Hereditäre Verhornungsstörungen und epidermale Fehlbildungen

Der Morbus Darier ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die sich in der Jugend manifestiert und durch typische keratotische Papeln, Schleimhautläsionen und akrale Veränderungen charakterisiert ist.

Bevorzugt in den seborrhoischen Arealen wie Gesicht, Kapillitium, vorderer und hinterer Schweißrinne, aber auch den seitlichen Rumpfabschnitten und intertriginösen Stellen entwickeln sich in symmetrischer Anordnung aggregiert stehende, sehr derbe Knötchen. Nach Abkratzen der dicken Hornschicht bleiben nässende Einsenkungen zurück. Die betroffenen Abschnitte weisen einen rauhen, schmutzig-bräunlichen Aspekt auf, jucken und können sehr übelriechend sein. Da die Papeln sich sowohl follikulär als auch interfollikulär und an follikelfreier Haut ausbilden, ist der alte Begriff Dyskeratosis follicularis irreführend. Die Ausprägung des Krankheitsbildes schwankt, zu einer vollständigen Remission kommt es aber nicht. Hitze, Schwitzen oder Sonnenlicht kann die Erkrankung verschlechtern. Der Morbus Darier spricht gut auf eine Retinoidtherapie an. Sekundäre Infektionen mit Herpesviren oder Bakterien sind häufig und können zur Bläschenbildung führen.

An den Hand- oder Fußrücken bestehen oft plane, warzenähnliche Papeln. An den Handflächen und Fußsohlen manifestiert sich der Morbus Darier mit multiplen kleinsten keratotischen Knötchen und/oder Pits (Unterbrechungen des Leistenreliefs, die aber auch bei anderen Genodermatosen vorkommen können). Eine Rarität stellen flächige plantare Keratodermien dar. Die Nägel sind dystroph und weisen rote und/oder weiße Längsstreifen auf. An der Mundschleimhaut, insbesondere dem harten Gaumen imponieren dichtstehende weißliche Papeln, die einen „Pflasterstein-artigen“ Eindruck vermitteln. Bei einigen Patienten liegt außerdem eine intelektuelle Minderbegabung vor.

Der Gendefekt des Morbus Darier liegt auf dem Chromosom 12q23-q24.1, das das ATP2A2-Gen trägt. Eine Mutation dieses Genproduktes, einer ATPase abhängigen Ca²⁺ Pumpe, scheint für eine gestörte Verteilung von Kalzium im Zytosol der Keratinozyten verantwortlich, was die Entwicklung von Zellkontakten und die Zelldifferenzierung der Epidermis entscheidend beeinflusst. Es besteht keine nosologische Beziehung zum Morbus Hailey-Hailey.

Histologisch bestehen umschrieben diskrete suprabasale Spaltbildungen. Die basalen Keratinozyten sind häufig in kurzen perpendikulären Strängen proliferiert, und es bilden sich Mikrovilli aus. Die Epidermis ist meist leicht verbreitert. Im Stratum spinosum und granulosum imponieren dyskeratotische Keratinozyten (Abb. 25). Es handelt sich dabei um aus dem Zellverband herausgelöste, meist abgerundete Keratinozyten mit hypereosinophilem Zytoplasma und pyknotischem Zellkern, der manchmal von einem hellem Halo umgeben ist (‚corps rond‘). Ultrastrukturelle Substrate dieser unspezifischen zytologischen Veränderungen sind eine Aggregation des Keratinskelettes und der Keratohyalingranula sowie eine perinukleäre Vakuolisierung des Zytoplasmas. Darüberliegend entwickelt sich eine charakteristische säulenförmige Parakeratose mit einzelnen dyskeratotischen Zellen (‚grains‘) innerhalb einer verbreiterten Hornschicht. Meist besteht nur eine diskrete, oberflächliche perivaskuläre lymphohistiozytäre Entzündung.

Der mit Retinoiden anbehandelte Morbus Darier zeigt eine hyperplastische Epidermis mit Hypergranulose, Hyperkeratose und Parakeratose, aber nur mehr vereinzelte dyskeratotische Zellen. Die basalen Epidermisabschnitte sind im Rahmen der beginnenden regelrechten Ausdifferenzierung unauffällig.

