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Kinderchirurgie
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Publiziert am: 09.08.2018

Neuroblastom und andere Nebennierentumoren bei Kindern und Jugendlichen

Verfasst von: Dietrich von Schweinitz
Das Neuroblastom ist der häufigste, maligne extrakranielle Tumor des Kindesalters. Es gehört zur Gruppe der embryonalen Tumoren mit entsprechender Zellmorphologie und einer starken Bevorzugung des frühen Kindesalters. Es entsteht aus den Neuroblasten des sympathischen Nervensystems, d. h. des Nebennierenmarks, des Grenzstrangs und der sympathischen Paraganglien. Etwa 75 % der Neuroblastome finden sich im Retroperitoneum (davon 50 % ausgehend von den Nebennieren, 25 % vom sympathischen Grenzstrang), 20 % im Thorax, 3–4 % im Becken und 1–2 % im Hals. Das biologische Verhalten von Neuroblastomen ist sehr variabel mit hochmalignem aggressivem Wachstum bis zur Ausdifferenzierung in benigne Ganglioneurome oder bei sehr jungen Kindern auch spontanen Regressionen. Wichtige prognostische Faktoren sind dabei das Alter der Patienten, das Tumorstadium und molekulargenetische Marker.
Das Neuroblastom ist der häufigste, maligne extrakranielle Tumor des Kindesalters. Es gehört zur Gruppe der embryonalen Tumoren mit entsprechender Zellmorphologie und einer starken Bevorzugung des frühen Kindesalters. Es entsteht aus den Neuroblasten des sympathischen Nervensystems, d. h. des Nebennierenmarks, des Grenzstrangs und der sympathischen Paraganglien. Etwa 75 % der Neuroblastome finden sich im Retroperitoneum (davon 50 % ausgehend von den Nebennieren, 25 % vom sympathischen Grenzstrang), 20 % im Thorax, 3–4 % im Becken und 1–2 % im Hals. Das biologische Verhalten von Neuroblastomen ist sehr variabel mit hochmalignem aggressivem Wachstum bis zur Ausdifferenzierung in benigne Ganglioneurome oder bei sehr jungen Kindern auch spontanen Regressionen. Wichtige prognostische Faktoren sind dabei das Alter der Patienten, das Tumorstadium und molekulargenetische Marker.

Neuroblastom

Einleitung

Das Neuroblastom ist der häufigste maligne extrakranielle Tumor des Kindesalters. Es gehört zur Gruppe der embryonalen Tumoren mit entsprechender Zellmorphologie und einer starken Bevorzugung des frühen Kindesalters. Es entsteht aus den Neuroblasten des sympathischen Nervensystems, d. h. des Nebennierenmarks, des Grenzstrangs und der sympathischen Paraganglien. Etwa 75 % der Neuroblastome finden sich im Retroperitoneum (davon 50 % ausgehend von den Nebennieren, 25 % vom sympathischen Grenzstrang), 20 % im Thorax, 3–4 % im Becken und 1–2 % im Hals. Das biologische Verhalten von Neuroblastomen ist sehr variabel mit hochmalignem aggressivem Wachstum bis zur Ausdifferenzierung in benigne Ganglioneurome oder bei sehr jungen Kindern auch spontanen Regressionen. Wichtige prognostische Faktoren sind dabei das Alter der Patienten, das Tumorstadium und molekulargenetische Marker.
So wird die Behandlung von Neuroblastompatienten risikoadaptiert gestaltet:
  • Biologisch günstige Tumoren können bei Kindern <2 Jahren beobachtet werden oder eine lokale Resektion ist ausreichend.
  • Ältere Kinder mit primär nicht resektablen Tumoren brauchen eine intensive Induktionschemotherapie mit anschließender chirurgischer Resektion und evtl. Bestrahlung sowie einer Konsolidierungstherapie,
  • Hochrisikopatienten im Alter >18 Monate mit metastasierten Neuroblastomen und/oder einer MYCN-Onkogen-Amplifikation des Tumors benötigen zusätzlich einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation.
Die Therapie sollte grundsätzlich im Rahmen einer der etablierten kooperativen Therapiestudien erfolgen, in denen auch neue Therapieverfahren geprüft werden können. Die Prognose ist beim Neuroblastom sehr variabel mit tumorfreien Überlebensraten von 95 % bei günstigen Verlaufsformen, aber nur 35–40 % bei älteren Kindern mit einem metastasierenden, biologisch ungünstigen Neuroblastom.
Sehr selten kommen im Kindesalter Nebennierenadenome, Nebennierenrindenkarzinome und Phäochromozytome von. Bei diesen ist die Resektion die Therapie der ersten Wahl. Die benignen Nebennierenadenome und Phäochromozytome haben eine sehr gute Prognose, während diese bei den malignen Nebennierenrindenkarzinomen insbesondere im fortgeschrittenen Stadium sehr schlecht ist.

