Keimzelltumoren bei Kindern und Jugendlichen

Die Inzidenz von Keimzelltumoren im Kindesalter wird mit 65 auf 1 Mio. Kinder <15 Jahren beziffert. Die Untergruppe der malignen Keimzelltumoren macht 3 % aller Malignome bei Kindern bis zum 15. Lebensjahr aus (Jahresbericht Deutsches Kinderkrebsregister 2011; Dasgupta et al. 2017). Es findet sich eine zweigipflige Altersverteilung mit einem ersten Gipfel in den ersten beiden Lebensjahren. Nach einer besonders geringen Inzidenz im 4. und 5. Lebensjahr kommt es bei Mädchen mit 6 Jahren und bei Knaben mit 9 Jahren zu einem zweiten, pubertären Anstieg. Dies ist verbunden mit einem Wechsel von überwiegend nichtgonadalen zu überwiegend gonadalen Keimzelltumoren nach der Pubertät (Schneider et al. 2004). Das Diagnosealter hat einen prognostischen Aussagewert und generell werden Kinder <10 Jahren unabhängig von Stadium und Lokalisation nicht als Hochrisikopatienten eingestuft (Dasgupta et al. 2017). Adoleszente weisen dagegen sowohl im Vergleich mit Kindern als auch mit Erwachsenen ein kürzeres ereignisfreies Überleben auf (Dasgupta et al. 2017).

Keimzelltumoren treten mit abnehmender Häufigkeit (Tab. 1) im Ovar (29 %), im Zentralnervensystem (21 %), sakrokokzygeal (19 %), im Hoden (17 %), im Mediastinum (4 %), im Retroperitoneum (3,5 %) sowie an anderen nichtgonadalen Lokalisationen auf (Schneider et al. 2004).

Keimzelltumoren umfassen ein Spektrum unterschiedlicher Entitäten (Tab. 2). Häufig finden sich gemischte Keimzelltumoren, die aus unterschiedlichen Gewebskomponenten aufgebaut sind. Es gilt die Vereinbarung, dass die Tumoren nach der am meisten malignen Komponente benannt werden.

Molekularbiologische Befunde stützen die Theorie der Entstehung kindlicher Keimzelltumoren aus totipotenten primordialen Stammzellen (Harms et al. 2006). Es konnte gezeigt werden, dass maligne Keimzelltumoren des Kindes überwiegend Mutationen des Chromosoms 1 aufweisen, während beim Erwachsenen Veränderungen des Chromosoms 12 im Vordergrund stehen (Dasgupta et al. 2017).

Im Unterschied zum Erwachsenen entstehen Keimzelltumoren beim Kind nicht aus einer „in-situ-Neoplasie“. Letztere entwickeln sich aus embryonalen Stammzellen bzw. Gonozyten, deren Pluripotenz eingeschränkt ist (Mikuz 2017).

Urkeimzellen (primordiale Keimzellen) entstehen noch vor der 5. Woche nach Fertilisation außerhalb der Gonaden aus der inneren Zellmasse der Blastozyste, dem Epiblast. Mit 4 Wochen sind sie im Nabelbläschen („Dottersack“) und im Enddarm angesiedelt. In zeitlicher Abfolge findet man sie weiterhin nacheinander in der Mesonephrosleiste sowie in der Gonadenleiste. Etwa eine Woche später sind die Urkeimzellen in die Gonaden eingewandert (O’Rahilly und Müller 1999). Die Keimzell-Theorie postuliert die Entstehung von Teratomen aus den pluri- bzw. totipotenten Urkeimzellen. Es wird angenommen, dass jene Urkeimzellen, die die Gonaden nicht zu erreichen vermögen, gewöhnlich verschwinden oder zum Ursprung extragonadaler Keimzelltumoren werden. Im Falle der Teratomentstehung differenzieren sich diese Zellen zu meso-, ekto- oder endodermalen Gewebekomponenten. Entsprechend der Embryonalzell- bzw. Blastomer-Theorie wird der Verlust des Einflusses des primären Organisators auf das pluripotente embryonale Gewebe als ursächlich angesehen. Die Extraembryonalzell-Theorie vermutet den Ursprung von Teratomen in versprengten Anteilen des Dottersacks. Eine weitere Theorie postuliert die Entstehung von Teratomen aus Resten des Primitivstreifens bzw. Primitivknotens. Diese letztgenannte Theorie erklärt insbesondere die Häufigkeit sakrokozygealer Teratome. Klassische Theorien führen die Entstehung von Teratomen auf totipotente Urkeimzellen zurück und erklären somit monoklonale Tumoren. Während immature Teratome monoklonal sind, können mature Teratome durchaus polyklonal sein. Diese Konstellation spricht für die Interpretation als Hamartome oder inkomplette Zwillinge.

Das Wort Teratom leitet sich aus dem griechischen „teratos“ (Wunderzeichen, Ungeheuer) und „onkoma“ („Schwellung“) und wurde durch Rudolph Virchow eingeführt. Teratome machen ca. 50 % aller Keimzelltumoren aus. Häufig vorkommende Komponenten in Teratomen sind Haut, Talgdrüsen, Haarfollikel mit Haaren, Muskelfasern, Knochen, Knorpel, Zähne und respiratorisches Epithel.

