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Enzyklopädie der Schlafmedizin
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Publiziert am: 22.08.2024

Schläfrigmachende Nebenwirkungen von gebräuchlichen Medikamenten zur Therapie der Erkrankungen innerer Organe

Verfasst von: Konstanze Diefenbach
Viele verschreibungspflichtige Arzneimittel und freiverkäufliche Substanzen zeigen sedierende und schläfrigmachende Eigenschaften. Die schläfrigmachenden Nebenwirkungen einer Substanz können sowohl auf deren direkter Einwirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS) beruhen oder aber Folge einer substanzabhängigen Störung der Qualität des Nachtschlafs sein. In diesem Beitrag werden die schläfrigmachenden Nebenwirkungen von einigen gebräuchlichen Medikamenten zur Therapie der Erkrankungen innerer Organe dargestellt, gegliedert nach den Indikationsgebieten: Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Lipidsenker, Antihistaminika, Analgetika und Antirheumatika, Magen-Darm-Mittel und Antiinfektiva.

Englischer Begriff

drugs used in internal medicine that disturb wakefulness

Definition

Viele verschreibungspflichtige Arzneimittel und freiverkäufliche Substanzen zeigen sedierende und schläfrigmachende Eigenschaften. Gelistet werden sie beispielsweise als Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Müdigkeit oder Benommenheit. Schläfrigmachende Nebenwirkungen treten nicht bei allen Patienten auf, die eine betreffende Substanz einnehmen. Darüber hinaus kann die Schwere der Nebenwirkungen auch dosisunabhängig deutlich variieren. Es ist zu beachten, dass eine nicht behandelte oder schlecht behandelte Erkrankung ebenfalls das Befinden und damit auch das Schlafverhalten beeinträchtigen kann. Differentialdiagnostisch muss außerdem eine „Hypersomnie“ ausgeschlossen werden, die eventuell infolge einer weiteren Erkrankung aufgetreten ist. Die schläfrigmachenden Nebenwirkungen einer Substanz können sowohl auf deren direkter Einwirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS) beruhen oder aber Folge einer substanzabhängigen Störung der Qualität des Nachtschlafs sein. Diese Hypothesen wurden bisher jedoch nur selten bezüglich der eingesetzten Arzneimittel evaluiert. Ferner sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen zu beachten. So können einige Arzneimittel den Abbau von Medikamenten, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden, behindern, was beispielsweise zu einer Verstärkung und Verlängerung von schläfrigmachenden Nebenwirkungen von Benzodiazepinen (siehe „Benzodiazepine“) führen kann.
Im Folgenden werden die schläfrigmachenden Nebenwirkungen von einigen gebräuchlichen Medikamenten zur Therapie der Erkrankungen innerer Organe dargestellt, gegliedert nach den Indikationsgebieten: Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Lipidsenker, Antihistaminika, Analgetika und Antirheumatika, Magen-Darm-Mittel und Antiinfektiva.

Grundlagen

Antihypertensiva

Grundlagen

Antihypertensive Medikamente zählen zu den am häufigsten verordneten Substanzen. Sie ziehen nicht selten auch eine Beeinträchtigung des Schlaf-Wach-Rhythmus nach sich. Schläfrigmachende Nebenwirkungen von Medikamenten, die eine antihypertensive Wirkkomponente haben, können grundsätzlich durch direkte Medikamenteneffekte, aber auch indirekt durch eine zerebrale Minderdurchblutung infolge des Absenkens des arteriellen Blutdrucks bedingt sein. So haben beispielsweise unter den Antihypertensiva Betablocker, zentral wirksame antiadrenerge Substanzen, Imidazolinrezeptoragonisten und Reserpin in unterschiedlichem Ausmaß schläfrigmachende Effekte. Bezüglich der weiteren Antihypertensiva wie Alpha1-Antagonisten, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer, AT2-Blocker und Diuretika sind nur wenig schläfrigmachende Nebenwirkungen bekannt, wobei allerdings darauf hinzuweisen ist, dass es für einen Großteil der Substanzen keine aussagefähigen Untersuchungen zu der Thematik gibt.