Epidemiologie

Das Neuroblastom umfasst in Mitteleuropa etwa 8 % aller Malignome des Kindesalters und weist eine Inzidenz von 1,3 auf 100.000 Kinder <15 Jahren auf. Dies bedeutet durchschnittlich 130 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland. Jungen und Mädchen sind dabei etwa gleich häufig betroffen (Jungen zu Mädchen = 1,2:1) (Kaatsch et al. 2016). 40 % aller Neuroblastome werden bereits bei Säuglingen diagnostiziert (Abb. 1), 90 % bis zum Alter von 6 Jahren. Daten aus den früheren Screeningprogrammen (Schilling et al. 2002) und Beobachtungen von spontanen Rückbildungen vieler Neuroblastome im frühen Kindesalter deuten dabei auf eine Dunkelziffer und eine noch viel höhere Inzidenz in den ersten beiden Lebensjahren hin. So finden sich niedrige Tumorstadien auch überwiegend bei jungen Kindern, wohingegen das fortgeschrittene Stadium 4 nur bei 12 % der Säuglinge, aber bei 50–60 % der Kinder >1 Jahr diagnostiziert werden muss (Eggert et al. 2018).

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der fast ausschließlich sporadisch vorkommenden Neuroblastome ist trotz intensiver Forschung weitgehend unklar. Früher berichtete Assoziationen zu Alkohol-, Nikotin- oder Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft haben sich nicht bestätigt.
1–2 % aller Neuroblastome kommen autosomal-dominant vererbt vor. Bei den meisten dieser Patienten wurden aktivierende Keimbahnmutationen in der Tyrosinkinase-Domäne des Anaplastic-Lymphoma-Kinase-Onkogens (ALK-Onkogen) gefunden. Diese sind aber bei sporadischen Neuroblastomen selten (6–9 %). Ebenfalls sehr selten wurden bei Neuroblastompatienten Keimbahnmutationen im Transkriptionsfaktor PHOX2B, einem wichtigen Regulatorgen bei der Entwicklung des autonomen Nervensystems, gefunden. Dieses könnte auch die sehr seltenen Assoziationen von Neuroblastomen mit dem Morbus Hirschsprung und der Neurofibromatose erklären (Eggert et al. 2018).
Auf der Suche nach genetisch prädisponierenden Faktoren haben neuere genomweite Basenpolymorphismus-Analysen (small nucleotide polymorphisms: SNP-Analysen) an großen Kohorten von Patienten und Kontrollpersonen einige genetische Varianten identifiziert, die mit einem erhöhten Neuroblastomrisiko und aggressivem Tumorverhalten einhergehen. So wurden bisher SNPs im putativen FLJ22536-Gen (Chromosom 6p22), im BARD1-Gen (Chromosom 2q35) gefunden, zusätzliche Varianten der Kopienzahl der chromosomalen Regionen 1q21.1 sowie SNPs im LMO1-Gen (11p15.4). Wahrscheinlich bewirken diese Veränderungen aber nur eine geringe Erhöhung des Neuroblastomrisikos und es ist mit der Entdeckung weiterer solcher Veränderungen zu rechnen. Schließlich ist über die funktionelle Auswirkung dieser Genvariationen bisher nichts bekannt (Cheung und Dyer 2013).
Wegen der ausgesprochenen Heterogenität der Neuroblastome in Histologie, Biologie und klinischem Erscheinungsbild wird von vielen Autoren von einer Gruppe verschiedener Tumoren ausgegangen. Dennoch gibt es ein Konzept zur Entwicklung aller Neuroblastome jeweils aus einer unreifen Neuroblastenzelle (Eggert et al. 2018). Aus dieser können sich zwei grundsätzlich verschiedene Tumorgruppen entwickeln. Durch mitotische Dysfunktion können biologisch günstige Tumorzellen mit nahezu triploidem DNA-Gehalt entstehen, die oft bei den niedrigen Stadien anzutreffen sind und die zu spontaner Ausreifung neigen. Im Gegensatz dazu entstehen durch chromosomale Aberrationen nahezu diploide oder tetraploide Tumoren mit einer sehr ungünstigen Biologie. Viele von diesen finden sich in den höheren Stadien (55 % der Stadium-4-Tumoren), weisen strukturelle Chromosomenaberrationen (allelische Verluste oder Zugewinne, Translokationen) auf und haben eine ungünstige Prognose. Trotz dieses mit den klinischen Beobachtungen korrelierenden Modells sind die eigentlichen, die maligne Erkrankung auslösenden molekularen Ereignisse beim Neuroblastom bisher nicht bekannt.