Teratome sind makroskopisch solide und zystisch aufgebaut. Während zystische Teratome überwiegend matur sind, weisen immature oder maligne Teratome meist eine überwiegend solide Struktur auf. Selten treten monodermale Teratome, wie Struma ovarii, ovarielles Karzinoid oder Ependymom, in Erscheinung.

Etwa 45 % aller Teratome enthalten Nester immaturer oder embryonaler Zellen („immatures Teratom“), häufig Neuroepithelien (Tubuli, Rosetten, neuroblastomatöses Gewebe). Entsprechend des Anteils immaturer neuraler Anteile werden immature Teratome mittels eines Grading nach Gonzalez-Crussi (1982) klassifiziert (Grad 0 = komplett differenziert bis Grad 3 ≥50 % immature Anteile; Harms et al. 2006).

Weiterhin können Teratome maligne Elemente, wie Seminom, Dottersacktumor, embryonales Karzinom oder Chorionkarzinom enthalten. Besonders bedeutsam für die Entstehung von Rezidiven ist das Vorhandensein mikroskopischer Foci von Dottersacktumor-Zellen. Dottersacktumor-Anteile (Synonym: „yolk sac tumor“ bzw. endodermaler Sinustumor) sind die häufigsten malignen Komponenten von Teratomen. Das Fehlen oder Vorhandensein von Dottersacktumor-Mikrofoci ist von klinischer und prognostischer Bedeutung. Maligne Tumorrezidive nehmen ihren Ausgangspunkt von diesen primär vorhandenen mikroskopischen Dottersackanteilen oder immaturen Komponenten. Die exakte histologische Aufarbeitung von Teratomen mit besonderem Augenmerk auf mikroskopische Anteile eines Dottersacktumors ist von herausragender prognostischer (Referenzpathologie empfohlen!) (Göbel et al. 2006).

Eine Gliomatosis peritonei, d. h. das syn- oder sehr selten metachrone Auftreten gliomatöser Knötchen des Bauchfells, ist meist mit immaturen Teratomen des Ovars bzw. anderer Lokalisationen assoziiert. Als ursächlich werden gliomatöse Tumorimplantate bzw. eine eigenständige Entstehung aus Müller-Stammzellen oder eine Metaplasie submesothelialer Zellen diskutiert (Harms et al. 2006).

Weiterhin können Teratomanteile maligner Keimzelltumoren nach Chemotherapie ein eigenständiges Wachstum bewahren. Man bezeichnet dieses Phänomen als Syndrom des wachsendenTeratoms („growing teratoma syndrome“). In betreffenden Fällen „metastasieren“ mature Teratome in teilweise entfernte Lymphknoten und Organe. Die Chance der Heilung liegt in der kompletten Entfernung dieser Herde.

Letztendlich können Teratome maligne transformieren (Kanzerisierung) und somit Ursprung anderer bösartiger Tumoren, wie myeloische Leukämie, Neuroblastom, Plattenepithelkarzinom u. a. sein (Biskup et al. 2006). Dies unterstreicht die Problematik der genauen histologischen Aufarbeitung großer Teratome und gleichzeitig die Notwendigkeit einer Langzeitnachbeobachtung.

Im Unterschied zu einem Fetus fehlt Teratomen eine Wirbelachse und sie besitzen keine wirklichen Organe. Wenn Teratome höher organisierte Gewebe, wie Dünndarm, Extremitäten oder gar ein schlagendes Herz aufweisen, spricht man von fetiformen Teratomen. Sollte dieses Gebilde neben einer hohen strukturellen Organisation Wirbel und Notochord-Bestandteile beinhalten, so handelt es sich um einen Fetus in fetu. Die Abwesenheit einer erkennbaren Nabelschnur im Gefäßstiel derartiger Fälle macht die Einordnung als Teratom plausibel. Andererseits werden Fetus in fetu als Variante von Zwillingsdoppelbildungen („siamesische Zwillinge“) klassifiziert.

Da Keimzelltumoren häufig maligne sind oder zumindest eine maligne Potenz aufweisen, ist ein sorgfältiges Staging inklusive einer ausreichenden Bildgebung des Lokalbefundes bzw. potenzieller lymphatischer oder hämatogener Metastasierungsorte erforderlich. Die Therapieplanung sollte stets die Möglichkeiten der prä- oder postoperativen Chemotherapie ins Kalkül ziehen. Die nunmehr meist sehr gute Prognose von Kindern und Jugendlichen mit malignen Keimzelltumoren ist insbesondere der Einführung der platinbasierten Chemotherapie (Cisplatin) zuzurechnen. Chirurgische Maßnahmen bleiben jedoch essenzieller Bestandteil der Therapie dieser Tumorgruppe. Insbesondere für Stadium-I-Tumoren ist die chirurgische Resektion und mit nachfolgender aktiver Überwachung das tragende Therapieelement. Auch mature und immature Teratome gelten als chemotherapieresistent und werden nach Resektion beobachtet (Plant et al. 2016).