Unilateraler, zosteriformer Darier: Striäre Läsionen mit dem klinischen und histologischen Bild eines Morbus Darier entlang der Blaschko-Linien (Wachstumsrichtung embryonaler Hautzellen, mit neurologisch definierten Dermatomen nicht deckungsgleich) werden vereinzelt als epidermaler Nävus mit fokaler akantholytischer Dyskeratose interpretiert. Molekularpathologische Untersuchungen zeigten, dass es sich dabei um eine Mosaikform eines Morbus Darier handelt.

Vesikulös-blasige Variante: Der Morbus Darier ist keine blasenbildende Dermatose. Selten erweitern sich die fokalen Spaltbildungen zu größeren suprabasalen Blasen (v. a. bei Schwitzen, Fieber, mechanischer Belastung der Haut, Retinoidtherapie). Bei Vesikulation eines Morbus Darier muss, ähnlich wie bei Morbus Hailey-Hailey, eine Superinfektion mit Bakterien, dem Herpes-simplex- oder Varizellen-Zoster-Virus ausgeschlossen werden.

Aktinische Komedonen: Morbus-Darier-Patienten können in lichtexponierter Haut multiple Komedonen entwickeln, die Zeichen der fokalen akantholytischen Dyskeratose aufweisen, aber vom solitären warzigen Dyskeratom abgegrenzt werden müssen (s. u.).

Akrale hämorrhagisch-blasige Läsionen: Seltener sind hämorrhagische Makulae an Händen oder Füßen, die bullös werden können. Es handelt sich dabei um Einblutungen in suprabasale Spalten mit einer Entwicklung von intraepidermalen Blasen durch mechanischen Druck.

Akrale verruziforme Papeln , Akrokeratosis verruziformis Hopf: An den Hand- und Fußrücken können als erste Manifestation des Morbus Darier in früher Kindheit disseminiert flache, verruziforme Papeln auftreten. Häufig sind Serienschnitte notwendig, um die akantholytischen Dyskeratosen nachzuweisen. Da auch bei der Akrokeratosis verruziformis Hopf bei einzelnen Patienten eine fokale akantholytische Dyskeratose vorhanden ist und sich eine Mutation am ATPA2A2 Gen nachweisen lässt, scheint es sich um allelische Erkrankungen mit unterschiedlicher Expression zu handeln.

Die Porokeratosis ist eine spontane, manchmal jedoch auch autosomal dominant vererbte multifokale Differenzierungsstörung der Epidermis. Initial entwickelt sich eine flache Papel mit zentralem Hornstachel, die zentrifugal zu einer ringförmigen, pigmentierten oder geröteten Läsion auswächst. Das Zentrum wird atroph, der leicht erhabene Rand weist eine nach innen gerichtete Hornleiste auf. Die rundlichen Herde sind wenige Millimeter bis Zentimeter groß, stehen isoliert, können aber auch zu polyzyklischen Läsionen konfluieren. In der Regel ist die Porokeratosis asymptomatisch, selten juckend. Die Porokeratosis entwickelt sich häufig multizentrisch an den Extremitäten, seltener am Stamm, Gesicht oder Anogenitalregion.

Die charakteristische Histologie wird nur in Präparaten sichtbar, die im rechten Winkel zum peripheren Randwall und der Hornleiste angeschnitten sind (Inzisionsbiopsien, längs aufgearbeitet). In der Peripherie der Läsion findet sich eine diskrete Einsenkung der Epidermisoberfläche mit Verlust des Stratum granulosum und säulenförmiger Parakeratose (sog. kornoide Lamelle) innerhalb einer ansonsten regelrecht orthokeratotisch verhornenden Hornschicht. Die kornoide Lamelle ist schmal und liegt häufig schräg, wobei ihre Basis nach außen zeigt. Die kornoide Lamelle kann auch in den Öffnungen der Haarfollikel oder Schweißdrüsenausführungsgängen gefunden werden, letzteres führte bei der Erstbeschreibung der Erkrankung zu dem irreführenden Ausdruck „Porokeratosis“. Bei den punktförmigen Porokeratosen sind in der Regel mehrere kornoide Lamellen angetroffen, die auch breiter erscheinen.

Die Keratinozyten unterhalb der kornoiden Lamelle weisen perinukleäre Vakuolen auf und können leicht pleomorph und dyskeratotisch sein. Insgesamt scheint hier die Schichtung der Epidermis aufgehoben. Subepidermal finden sich wenige Lymphozyten, manchal aber auch eine ausgeprägte lichenoide Interface-Dermatitis (Abb. 26).