Molekulare Genetik und biologisches Verhalten

Neuroblastome weisen sehr unterschiedliche biologische Verhaltensmuster auf, die einerseits eine auch spontane Differenzierung und Regression, andererseits eine Progression und Metastasierung beinhalten können. Die molekulargenetische Forschung der vergangenen 30 Jahre konnte nun eine Reihe molekularer Charakteristika aufdecken, die mit dem Tumorverhalten korrelieren und sich deshalb auch als Marker für eine Therapiestratifizierung und als prognostische Faktoren eignen (Brodeur et al. 2016; Simon et al. 2017; Eggert et al. 2018).

DNA-Gehalt

Etwa 55 % der Neuroblastome weisen einen nahezu triploiden DNA-Gehalt (DNA-Index 1,26–1,74) auf, 45 % hingegen einen diploiden oder tetraploiden DNA-Gehalt (DNA-Index 1,0 oder 2,0). Dabei haben die Tumoren mit nahezu triploiden Gehalt ein günstiges biologisches Verhalten und eine gute Prognose, während bei diploidem/tetraploidem DNA-Gehalt beides ungünstig ist (Ambros et al. 1996). Die DNA-Ploidie wird in den Studien der Children’s Oncology Group (COG) der USA für eine Stratifizierung von Stadium 4 oder Stadium-4S-Tumoren bei Kindern <18 Monaten verwendet (Brodeur et al. 2016), findet jedoch derzeit in den europäischen Therapiestudien nicht diese Anwendung.

MYCN-Onkogen-Amplifikation

Eine Vervielfältigung des MYCN-Gens auf Chromosom 2p24 um das mindestens 5-Fache findet sich bei 20 % aller Neuroblastome. Schon vor 30 Jahren wurde gezeigt, dass dies mit fortgeschrittenen Stadien und ungünstiger Prognose behaftet ist, so bei Stadium-4-Neuroblastomen in 30 % der Fälle. Das MYCN-Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der ein breites Spektrum molekularer Prozesse initiiert. Seine Amplifikation führt zu einer erhöhten MYCN-mRNA- und -Protein-Expression mit entsprechend erhöhter Transkriptionsaktivität, aus der ein besonders aggressives Tumorverhalten resultiert. So ist auch heute noch die MYCN-Amplifikation der stärkste molekulare prognostische Faktor beim Neuroblastom und wird international als Marker für Hochrisikoneuroblastome verwendet (Cheung und Dyer 2013).

Allelische Verluste und Zugewinne

1p-Deletion
Eine Deletion des kurzen Arms von Chromosom 1 findet sich bei 23–35 % aller Neuroblastome und kommt häufig zusammen mit einer MYCN-Amplifikation vor. Es gibt Hinweise, dass bei dieser Deletion ein oder mehrere Tumorsuppressorgene verloren gehen; somit ist die Deletion 1p auch mit einem aggressiven Tumorverhalten und einer ungünstigen Prognose assoziiert. Deshalb eignet sich die Deletion 1p als ungünstiger prognostischer Marker für Neuroblastome ohne MYCN-Amplifikation und wird in Deutschland in den Therapiekonzepten der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) auch als solcher bei lokalisierten Neuroblastomen angewendet (Simon et al. 2017).
11q-Deletion
Eine Deletion des langen Arms von Chromosom 11 betrifft 26–44 % aller Neuroblastome, allerdings nur solche ohne MYCN-Amplifikation. Bei diesen ist sie gehäuft mit Metastasierung und schlechter Prognose verbunden. Deshalb wird diese Alteration auch als ein Faktor in eine neue internationale Risikoklassifizierung für Neuroblastome integriert (Cohn et al. 2009; Brodeur et al. 2016).
Andere Aberrationen
Die häufigste genetische Alteration bei zwei Drittel aller Neuroblastome ist ein unbalancierter Zugewinn von genetischem Material auf Chromosom 17q. Auch hier zeigt sich eine ungünstige prognostische Assoziation, jedoch ist diese Alteration ein nicht so signifikanter prognostischer Marker wie die zuvor beschriebenen. Das Gleiche gilt für eine Vielzahl weiterer gefundener chromosomaler Deletionen und Zugewinne auf verschiedenen anderen Chromosomen (Brodeur et al. 2016).

