine as a brain state modulator: triggering and long-term regulation of REM sleep. Prog Brain Res 98:389–404CrossRef

Jones BE (2005) Basic mechanisms of sleep-wake states. In: Kryger MH, Roth T, Dement W (Hrsg) Principles and practice of sleep medicine. Saunders/Elsevier, Philadelphia, S 136–153CrossRef

Lecea L de, Sutcliffe JG (2005) The hypocretins and sleep. FEBS J 272:5675–5688

Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN et al (1998) Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci 18(23):9996–10015CrossRef