Das Zentrum größerer Porokeratosis-Herde lässt meist eine atrophe, aber regelrecht verhornende Epidermis erkennen. Der Papillarkörper erscheint hier fibrosiert und enthält dilatierte Gefäße, wenige Melanophagen und Lymphozyten.

Die kornoide Lamelle alleine ist nicht spezifisch für die Porokeratosis, da sie auch bei verrukösen epidermalen Nävi, Psoriasis vulgaris, seborroischen Keratosen, Verrucae vulgares, Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen gefunden wird. Diagnostisch entscheidend ist die Kombination der kornoiden Lamelle mit pleomorphen und vakuolisierten Keratinozyten. Auch der Nachweis von PAS-positiven Strukturen in der kornoiden Lamelle scheint nur bei authentischer Porokeratosis zu gelingen.

Epidermale Nävi sind angeborene oder in der Kindheit auftretende Hamartome. Sie können sich als isolierte oder aggregierte Papeln und Plaques in einem umschriebenen Hautbezirk manifestieren oder aber eine striäre Ausbreitung entlang der Blaschko-Linien aufweisen, wobei sie dann eine typische bogige Konfiguration am Stamm bzw. streifenförmige Verteilung an den Extremitäten zeigen. Es können uni- oder bilateral mehrere der parallel zueinander verlaufenden Blaschko-Linien befallen werden (Naevus unius lateris bzw. systematisierter epidermaler Naevus).

In Abhängigkeit von der Art der epidermalen Fehlbildung imponieren scharf abgesetzte, hautfarbene bis graue oder bräunliche Läsionen mit samtiger oder papillomatöser Oberfläche (Epidermalnävus vom weichen Typ) oder stark verhornender, warziger Oberfläche (Epidermalnävus vom harten Typ). Eine entzündliche Variante mit Rötung, Juckreiz und Schuppung wird als inflammierter linearer verruköser epidermale Nävus (ILVEN) bezeichnet. Der Porokeratotische ekkrine Naevus (PEN) zeigt neben verrukösen auch Comedo-artige Papeln und Plaques (Synonyme: Porokeratotischer adnexärer ostialer Naevus (PAON), Porokeratotic eccrine and dermal duct nevus, Porokeratotic eccrine duct nevus and hairfollicle nevus).

Beim Epidermalnävus vom weichen Typ sind die Mutatationen in den Genen FGFR3, PIC3CA und KRAS beschrieben. Ein Epidermalnävus vom harten Typ kann im Rahmen eines Mosaizismus eine Keratinmutation 1 oder 10 aufweisen. Beim PEN konnte eine Connexin 26 Mutation wie beim KID/HID-Syndrom nachgewiesen werden. Zwischen ILVEN und Psoriasis wird auch eine genetische Beziehung diskutiert. Um diese Mosaizismen bei postzygotischer Mutation auszuschliessen, ist eine histologische Abklärung aller epidermalen Naevi nötig. Sind nämlich auch die Gonaden betroffen, ergibt sich für die Nachkommen der Patienten ein hohes Risiko an der jeweiligen Genodermatose zu erkranken.

Das histologische Erscheinungsbild der epidermalen Nävi ist vielfältig. In über 60 % der Fälle weist die Epidermis eine scharf abgegrenzte Orthohyperkeratose und Akanthose auf. Das Stratum granulosum kann fokal prominent erscheinen. Einige Fälle weisen eine Hyperpigmentierung der basalen Keratinozyten auf. Es besteht eine mäßiggradige Papillomatosis, nur selten finden sich entzündliche Infiltrate. Es können aber auch Veränderungen bestehen, die einer seborrhoischen Keratose, Acrokeratosis verruciformis, Verruca vulgaris oder Acanthosis nigricans ähneln.

Insgesamt gleicht der ILVEN klinisch und histologisch einer Psoriasis vulgaris. Typisch für den ILVEN sind jedoch breitere parakeratotische Bezirke bei fehlendem Stratum granulosum, die sich mit scharf abgesetzten orthohyperkeratotischen Abschnitten über eingesunkenen hypergranulotischen Zonen abwechseln (Abb. 27).

Bei organoiden Hamartomen (Nävus sebaceus, Becker Nävus, Nävus comedonicus, und andere) sind zusätzlich Hautadnexe und dermales Bindegewebe betroffen.