Weitere molekulargenetische Veränderungen

Die weitgefächerte Neuroblastomforschung hat in den vergangenen Jahrzehnten eine Vielzahl von Genen und Proteinen gefunden, die in Neuroblastomen abnorm vermehrt exprimiert werden können. Zu den aus klinischer Sicht interessantesten gehören der Nerve-growth-factor-Rezeptor (NFG-Rezeptor) NTRK1 (TrkA) und die Oberflächenantigene CD44 oder CAMTA1, die mit einem günstigen Verlauf assoziiert sind. Dahingegen korreliert eine hohe Expression des Brain-derived-neurotrophic-factor-Rezeptors (BDNF-Rezeptor) TrkB, des multidrug resistance associated proteins (MRP), des Apoptose-Inhibitors Survivin oder Telomerase-assoziierter Gene mit aggressivem Tumorwachstum und ungünstiger Prognose.
Mit Microarrary-basierten Genexpressionsanalysen wurden in den vergangenen Jahren verschiedene molekulare Gensignaturen bzw. Genexpressionsklassifikatoren identifiziert, die unter Verwendung von 19–144 unterschiedlichen Transkripten Neuroblastome recht präzise in verschiedene prognostische Gruppen einteilen lassen (Simon et al. 2017). Derartige Zuteilungen können in Zukunft bezüglich ihrer Genauigkeit und Differenzierung auch den derzeitigen Risikoklassifizierungen (s. unten) v. a. bei Neuroblastomen der mittleren Risikogruppe überlegen sein, allerdings stehen die Ergebnisse prospektiver Studien hierzu noch aus (Simon et al. 2017).
Neuere Studien zum Einfluss epigenetischer Faktoren v. a. auf die DNA-Methylierung und die Histonacetylierung wie auch Analysen sog. Micro-RNAs haben eine Reihe interessanter Veränderungen in Neuroblastomen gefunden, die durchaus eine Rolle in der Biologie dieses Tumors haben könnten. Allerdings stehen valide Befunde zur klinischen Relevanz derartiger Veränderungen bisher noch aus (Brodeur et al. 2016).

Biologisches Verhalten

Das biologische Verhalten von Neuroblastomen kann extrem unterschiedlich ausfallen und bedingt natürlich den jeweiligen klinischen Verlauf. Abhängig vom Alter des Patienten ist es wohl die jeweilige molekulare und genetische Ausstattung des individuellen Tumors, deren wichtigsten Merkmale oben geschildert wurden, die das jeweilige biologische Verhalten bedingt. Neben einer spontanen Regression sind dabei sowohl eine Differenzierung wie auch eine Progression und Metastasierung möglich (Davidoff 2014; Eggert et al. 2018).
Regression
Vor allem bei Kindern im Säuglingsalter kann es in über der Hälfte der Fälle aus unbekannten Gründen zu einer spontanen Regression eines Neuroblastoms bis zu dessen vollständigem Verschwinden kommen (Hero et al. 2008). Dies betrifft besonders Tumoren mit primären Metastasen in der Leber, dem Knochenmark und/oder der Haut (Stadium 4S oder MS, s. unten) bei Säuglingen, kommt aber auch bei lokalisierten Tumoren vor. Dabei ist die Regression am Ende des 1. Lebensjahrs oft noch nicht abgeschlossen, in einigen Fällen beginnt sie auch erst im 2. Lebensjahr (Hero et al. 2008). Gestützt wurden diese Beobachtungen auch durch die Ergebnisse der früheren Screeninguntersuchungen, die eine große Zahl von kleinen Neuroblastomen bei ansonsten nicht kranken Kindern aufdeckten (Schilling et al. 2002). Das Phänomen der spontanen Regression führte zum klinischen Konzept der Beobachtung dieser Patienten, die zunächst nur bei klinischen Symptomen eine Chemotherapie benötigen. Allerdings gehören zu den spontan regressiven Neurobastomen nicht solche mit einer MYCN-Amplifikation und/oder einer Chromosom-1p-Deletion, weshalb nach diesen Veränderungen frühzeitig aus einer Biopsie gefahndet werden muss.
Differenzierung
Etwas später ab dem 2. Lebensjahr der Patienten kann es auch zu einer spontanen Ausreifung eines Neuroblastoms kommen. Hierbei geht ein histologisch unreifes Neuroblastom (klein-blau-rundzellig) in ein diffus gemischtes Ganglioneuroblastom und zum Teil schließlich in ein reifes und benignes Ganglioneurom über. Letztere werden erst nach dem 4. Lebensjahr diagnostiziert. Eine Rolle für diese Differenzierung scheint eine Interaktion mit anderen Zellen, z. B. Schwann-Zellen zu spielen, der genaue Mechanismus ist jedoch unbekannt (Ambros et al. 1994). Wie die spontane Regression kommt auch die spontane Differenzierung selten bei Neuroblastomen mit einer MYCN-Amplifikation oder einer 1p-Deletion vor. Unter wirksamer Chemotherapie oder Gabe von differenzierenden Substanzen wie Retinsäure kommt es hingegen bei >60 % aller Neuroblastome neben der Regression auch zu einer Ausreifung des Resttumors, sodass man histologisch bei sekundären Resektionen fortgeschrittener Neuroblastome häufig teilweise differenzierte Tumoren findet (Eggert et al. 2018).
Progression und Metastasierung
Neben einem kleinen Anteil von Neuroblastomen bei ganz jungen Kindern kommt es bei solchen bei älteren Kindern ohne Therapie zu einer Tumorprogression und schließlich Metastasierung. So haben bei Diagnosestellung etwa die Hälfte aller Patienten bereits Metastasen, wobei im Stadium 4 bzw. M neben denen in Leber, Haut und Knochenmark oft auch solche im Knochen vorkommen. Dies gilt besonders für ungünstige Tumoren mit einer MYCN-Amplifikation. Im Verlauf kommt es dann auch zu Metastasen im ZNS und in der Lunge. Oft entstehen auch Metastasen in lokoregionalen Lymphknoten, bei Stadium-4-Patienten in 20 % zusätzlich in Fernlymphknoten (Eggert et al. 2018). Schließlich wachsen einige Neuroblastome auch lokal invasiv in benachbarte Organe und in Gefäßwandschichten ein, was man nach Chemotherapie auch bei relativ ausgereiften Tumoren finden kann.