Betablocker

Beispiele: Propranolol (wie Dociton, Obsidan), Pindolol (wie Visken), Metoprolol (wie Beloc ZOK), Carvedilol (wie Dilatrend), Labetalol (wie Trandate).
Nach der Einnahme von Betablockern werden überwiegend schlafstörende Effekte beschrieben („Schlafstörende Nebenwirkungen von gebräuchlichen Medikamenten zur Therapie der Erkrankungen innerer Organe“). Es finden sich jedoch bei 0,6–3,3 % der Patienten auch Berichte über Müdigkeit und Hypersomnie. Ob die Beschwerden Folge des gestörten Nachtschlafs unter Therapie mit Betablockern sind oder ob eine direkte Medikamentenwirkung besteht, ist bisher nicht evaluiert. Schlafstörungen finden sich häufiger bei lipophilen Substanzen und hoher Beta2- und/oder 5-HT-Rezeptoraffinität. Betablocker, die zusätzlich eine alpha1-blockierende Aktivität aufweisen, die sogenannten Hybridblocker wie Carvedilol oder Labetalol, sind häufiger mit einer dosisabhängigen Nennung von Müdigkeit und Hypersomnie assoziiert, nämlich in 5–33 % der Patienten unter Labetalol und 2–4 % der Patienten unter Carvedilol.

Zentral wirksame antiadrenerge Substanzen

Alpha2-Agonisten
Beispiele: Clonidin (wie Catapresan), Methyldopa (wie Presinol).
Beide Substanzen wirken agonistisch an zentralen alpha2-Adrenorezeptoren und haben als häufigste Nebenwirkung sedierende Effekte. Zu Therapiebeginn sind zwischen 30 % und 80 % der Patienten betroffen, teilweise mit deutlicher Beeinträchtigung. Im Laufe der Behandlung nimmt das Ausmaß der Sedation trotz unveränderter Dosis deutlich ab, ebenso bei Reduktion der Dosis.
Schon nach einer Einmalgabe am Tage zeigt Clonidin sowohl elektroenzephalographisch als auch subjektiv deutliche Zeichen einer Sedation. Die Wirkungen auf den Schlaf scheinen weitgehend dosisabhängig zu sein: In mittleren Dosierungen (über 0,1 mg) tritt eine Suppression des REM-Schlafs auf und teilweise eine Abnahme der Schlafeffizienz, in niedrigeren Dosierungen zeigt sich kein Effekt oder ein leichter Anstieg des REM-Schlafanteils. Als Ursache für eine vermehrte Tagesmüdigkeit ist daher neben einer direkten sedierenden Wirkung auch der beeinträchtigte Schlaf zu sehen.
Unter Methyldopa wurde ein Anstieg der Schlafdauer berichtet, ebenso wie eine Zunahme des REM-Schlafanteils und eine Verminderung des Tiefschlafs. In mehreren Untersuchungen wurde eine verstärkte Tagesmüdigkeit in Zusammenhang mit einem subjektiv schlechteren Schlaf gefunden, der insbesondere bei vergleichenden antihypertensiven Studien mit ACE-Hemmern zutage tritt.
Imidazolinrezeptoragonisten
Beispiele: Moxonidin (wie Cynt, Physiotens).
Moxonidin weist im Vergleich zu den Alpha2-Adrenorezeptoren eine relativ größere Selektivität für die Imidazolinrezeptoren auf. Im Vergleich zu Clonidin zeigt Moxonidin deutlich seltener sedierende Nebenwirkungen (<10 %) und weniger negative Effekte auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit. In höheren Dosen gibt es jedoch Hinweise auf eine leicht erhöhte sedierende Wirkung.
Weitere zentral wirksame antiadrenerge Substanzen
Beispiel: Reserpin (wie beispielsweise in Briserin enthalten).
Reserpin, das die Wiederaufnahme und Speicherung von Noradrenalin hemmt, führt bei 40–60 % der Patienten zu Klagen über eine verstärkte Tagesmüdigkeit, die so ausgeprägt sein kann, dass die Betroffenen nicht mehr arbeiten können. Die Tagesmüdigkeit kann zum einen direkt durch die Medikamentenwirkung und zum anderen durch einen beeinträchtigten Schlaf erklärt werden, mit Anstieg des REM-Schlafanteils und häufigen Schlafstadienwechseln.

Alpha1-Antagonisten

Beispiele: Prazosin (wie Minipress), Terazosin (wie Heitrin), Urapidil (wie Ebrantil), Doxazosin (wie Cardular, Diblocin).
Prazosin und Terazosin sind gelegentlich mit einer vorübergehenden Tagesmüdigkeit assoziiert, ohne dass in Studien am Menschen eine Beeinträchtigung des Schlafprofils oder der Leistungsfähigkeit gezeigt werden konnte. Prazosin wird off-label zur Behandlung von Albträumen und Schlafstörungen im Zusammenhang mit posttraumatischen Belastungsstörungen eingesetzt. Für Urapidil und Doxazosin sind keine elektrophysiologischen Daten vorhanden. Doxazosin kann jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, sodass eine Modulation des Schlafs nicht zu erwarten ist.