Die Akanthosis nigricans ist eine sehr charakteristische hyperproliferative Erkrankung, die in unterschiedlicher Ausprägung idiopathisch oder bei genetischen, endokrinen und metabolischen Störungen, aber auch im Rahmen einer Paraneoplasie oder Medikamenten-induziert auftritt. In den intertriginösen Arealen, an Areolae Mammae, Lippen, Naseneingang und Augenlidern entwickeln sich gelbliche bis schmutzigbraune Vergröberungen des Hautreliefs, auf denen multiple, dichtstehende, verruköse Wucherungen mit hahnenkammartigen Leistenbildungen und hyperkeratotischen Auflagerungen wachsen. Die befallenen Stellen können mazerieren und intensiv jucken. Die Fußsohlen und Handflächen erscheinen bei der paraneoplastischen Variante diffus hyperkeratotisch mit Verdickung der Fingerbeeren und Aufhebung des Leistenmusters („Tripe palms“). Akanthosis nigricans-ähnliche Zustandsbilder (Pseudoakanthosis nigricans) werden sehr häufig bei adipösen Patienten mit dunklem Hauttyp beobachtet. Begrenzt auf intertriginösen Arealen kommt es dabei zu einer schmutzig-bräunlichen Verfärbung mit samtartiger Beschaffenheit der Haut ohne stärkere verruköse Exkreszenzen. Diese Form der Akanthosis nigricans ist nach Gewichtsabnahme rückläufig.

Der Proliferation der Epidermis scheinen unterschiedliche Faktoren zugrunde zu liegen. Einerseits führen Erkrankungen mit Insulinresistenz über eine kompensatorische Hyperinsulinämie zur Stimulierung von insulinähnlichen Wachstumsfaktor-Rezeptoren an den Keratinozyten, andererseits wurden Mutationen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor gefunden. Bei der Akanthosis nigricans maligna scheinen tumorassoziierte Wachstumsfaktoren wie Transforming-Growth-Faktor, basischer Fibroblastenwachstums-Faktor oder α-Melanozyten-stimulierendes Hormon eine Rolle zu spielen.

Die Epidermis lässt eine Orthohyperkeratose, mäßiggradige Akanthose und Papillomatosis mit typischer Silhouette erkennen, d. h. oberhalb der Papillomatosis ist die Epidermis verdünnt, zwischen den länglichen Ausstülpungen des Papillarkörpers deutlich verbreitert und hyperkeratotisch. In selteneren Fällen ist die Epidermis gleichförmig hyperplastisch und unterscheidet sich kaum von epidermalen Nävi; ebenso können seborrhoische Keratosis-ähnliche Bilder beobachtet werden. Die basalen Keratinozyten sind manchmal leicht hyperpigmentiert und es fehlen Entzündungszeichen (Abb. 28).

Die Papillomatosis confluens et reticularis ist eine sporadische, nur selten familiär auftretende chronische Dermatose unklarer Genese. Das Manifestationsalter ist das 2. bis 3. Lebensjahrzehnt, es besteht keine Geschlechtsprädilektion. Die Erkrankung ist meist intermammär und interskapulär lokalisiert und kann sich rhombenförmig nach kraniokaudal und zu den Achseln ausbreiten. Charakteristisch sind bräunliche, flach erhabene Papeln mit leicht verruköser bzw. samtartiger Oberfläche, die zentral flächig konfluieren und randwärts ein netzförmiges Muster ausbilden. Die Papillomatosis confluens et reticularis wird von manchen Autoren als Variante einer Pseudoakanthosis nigricans angesehen, andere Autoren vermuten eine Keratinisierungsstörung bei genetischer Disposition, eine ungewöhnliche UV-Reaktion, einen Zusammenhang mit verschiedenen Endokrinopathien oder aber eine ursächliche Beziehung zur Besiedelung der Haut mit Pityrosporum ovale/Malassezia furfur.

Die Epidermis zeigt eine undulierende Oberfläche, Orthohyperkeratose, mäßiggradige Akanthose mit Betonung der Epidermisabschnitte, die unterhalb der Einsenkungen der Hautoberfläche liegen. Die basalen Epidermisabschnitte sind mäßiggradig hyperpigmentiert. Es besteht eine leichte Papillomatosis und diskrete Dilatation der oberflächlichen dermalen Blutgefäße. Insgesamt gleicht das histologische Bild einer Akanthosis nigricans, wenn auch die epidermalen Veränderungen insgesamt wesentlich geringgradiger ausgeprägt sind (Abb. 29).