Histopathologie

Das histologische Bild von Neuroblastomen ist je nach Ausreifung sehr variabel. Seine Zellelemente sind unreife Neuroblasten („kleine, blaue und runde“ Zellen), teilweise oder komplett ausgereifte Ganglienzellen und ein Schwann-Zell-Stroma. Dabei reichen die Variationen von ganz unreifen, rein neuroblastischen Tumoren (Abb. 2a) über Ganglioneuroblastome (Abb. 2b) bis zu reifen Ganglioneuromen (Abb. 2c). Die verschiedenen Differenzierungsstufen des Neuroblastoms werden im Grading-System nach Hughes (modifiziert nach Harms und Wilke 1979) festgehalten, das in Deutschland noch gelegentlich angewendet wird (Tab. 1).
Tab. 1
Histologisches Grading von Neuroblastomen nach Hughes (modifiziert nach Harms und Wilke 1979), noch gebräuchlich in der GPOH-Neuroblastom-Studie NB2004
Grad
Merkmale
1a
Diffuses Ganglioneuroblastom: diffuse Mischung von undifferenzierten, ausreifenden und reifen Zellen
1b
Ganglioneuroblastom vom Kompositionstyp: Ganglioneurom mit wechselnden Arealen undifferenzierten Neuroblastomgewebes (abrupter Übergang zwischen beiden Tumorkomponenten)
2
Mischbild aus differenzierten Zellen und mindestens einigen Zellen mit partieller Differenzierung zu Ganglienzellen
3
Undifferenzierte Zellen ohne Reifezeichen
Die in den USA übliche Klassifizierung nach Shimada et al. (Shimada et al. 1984) berücksichtigt demgegenüber neben dem Differenzierungsgrad der Neuroblasten auch den Stromagehalt, den Mitose-Karyo-Hexis-Index sowie das prognostisch wichtige Alter der Patienten. Um zu einer einheitlichen Klassifizierung zu kommen, hat ein internationales pädiatrisch-pathologisches Kommitee daraus ein allgemein anerkanntes System (INPC: International Neuroblastoma Pathology Classification) entwickelt, das zuletzt 2003 revidiert wurde (Peuchmaur et al. 2003) und in Tab. 2 dargestellt ist. Diese Einteilung wird jetzt auch im deutschsprachigen Raum im Rahmen der GPOH-Studien und der europäischen Neuroblastomstudien gebraucht und hat sich nunmehr endgültig durchgesetzt.
Tab. 2
Einteilung der Neuroblastome gemäß INPC (International Neuroblastoma Pathologic Classification; Peuchmaur et al. 2003)
Tumortyp
Charakteristika
Stromaarme Neuroblastome (Schwann-Zell-Stroma-arm)
 
Schwann-Zell-Stroma umfasst <50 % des Tumorgewebes
Undifferenziert
Undifferenzierte Neuroblasten, kein Neuropil, Diagnose erfordert Zusatzuntersuchungen
Gering differenziert
Größtenteils undifferenzierte Neuroblasten, nur bei ≤5 % der Neuroblasten Anzeichen der Differenzierung zu erkennen, Neuropil vorhanden
Differenzierend
Differenzierung an ≥5 % der Neuroblasten zu erkennen, Neuropil vorhanden
Ganglioneuroblastom
 