Kalziumkanalblocker

Beispiele: Verapamil (wie Isoptin), Nifedipin (wie Adalat).
Unter der Therapie mit Kalziumkanalblockern gibt es keine Berichte über schläfrigmachende Nebenwirkungen. Zu beachten sind jedoch Arzneimittelinteraktionen, insbesondere bei Verapamil, das ein potenter Inhibitor des Cytochrom-P450-Sytems ist, wodurch sich beispielsweise der Abbau von Benzodiazepinen (siehe „Benzodiazepine“) verlangsamt.

ACE-Hemmer und AT2-Blocker

Beispiele: Captopril (wie Lopirin Cor), Cilazapril (wie Dynorm), Lorsatan (wie Lorzaar), Valsartan (wie Diovan).
ACE-Hemmer und AT2-Blocker haben generell eine geringe Inzidenz von zentralnervösen Effekten. Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern und AT2-Blockern zählen Müdigkeit und Schwäche zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die sich allerdings dennoch auf niedrigem Plazeboniveau befindet. Unter Langzeittherapie über 24 Wochen fühlten sich Patienten unter Captopril seltener müde und berichteten über eine deutlichere Verbesserung der Lebensqualität sowie der kognitiven Fähigkeiten im Vergleich zu Patienten, die mit Propranolol oder mit Methyldopa behandelt wurden.

Diuretika

Unter der Therapie mit Diuretika werden nur selten sedierende Nebenwirkungen beschrieben. Ein wesentlicher Teil der Nebenwirkungen unter Diuretikagabe bei längerer Anwendung sind durch Veränderung der physiologischen Elektrolytkonzentration zu erklären, die insbesondere bei Thiaziden, Schleifendiuretika und kaliumsparenden Diuretika auftreten.

Antiarrhythmika

Beispiele: Amiodaron (wie Cordarex), Disopyramid (wie Rhythmodul), Flecainid (wie Tambocor), Mexiletin (wie Mexitil), Digoxin (wie Lenoxin).
Diese Medikamentengruppe führt am häufigsten zu direkten ZNS-Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Benommenheit. Häufig sind schläfrigmachende Nebenwirkungen dosisabhängig. Die plazeboadjustierte Inzidenz liegt in klinischen Studien im Allgemeinen zwischen 0 % und 10 %, es gibt jedoch nur wenig objektive Daten. Insbesondere zeigen sich schläfrigmachende Nebenwirkungen unter Therapie mit Amiodaron, Disopyramid, Flecainid und Mexiletin.
Ebenfalls wenig objektive Daten liegen für Herzglykoside vor. Für Digoxin werden u. a. Schläfrigkeit, Müdigkeit und kognitive Beeinträchtigungen angegeben.

Lipidsenker

Statine

Beispiel: Simvastatin (wie Zocor), Pravastatin (wie Selipran).
Statine lassen Patienten bei körperlicher Belastung schnell ermüden. Dieser Nebeneffekt zeigte sich in einer Studie an über 1000 Teilnehmern bereits bei relativ niedrigen Dosen der Cholesterinsenker Simvastatin und Pravastatin, bei Simvastatin etwas stärker als bei Pravastatin (wobei ersteres auch eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterins bedingte). Besonders ausgeprägt waren diese unerwünschten Effekte bei Frauen.

Fibrate

Beispiele: Bezafibrat (wie Cedur), Gemfibrozil (wie Gevilon), Clofibrat (außer Handel).
Unter der Therapie mit Fibraten werden selten schläfrigmachende Nebenwirkungen beschrieben.

Antihistaminika

H1-Antagonisten (erste Generation)

Beispiele: Clemastin (wie Tavegil), Dimenhydrinat (wie Vomex), Diphenhydramin (wie Vivinox stark), Dimetinden (wie Fenistil), Meclozin (wie Peremesin), Promethazin (wie Atosil).
Die H1-Antagonisten der ersten Generation haben die Sedation als hauptsächliche Nebenwirkung. Sie sind lipophil und passieren leicht die Blut-Hirn-Schranke. Außerdem zeigen sie eine geringe Rezeptorselektivität und wirken daher auch an cholinergen und alpha-adrenergen Rezeptoren. Chemisch gesehen ist dies eine sehr inhomogene Gruppe, sodass potenziell sedierende Wirkungen für jede Substanz im Einzelnen geprüft werden müssen. So zeigen einige Substanzen kaum zentral sedierende Effekte, bei anderen ist die sedierende Komponente so stark ausgeprägt, dass sie, wie Diphenhydramin, als schlafinduzierende Substanzen verwendet werden, obwohl bisher keine eindeutig überzeugenden Belege für ihre Wirksamkeit als Hypnotikum vorliegen („Hypnotika“). Häufig wird der sedierende Effekt nur in der Anfangsphase wahrgenommen, dem wahrscheinlich nicht immer eine echte Toleranzentwicklung zugrunde liegt, sondern eine subjektive Gewöhnung.