Die „Multiple minute digitate hyperkeratoses“ (Synonym „disseminated spiked hyperkeratoses“) ist eine seltene, nicht follikuläre Verhornungsstörung, bei der zahlreiche disseminiert oder aggregiert stehende hyperkeratotische Papeln am Stamm, den Extremitäten oder im Gesicht auftreten. Neben familiären werden auch sporadische Formen beschrieben, ebenso aber auch paraneoplastische oder postinflammatorische Varianten.

Die „Waxy keratoses of childhood“ (Synonym „Kerinokeratosis papulosa“) manifestiert sich familiär mit disseminierten, wachsartigen Papeln am Rumpf.

Die Papeln weisen eine mäßiggradig hyperplastische Epidermis auf. Häufig finden sich spitze Ausziehungen der Epidermisoberfläche mit darüberliegender kompakter Orthohyperkeratose. Bei der Waxy-Keratosis besteht eine mehr undulierende Oberfläche und Papillomatosis. Die Dermis ist unauffällig und zeigt keine Entzündungszeichen.

Die granuläre Parakeratose ist eine distinkte selbstlimitierte Verhornungsstörung der intertriginösen Haut mit deutlicher Gynäkotropie jeden Lebensalters. Ursprünglich wurde sie in der Achselregion beschrieben („axilläre granuläre Parakeratose“), später auch in der Leistenregion, submammär, in Bauchfalten adipöser Patienten, perianal oder genital. Bei Kleinkindern kann auch der Windelbereich betroffen sein, vor allem Druckstellen unter den Gummibündchen. Klinisch charakteristisch sind umschrieben auftretende Erythme, Papeln oder Plaques mit schuppiger, hyperkeratotischer, teils auch verruköser Oberfläche. Bei Juckreiz können sich Schuppenkrusten und Exkoriationen entwickeln.

Die Ätiopathogenese der granulären Parakeratose bleibt unklar. Ihr bevorzugtes Auftreten in den Intertrigines deutet auf mikrobiologische oder physikalische Faktoren (Mazeration, Okklusion, mechanische Reibung u. ä.). Eine kontaktallergische Genese erscheint klinisch und histologisch unwahrscheinlich. Vielmehr weist die granuläre Parakeratose einige Charakteristika eines toxisch-irritativen Geschehens auf. So finden sich feingeweblich Nekrosezonen, Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und eine reduzierte Zahl an Langerhanszellen.

Die Histologie ist typisch, nämlich eine breite Hornschicht mit überwiegend parakeratotischen, deutlich basophil granulierten Hornzellen. Die Epidermis kann normal breit sein, verdünnt oder hyperplastich (Abb. 30). Die Öffnungen der Haarfollikel oder Schweißdrüsenausführungsgänge können ebenfalls betroffen sein.

Diese sog. granuläre Parakeratose kann jedoch auch in einem Akanthom (Granular parakeratotic Akanthoma) oder als inzidentelles Phänomen bei anderen Dermatosen, wie Follikulitiden, Dermatophytosen, Molluscum contagiosum, Dermatomyositis oder bei Karzinomen angetroffen werden.

Immunhistochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen weisen auf einen Defekt in der Degradation der Keratohyalingranula noch unklarer Ursache hin, der mit einer komplexen Differenzierungsstörung der Hornschicht einhergeht. Da sich die Zellmembranen und die Desmosomen (Korneosomen) der Hornzellen nicht auflösen, kommt es zu einer Retentionshyperkeratose. Außerdem besteht eine Vermehrung von apoptotischen Übergangsformen zwischen verhornten und unverhornten Keratinozyten, den „Übergangszellen“.

Beim Morbus Dowling-Degos handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Hyperpigmentierung mit epidermaler Proliferation. Die Erkrankung kann auch sporadisch auftreten und manifestiert sich meist in der 2. Lebensdekade. Hauptcharakteristikum sind retikuläre, zentral konfluierende Hyperpigmentierungen der großen Beugen und genito-perianalen Region. Zusätzlich können follikulär gebundene, pigmentierte Hyperkeratosen und Comedonen sowie schüsselförmig pigmentierte Einsenkungen auftreten.

Der Morbus Galli-Galli ist die akantholytische Variante des Morbus Dowling-Degos, bei der sich zusätzlich schubweise exanthematisch verteilte Maculae und Papeln an Extremitäten und Rumpf ausbilden.