Ganglioneuromatöse Komponente aus Schwann- und Ganglienzellen umfasst >50 % des Tumorgewebes
Diffus gemischt (Schwann-Zell-Stroma-reich)
Diffuse Mischung aus ganglioneuromatösem Gewebe und Arealen von unterschiedlich differenzierten Neuroblasten bis hin zur Ganglienzelle, Schwann-Zell-Stroma umfasst >50 % des Tumorgewebes
Nodulär (Kombination arm und reich an Schwann-Zell-Stroma-arm und -Stroma-reich/-Stroma-dominant
Zusammengesetzt aus makroskopisch sichtbaren neuroblastischen (stromaarmen) Arealen (nodules), meist hämorrhagisch, und stromareichen/stromadominanten Arealen, der Prozentsatz des Stromaanteils ist unerheblich
Ganglioneurom (Schwann-Zell-Stroma-dominant)
 
Schwann-Zell-Stroma dominiert
Ausreifend
Tumor besteht hauptsächlich aus Schwann-Zell-Stroma mit unreifen/reifen Ganglienzellen sowie vereinzelten, differenzierenden Neuroblasten, jedoch ohne Neuroblasten-Nester
Reif
Schwann-Zell-Stroma und ausgereifte Ganglienzellen, neuroblastische Elemente fehlen
Immunhistochemisch kann der Pathologe insbesondere auch bei klein-blau-rundzelligen Tumoren die Differenzialdiagnose gegenüber dem Rhabdomyosarkom und Ewing-Sarkom v. a. mittels neurogener Marker wie Synaptophysin, neuronspezifische Enolase (NSE), Chromogranin A, GD2 und Neurofilament sichern. Antikörper gegen S100-Protein markieren Ganglien- und Schwann-Zellen. Bei jedem Patienten soll der örtliche Pathologe Tumorblöcke oder repräsentative Schnitte an die zuständige Referenzpathologie, im Bereich der GPOH an das GPOH-Kindertumorregister des Pathologischen Instituts der Universität Kiel zur Mitbeurteilung und Registrierung schicken.

Klinik

Das typische Alter für Neuroblastome ist das Säuglings- und Kleinkindesalter, wobei ein Befall durch ein metastasierendes Neuroblastom vom Stadium 4S oder MS quasi nur in den ersten 12–18 Lebensmonaten beobachtet wird. Die klinische Symptomatik von Neuroblastomen ist in Abhängigkeit der Tumorlokalisation und Ausdehnung sowie der Biologie des Tumors sehr unterschiedlich. Die große Mehrzahl der Neuroblastome wächst im Retroperitoneum (abdominell), und zwar 50 % ausgehend vom Nebennierenmark und 25 % vom sympathischen Grenzstrang (Abb. 3). Etwa 20 % der Neuroblastome entstehen aus dem Grenzstrang im Thorax, 1–2 % im Hals und 3–4 % wachsen im Becken, ausgehend vom Zuckerkandl’schen Organ. Bei einigen metastasierenden Neuroblastomen kann der Primärtumor nicht identifiziert werden.
Kleinere Neuroblastome werden oft als Zufallsbefunde auffällig. Große Tumoren im Abdomen bilden eine derbe Resistenz (Abb. 1) und fallen ansonsten durch die Beeinträchtigung benachbarter Organe auf, wie z. B. durch einen Harnstau bei Ureterkompression, Verlagerung der Nieren, Stau des Gallengangs und Minderdurchblutung von Organen bei Kompression der Gefäße (Abb. 4a). Bei Beckentumoren (Abb. 5) kommt es häufig zu Störungen der Miktion und des Stuhlgangs. Thorakale Neuroblastome werden durch Husten, Dyspnoe oder eine Pneumonie auffällig (Abb. 6), solche im thorakozervikalen Übergang durch Befall des Ganglion stellatum durch ein Horner-Syndrom (Abb. 7). Typische Allgemeinsymptome der Tumorkrankheit sind Fieber, Erschöpfung, Schmerzen und Gewichtsverlust.
Besonders wichtig sind spinale neurologische Ausfälle bis hin zur Querschnittlähmung bei Einwachsen der Tumoren in den Spinalkanal mit Kompression des Rückenmarks (Sanduhrtumoren, Abb. 6). Hier ist rasches Handeln absolut notwendig! Deshalb sollte auch bei jedem Kind mit einer spinalen neurologischen Symptomatik nach einem Neuroblastom gefahndet werden.
Bei metastasierenden Neuroblastomen ist ganz besonders häufig das Knochenmark betroffen (80 %), bei ausgedehntem Befall kommt es zu Anämie und Thrombozytopenie. Knochenmetastasen (48 %) können entsprechende Schmerzen verursachen. Weitere häufig befallene Organe sind die Leber (16 %; bei Stadium 4S oder MS diffus – Pepper-Syndrom), tumorferne Lymphknoten (16 %) und die Haut (bei Stadium 4S oder MS) mit lividen subkutanen Knoten (6 %). Intrakranielle Metastasen finden sich bei 9 % der Fälle, wobei primäre ZNS-Metastasen sehr selten sind. Dasselbe gilt für Lungenmetastasen.
Selten, aber charakteristisch ist ein ein- oder beidseitiges Brillenhämatom durch retrobulbäre Tumorinfiltration. Weitere seltene Symptome sind ein Bluthochdruck durch Katecholaminausschüttung des Tumors, therapieresistente Durchfälle durch Ausschüttung von vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP) und das Opsomyoklonus-Syndrom (Dancing-Eye-Syndrom oder Kinsbourne-Syndrom). Bei Letzterem kommt es paraneoplastisch vermutlich aufgrund von autoimmunologischen Prozessen zu kurzen, schnellen und unregelmäßigen Augenbewegungen gepaart mit Ataxie und Myoklonien mit oder ohne erhöhte Irritabilität.