Die Behandlungsrichtlinien sind den aktuell gültigen Keimzelltumor-Studienprotokollen (MAKEI sowie MAHO) der Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie zu entnehmen.

Die Tumoren der Gonaden sind ganz überwiegend den Keimzelltumoren zuzuordnen. Daneben kommen Keimstrang-Stromatumoren und epitheliale Tumoren (besonders Ovar) vor. Eine Besonderheit besteht in der Möglichkeit des Befalles beider Gonaden mit drohendem Ausfall der hormonellen sowie regenerativen Funktion (Infertilität). Darin begründet sich u. a. die Sinnhaftigkeit einer organerhaltenden Chirurgie. Tab. 3 vergleicht die Keimzelltumoren von Eierstock und Hoden beim Kind.

Extragonadale Keimzelltumoren treten überwiegend in medianen Strukturen, wie Glandula pinealis, vorderes Mediastinum, Retroperitoneum und insbesondere der Steißbeinregion in Erscheinung. Die Stadieneinteilung extragonadaler Keimzelltumoren erfolgt nach dem TNM-System (Tab. 8).

Prinzipiell werden Teratome in fast allen Geweben und Organen des Körpers angetroffen. Dazu existieren Einzelfallberichte der Literatur. Einige spezielle Lokalisationen weisen jedoch Besonderheiten auf, deren Kenntnis entscheidend für die Behandlung ist.

Als Currarino-Triade (Currarino et al. 1981) ging die Kombination präsakraler Tumor – anorektale Stenose – sakraler Defekt in die Literatur ein (Kap. „Anorektale und kloakale Malformationen“). Dabei handelt es sich bei der analen Fehlbildung überwiegend um anale Stenosen oder tiefe anorektale Fehlbildungen. Die präsakrale Raumforderung kann in einem Teratom, einer anterioren Meningozele, Duplikatur oder Dermoidzyste bestehen. Als typisch gilt eine enge Verbindung des Tumors zur Dura bzw. zum Rektum. Postoperative Meningitiden wurden beschrieben. Es besteht eine weibliche Geschlechtsprädisposition von 1,5:1. Da es sich um eine autosomal-dominante Erkrankung handelt, ist im Bedarfsfall ein Screening der Familienmitglieder erforderlich. Ursächlich spielt die Mutation eines Homeobox-Gens (HLXB9) eine ausschlaggebende Rolle in betroffenen Familien.

Weiterhin besteht eine strenge Assoziation mediastinaler, aber auch retroperitonealer sowie intrakranieller Teratome mit einem Klinefelter-Syndrom. Typisch dafür ist das Vorliegen hCG-produzierender Chorionkarzinome mit dem klinischen Bild der Pubertas praecox. Betroffen sind meist Adoleszente und Erwachsene. Das Klinefelter-Syndrom ist durch den Chromosomensatz 47, XXY gekennzeichnet. Klassische klinische Zeichen sind kleine Hoden, eunuchoider Habitus, Azoospermie, Gynäkomastie sowie gelegentlich mentale Retardierung.

Gonadoblastome trifft man überwiegend in „Streak-gonated“-von-Ullrich-Turner-Patienten an, deren genetisches Material zusätzlich zum Chromosomensatz 45,X Anteile des Y-Chromosoms (Mosaik) enthält. Weiterhin findet man Gonadoblastome bei phänotypisch weiblichen Patienten mit einem Karyotyp 46,XY (männlicher Pseudohermaphroditismus). Meist sind diese Gonaden intraabdominell gelegen. Eine bilaterale Manifestation sowie die Assoziation mit einem Dysgerminom sind bei diesen Patienten nicht ungewöhnlich, sodass auch die Entfernung der Gonaden zu bedenken ist (Tröbs et al. 2004). Laparoskopische Methoden stehen hier ganz im Vordergrund (Burgmeier und Leriche 2016).

Dermoidzysten sind gutartige Neubildungen im Grenzgebiet zwischen Tumor und Fehlbildung, die vom Ektoderm sowie Mesoderm abstammen (Tab. 9). Man kann sie auch als mono- bzw. biphasische Teratome einordnen. Histologisch sind sie durch ein verhornendes Plattenepithel (Epidermoid) und das Vorhandensein von Hautanhangsgebilden, wie Haarfollikel, Schweiß- und Talgdrüsen, Fasern glatter Muskulatur sowie fibroadipösen Gewebes gekennzeichnet. Epidermoide enthalten keine Hautanhangsgebilde. Es handelt sich um kongenitale Inklusionszysten, die sich entlang embryologischer Fusionslinien in der 3. bis 5. Gestationswoche bilden. Derartige Entwicklungsstörungen mit geschwulstähnlicher Gewebeversprengung werden als Choristome (choristos: abgeschieden) bezeichnet. Differenzialdiagnostisch gibt es erworbene Dermoidzysten, die durch die traumatische Implantation von Haut in tiefere Schichten entstehen.