Bei Patienten mit Morbus Dowling-Degos, später auch bei der Galli-Galli Variante mit flexuraler Beteiligung konnte die gleiche Loss of Function Mutation von Keratin 5 nachgewiesen werden, die zum einem Adhäsionsverlust der Keratinozyten, möglicherweise aber auch zu einer Störung der Melanosomenverteilung führt. Inwiefern andere Erkrankungen aus dem Formenkreis der retikulären Hyperpigmentierungen wie Kitamura-Erkrankung, Haber-Syndrom oder Morbus Dohi eigene Entitäten oder Varianten dieser Mutation darstellen, werden zukünftige genetische Untersuchungen zeigen.

Von einer leicht hyperkeratotischen Epidermis gehen umschrieben schmale, sich zum Teil geweihartig verzweigende Proliferationen undifferenzierter basaler Keratinozyten aus. Die basalen Keratinozyten sind deutlich hyperpigmentiert (Abb. 31).

Beim Morbus Flegel (Synonym: Hyperkeratosis lenticularis perstans) handelt es sich um eine Genodermatose mit wahrscheinlich autosomal-dominantem Erbgang bei Androtropie und später Manifestation in der 2. Lebenshälfte. Klinisch ist der Morbus Flegel gekennzeichnet durch multiple, braunrote, persistierende, hyperkeratotische Papeln, die sich disseminiert an den Streckseiten der Unterschenkel und an den Fußrücken, seltener an den oberen Extremitäten und am Stamm entwickeln. Nach Ablösen der festhaftenden Hornschuppe bleiben „tautropfenartige“ Punktblutungen zurück.

Der Morbus Flegel zeigt eine kompakte Orthohyperkeratose mit zum Teil fehlendem Stratum granulosum, nur fokale Parakeratose. Die Epidermis ist stark verschmälert und die Reteleisten sind verstrichen; nur am Rand der Läsion ist sie verbreitert, die Reteleisten verlaufen hier z. T. collaretteartig. Immunhistochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen weisen auf eine verminderte Proliferationsrate mit komplexer Differenzierungsstörung der Keratinozyten hin. Im Papillarkörper imponieren ein unterschiedlich dichtes, bandförmig entzündliches Begleitinfiltrat, das nur fokal auf die Epidermis übergreift, sowie abschnittsweise Fibrosierung mit Rarefizierung der elastischen Fasern (Abb. 32).

Die Stukkokeratose weist nach Entfernung der Hornschuppe eine collaretteartige Schuppung ohne Blutung auf. Histologisch besteht eine ausgeprägte Akanthose und Papillomatose der Epidermis mit „kirchturmartigen“ Ausziehungen. Die disseminierte superfizielle aktinische Porokeratose ist durch eine kornoide Lamelle charakterisiert. Der Lichen planus zeigt Orthohyperkeratose mit irregulär verbreitertem Stratum granulosum und Zeichen der lichenoiden Interface-Dermatitis.

Es finden sich zystenähnliche follikelnahe oder interfollikuläre Einsenkungen der Epidermis mit ortho- und parakeratotischer Hyperkeratose. Das Zystenepithel weist fokal Dyskeratose und inkomplette Akantholyse der Keratinozyten bei verdünntem bzw. streckenweise fehlendem Stratum granulosum auf. Elektronenmikroskopisch ist eine Verminderung der Desmosomenzahl zu beobachten, wodurch die Verklumpung der nicht mehr an den Desmosomen inserierenden Keratinfilamente sowie der Verlust der interzellulären Kohärenz zu erklären ist. Diese Befunde entsprechen der inkompletten Akantholyse bei Morbus Hailey-Hailey (Abb. 33).

Die Epidermis weist zentral eine deutlich dünnere orthokeratotische Hornschicht und ein geringfügig vermindertes Stratum granulosum auf. An den Rändern fällt die Hornschicht stufenartig ab und erscheint „ausgefranst“, die angrenzenden Anteile der Hornschicht sind eosinophiler als die umgebenden basophilen Korneozyten. Dabei zeigen die Keratinozyten eine normale Morphologie. Die Ätiopathogenese der zirkumskripten palmaren Hypokeratose ist noch völlig unklar (Abb. 34).