Diagnostik

Da die komplette Diagnostik bei Vorliegen eines Neuroblastoms außerordentlich komplex ist, empfiehlt es sich, nach der klinischen Untersuchung mit einer einfachen Basisdiagnostik mit Bestimmung der Tumormarker, einer Sonografie des Abdomens und der Halsweichteile sowie eines Thoraxröntgenbildes das Vorliegen dieses Tumors zunächst wahrscheinlich zu machen. Die weitere intensive Diagnostik und Behandlung sollte auf alle Fälle in einem kinderonkologischen Zentrum durchgeführt werden.

Labordiagnostik

Neuroblastome produzieren in der überwiegenden Mehrzahl (>80 %) Katecholamine, deren Metabolite Vanillinmandelsäure, Homovanillinsäure und Dopamin als Tumormarker im Spontanurin und Serum erhöht nachgewiesen werden können. Hierbei ist die Messung im Urin etwas sensibler als die im Blut. Mindestens zwei dieser Metaboliten müssen erhöht gemessen werden (>3 Standardabweichungen des Altersmittelwerts, im Urin als μmol/mmol Kreatinin). Als weitere, allerdings weniger bzw. nichtspezifische Tumormarker sollten im Serum die neuronspezifische Enolase (NSE), die LDH und das Ferritin gemessen werden, deren Höhe auch Ausdruck der Tumormasse ist und die damit einen begrenzten prognostischen Wert haben.

Bildgebende Verfahren

Wie erwähnt gehören zur Basisdiagnostik eine ausgiebige Sonografie vom Abdomen und ggf. der Halsweichteile sowie eine Thoraxröntgenaufnahme. Für die genauere Darstellung des Tumors und allfälliger Metastasen (auch des Knochens) wird unbedingt eine Magnetresonanztomografie (MRT) empfohlen, obwohl hierfür bei den oft kleinen Kindern in der Regel eine Sedierung oder Narkose notwendig ist. Bis auf Tumorverkalkungen kann sie im Vergleich zur Computertomografie (CT) aber alle weiteren morphologischen Details des Tumors und der Metastasen bei guter Bildqualität sehr viel genauer darstellen. Deshalb ist die MRT auch für das so wichtige Staging (s. unten) notwendig. Bei paravertebralen Tumoren muss eine gezielte MRT-Darstellung des Spinalkanals erfolgen, bei Stadium-4(M)-Patienten zusätzlich eine MRT des Schädels. Ein CT des Tumors hat heute noch in einzelnen Fällen von großen Tumoren als präoperative Diagnostik nach Chemotherapie eine Berechtigung, um allfällig umwachsene Gefäße mittels Kontrastmittel optimal darzustellen, wenn dies mit einer MR-Angiografie nicht möglich ist. In Einzelfällen kann einmal eine Knochenröntgenaufnahme zur Darstellung einer osteolytischen Metastase sinnvoll sein.
Zur Suche nach Metastasen und für eine spezifische Tumordarstellung wird eine 123Meta-Jodobenzylguanidin (MIBG)-Szintigrafie durchgeführt. MIBG ist ein Noradrenalinanalogon, das von etwa 92 % aller Neuroblastome angereichert wird. Deshalb kann hiermit nicht zwischen Knochenmark- und Knochenbefall unterschieden werden. Hierfür und bei MIBG-negativen Neuroblastomen ist eine99mTc-Skelettszintigrafie indiziert. Bei MIBG-negativem Neuroblastom kann alternativ auch eine Ganzkörperdarstellung des Tumorbefalls mit einem FDG-Positronenemissionstomogramm (FDG-PET), möglichst als PET-CT oder PET-MRT versucht werden.