H1-Antagonisten (zweite Generation)

Beispiele: Azelastin (wie Allergodil), Cetirizin (wie Zyrtec), Fexofenadin (wie Telfast), Loratadin (wie Lisino), Levocetirizin (wie Xyzal), Terfenadin (wie Hisfedin).
H1-Antagonisten der zweiten Generation sind große hydrophile Moleküle und penetrieren nur in geringem Ausmaß ins Zentralnervensystem. Sie haben eine hohe Affinität zu H1-Rezeptoren und eine geringe Affinität zu anderen Rezeptoren. Sie scheinen keine beziehungsweise nur geringe sedierende Eigenschaften zu besitzen und deutlich seltener die Leistungsfähigkeit zu beeinträchtigen. Eine Ausnahme besteht in Cetirizin, das von der FDA (Food and Drug Administration) als sedierend eingeschätzt wird, da einige Studien, zumeist in hohen Dosierungen, Hinweise auf sedierende Eigenschaften zeigten. Einige gut kontrollierte Studien, in denen die Schläfrigkeit und Leistungsfähigkeit objektiv gemessen wurden, konnten jedoch zeigen, dass Cetirizin in therapeutischer Dosierung mit 5 mg oder 10 mg keine von Plazebo verschiedene schläfrigmachende Wirkung hat. Es gibt Hinweise dafür, dass Fexofenadin und Levocetirizin weniger sedierende Nebenwirkungen zeigen als andere H1-Antagonisten der zweiten Generation, wobei diese auch hier bei höheren Dosen auftreten können.

Analgetika und Antirheumatika

Nichtsteroidale antirheumatische Substanzen (NSARs)

Beispiele: Indomethazin (wie indomet-ratiopharm), Phenylbutazon (wie Ambene), Naproxen (wie Proxen), Ibuprofen (wie Aktren).
Bei ihrer Einnahme sind Schlafstörungen zum einen durch eine verminderte Synthese von Prostaglandin D2 sowie durch eine Beeinflussung der Melatoninausschüttung („Melatonin und zirkadianer Rhythmus“) und der Temperaturregulation möglich, zum anderen können häufige Nebenwirkungen wie Magenbeschwerden oder Bronchospasmus den Schlaf stören und damit zu Hypersomnie führen. Insbesondere ältere Patienten sind sehr häufig betroffen. Erschwerend kommt hinzu, dass ZNS-Nebenwirkungen von NSARs häufig fehldiagnostiziert oder übersehen werden. Die meisten Berichte liegen für Indomethazin, Phenylbutazon, Naproxen und Ibuprofen vor, jedoch sollten alle NSARs potenziell als Ursache schläfrigmachender Nebenwirkungen angesehen werden.

Opioide

Opioide wirken an einer Vielzahl von ZNS-Rezeptoren, ihre schläfrigmachenden Nebenwirkungen sind besonders durch deren Wirkung an den Rezeptorsubtypen μ und κ bedingt. Das Ausmaß der Beeinträchtigung hängt daher vom jeweiligen Medikament, aber auch von der Dosierung, der Anwendungsdauer und der zugrunde liegenden Erkrankung ab. Insbesondere scheinen ältere Patienten davon betroffen zu sein. Opioide können zu einer Vielzahl von Schlafstörungen beitragen, wie zum Beispiel zentrale Apnoen, reduzierter inspiratorischer Effort bei Obstruktiver Schlafapnoe und längere Atempausen. Im Allgemeinen wird postuliert, dass sich im Laufe der Anwendung ein Toleranzeffekt bezüglich der schläfrigmachenden Komponente einstellt, dafür gibt es bisher jedoch keine objektiven Daten.