Bei den kongenitalen Poikilodermien handelt es sich um angeborene Hautatrophien mit kleinfleckigen, oft netzförmigen Hyper- und Depigmentierungen, Teleangiektasien sowie Erythemen. Dabei bestehen eine Reihe von assoziierten Fehlbildungen in vielen Organsystemen. Die Mutationen betreffen u.a. Enzyme und Proteine, die für DNA/RNA-Synthese oder -Reparatur essenziell sind. Neben diversen Progeroid-Erkrankungen können als Beispiele angeführt werden: Rothmund-Thomson-Syndrom, Poikilodermien mit Blasenbildung (Kindler-Syndrom und Weary-Syndrom) und Dyskeratosis congenita. Wenn bei Poikilodermien sich warzige Hyperkeratosen bilden, besteht ein erhöhtes Risiko von Plattenepithel- und Bowenkarzinomen. Bei der Dyskeratosis congenita kann die Lebenserwartung durch assoziierte Panzytopenie und Malignome herabgesetzt sein.

Die kongenitalen Poikilodermien zeigen eine deutlich verschmälerte Epidermis, Hyperkeratose und variable Vakuolisierung der basalen Keratinozyten. Im Papillarkörper bestehen Teleangiektasien und unterschiedlich dichte lymphohistiozytäre Infiltrate mit Melanophagen. Die Dyskeratosis congenita lässt verstreut liegende, atypische dyskeratotische Zellen und arretierte Mitosefiguren erkennen (Abb. 35). Bei Poikilodermien mit warzigen Hyperkeratosen imponiert eine verbreiterte, hyperkeratotische Epidermis mit geweihartig bizarr verlängerten Reteleisten, in denen sich Karzinome bilden können. Die Blasenbildung bei bestimmten Formen der Poikilodermie ist überwiegend subepidermal.

Leitsymptom sind dabei in den ersten Lebenswochen auftretende Fieberattacken durch die gestörte Temperaturregulation aufgrund der Fehlanlage von Schweißdrüsen. Die Haut erscheint trocken, da auch die Talgdrüsen hypoplastisch sind; im Gesicht und am Hals können sich aber paradoxerweise Talgdrüsenhyperplasien entwickeln. Weitere Kardinalsymptome sind Hypotrichosis, Hypodontie und eine Mittelgesichtsdysplasie. Weibliche Konduktorinnen dieser Form der ektodermalen Dysplasie weisen eine sehr variable klinische Symptomatik auf. Die Hypohidrosis ist meist klinisch nicht manifest, kann jedoch in speziellen Schweißtests nachgewiesen werden. Es konnte ein Gendefekt für ein Transmembranprotein, das in der Embryonalzeit die Interaktion zwischen Epithel und Mesenchym reguliert, nachgewiesen werden.

Es handelt sich um eine autosomal dominant vererbte Form der ektodermalen Dysplasie mit variabler Hypotrichose, Nageldystrophie, Zahnanomalien sowie einer typischen diffusen palmoplantaren Keratose. Die Schwitzfähigkeit der Patienten ist erhalten. Es wurden Mutationen im GJB6-Gen (Konnexin 30) nachgewiesen.

Dabei können Ektrodaktylie (Gliedmaßendefekte) und Lippen-Kiefer-Gaumenspalten vorliegen, zusätzlich auch ein Ankyloblepharon und rezidivierende, narbig abheilende Erosionen der Kopfhaut (RAPP-Hodgkin-Syndrom).

Die histologischen Veränderungen an epidermalen und Adnexstrukturen variieren sehr stark. Bei der anhidrotisch ektodermalen Dysplasie ist die Epidermis verdünnt, die ekkrinen Schweißdrüsen fehlen, der intraepidermale Schweißdrüsenausführungsgang kann jedoch noch spärlich ausgebildet sein. Einzelne ekkrine Schweißdrüsen werden manchmal nur noch in bestimmten Körperregionen (Axillen und Handflächen) angetroffen, sind dann aber rudimentär, d. h. die sekretorische Zellen sind abgeflacht und die Ausführungsgänge werden von einem einreihigen Epithel ausgekleidet. Die pilo-sebo-apokrinen Anlagen sind ebenfalls unterentwickelt. Die Zahl der epidermalen Langerhanszellen kann vermindert sein. Die dermalen elastischen Fasern erscheinen manchmal fragmentiert (Abb. 36).

Bei der hidrotischen ektodermalen Dysplasie (Clouston-Syndrom) und bei den ektodermalen Dysplasien mit Spaltbildungen im Mundbereich sind die Schweißdrüsen regelrecht ausgebildet, die Haarfollikel und Talgdrüsen jedoch an Zahl, Größe und Ausreifung reduziert.