Magen-Darm-Mittel

H2-Antagonisten

Beispiele: Cimetidin (wie Tagamet), Famotidin (wie Pepdul), Ranitidin (wie Zantic, Sostril).
H2-Antagonisten haben nur selten schläfrigmachende Nebenwirkungen, da sie nur in geringem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke passieren. Häufiger treten ZNS-Effekte bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung beziehungsweise bei älteren Patienten auf. Cimetidin scheint aufgrund einer gewissen Affinität zu anderen Rezeptoren (Serotonin, GABA) eher für zentrale Effekte prädestiniert zu sein. Konsistent wird Ranitidin die geringste zentrale Wirksamkeit zugeschrieben. Zusätzlich hemmt Cimetidin und in geringerem Maße auch Ranitidin die Metabolisierung von Substanzen, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden, wodurch sich beispielsweise der Abbau von Benzodiazepinen (siehe „Benzodiazepine“) verlangsamt.
Siehe auch „Schläfrigmachende Nebenwirkungen von gebräuchlichen Medikamenten zur Therapie psychiatrischer Erkrankungen“.

Dopaminantagonisten

Beispiele: Metoclopramid (wie Paspertin), Domperidon (wie Motilium).
Für die Beurteilung der Wirkungen von Dopaminantagonisten ist neben der ZNS-Gängigkeit die Differenzierung der Rezeptoraffinität an D1- und D2-Rezeptoren relevant. Während eine D1-Blockade leicht sedierend wirkt, ist unter niedrigen Dosierungen von D2-Antagonisten eine Steigerung der Wachheit zu verzeichnen, in höheren Dosen jedoch ebenfalls eine Sedierung.
Metoclopramid wirkt insbesondere durch Blockade der D2-Rezeptoren im Zentralnervensystem (ZNS) und zeigt als häufigste Nebenwirkung bei ca. 10 % der Patienten sedierende Eigenschaften.
Im Gegensatz dazu ist Domperidon in normalen Dosierungen kaum ZNS-gängig und wirkt daher fast nur an peripheren D-Rezeptoren. Daher besitzt es auch kaum zentrale Nebenwirkungen.

5-HT3-Antagonisten

Beispiele: Granisetron (wie Kytril), Ondansetron (wie Zofran), Palonosetron (wie Aloxi).
Unter der Therapie mit hochselektiven 5-HT3-Antagonisten werden selten schläfrigmachende Nebenwirkungen beschrieben.

Anticholinergika

Beispiele: Scopolaminbutylbromid (wie Buscopan), Pirenzepin (wie Gastrozepin).
Scopolaminbutylbromid ist im Unterschied zur Scopolamin, das ausgeprägte sedierende Eigenschaften besitzt, eine quaternäre Stickstoffverbindung, die wegen seiner geringen ZNS-Gängigkeit ein geringes Risiko für systemische und zentrale anticholinerge Nebenwirkungen besitzt. Pirenzepin zeigt unter normaler Dosierung ebenfalls kaum zentrale anticholinerge Nebenwirkungen, da die Penetrationsfähigkeit ins Zentralnervensystem eher gering ist. Unter höherer Dosierung und bei verzögerter Ausscheidung werden jedoch gehäuft Müdigkeit (8–30 %) und eine Einschränkung des Reaktionsvermögens beschrieben.

Opioidrezeptoragonisten

Beispiel: Loperamid (wie Imodium).
Loperamid weist in therapeutischer Dosierung beim Erwachsenen eine nur geringe Liquorgängigkeit und damit eine geringe ZNS-Wirksamkeit auf. Die antidiarrhoische Wirkung kommt unter anderem durch Bindung an den Opioidrezeptorsubtypen μ zustande, wodurch als Nebenwirkungen aber auch schläfrigmachende Eigenschaften auftreten können.

Antiinfektiva

Da sowohl bakterielle als auch virale Infektionen in der Akutphase durch physiologische Vorgänge Wirkungen auf das Schlafverhalten zeigen, insbesondere durch eine Erhöhung der Körpertemperatur und durch die Aktivierung des Immunsystems, sind schläfrigmachende Nebenwirkungen einzelner Medikamente schwer von indirekten Wirkmechanismen abgrenzbar.
Unter der Einnahme antibakterieller Substanzen wie Penizilline, Zephalosporine und Karbapeneme, werden insbesondere bei hoher Dosierung leichte Benommenheit und Somnolenz berichtet, ebenso wie bei Einnahme der antiviralen Substanzen Aciclovir, Ganciclovir, Brivudin und Foscarnet sowie von Proteaseinhibitoren und Interferonen.
Literatur
Ammon (1991) Arzneimittelnebenwirkungen- und -wechselwirkungen, 3. Aufl. WVG, Stuttgart
PharmaPendium. Zugegriffen am 02.12.2015
Schulz H (Hrsg) Kompendium Schlafmedizin (Stand 12/2015)
Schweitzer PK (2011) Drugs that disturb sleep and wakefulness. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (Hrsg) Principles and practice of sleep medicine. Elsevier, Amsterdam

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