Knochenmarkdiagnostik

Obligat gehört zur Erstdiagnostik die Knochenmarkpunktion aus mindestens vier verschiedenen Punktionsstellen. In ihr können zytologisch Neuroblasten festgestellt werden; der Einsatz von Immunfärbungen mit GD2- oder NCAM-Antikörpern oder einer Tyrosinhydroxylase-PCR erhöht die Sensitivität um ein Vielfaches. Immer sollte eine Referenzbegutachtung erfolgen. Bei sehr starkem Knochenmarkbefall kann in einigen Fällen das gewonnene Tumormaterial auch für die ebenfalls obligaten molekulargenetischen Untersuchungen (s. unten) ausreichen.

Tumorbiopsie

Außer in diesen seltenen Fällen ist vor Beginn der Behandlung immer eine histologische Sicherung der Diagnose nötig. Bei allen größeren Neuroblastomen und solchen mit chirurgischen Risikofaktoren (IDRFs: s. unten) wird das Material durch eine Biopsie gewonnen. Diese kann offen chirurgisch, in geeigneten Fällen auch mittels minimalinvasiver Chirurgie oder über (tru-cut) Stanzbiopsien erfolgen. Bei makroskopischer Heterogenität des Tumors sollte aus verschiedenen Arealen biopsiert werden.

Molekulargenetik

Die molekulargenetischen Untersuchungen aus frischem oder schockgefrorenem Tumormaterial und Tupfpräparaten umfasst die Suche nach MYCN-Amplifikationen und einem allelischen Verlust des Chromosoms 1p. Die Untersuchung dieser beiden prognostischen Marker ist notwendig, um die Zuordnung des Patienten zu einer Risikogruppe und die Therapiestrategie festzulegen. Beide Marker sollten deshalb auch jeweils mit zwei unabhängigen Methoden (FISH, Southern Blot, PCR) untersucht werden, was im zuständigen Referenzlaboratorium geschehen soll.

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostische Überlegungen richten sich nach der Lokalisation des Tumors und dem Ausmaß der Metastasierung. Bei abdominellen Neuroblastomen ist das Nephroblastom (Wilms-Tumor, Kap. „Nierentumoren bei Kindern und Jugendlichen“) die häufigste Differenzialdiagnose und 1–2 % der Neuroblastome werden fälschlicherweise als Nephroblastom behandelt. Selten können andere Nebennierentumoren vorliegen, die mit ihrer spezifischen Symptomatik am Ende dieses Kapitels behandelt werden. Andere Tumoren des Abdomens, Beckens und Thorax, wie Keimzelltumoren und Lymphome sind abzugrenzen. Hierfür sind insbesondere zur Abgrenzung die Messung der Tumormarker und eine MIBG-Szintigrafie hilfreich.
Bei initialem Hervorstechen von neurologischen Symptomen liegt die Differenzialdiagnose bei den entsprechenden neurologischen Erkrankungen, bei Knochenschmerzen bei solchen aus dem rheumatischen Formenkreis und bei Durchfall bei gastroenterologischen Störungen.

Neuroblastomfrüherkennung

In dem Bestreben, Neuroblastome früher zu diagnostizieren und häufiger in niedrigen Stadien behandeln zu können, wurden in den 1990er-Jahren in einer Reihe von westlichen Ländern, so auch in Deutschland und Österreich, breit angelegte Screeninguntersuchungen auf der Basis des Nachweises von Katecholaminmetaboliten im Urin bei Kindern zwischen 10 und 18 Monaten aufgelegt (Erttmann et al. 1998). Die Auswertungen nach einigen Jahren zeigten übereinstimmend, dass hiermit zusätzlich Tumoren niedriger Stadien bei diesen jungen Kindern diagnostiziert wurden, dass aber gleichzeitig die Zahl der Neuroblastome höherer Stadien und die Therapieergebnisse gleich blieben (Schilling et al. 2002). Deshalb wurden Screeninguntersuchungen nicht weiter fortgeführt.

Stadieneinteilung, Risikogruppierungen und Therapiestrategien

Stadiensysteme

Im deutschsprachigen Raum wird in der Regel das internationale Neuroblastom-Stadien-System (INSS; Brodeur et al. 1993) verwendet (Tab. 3). Es berücksichtigt die primäre Resektabilität, die lokale Tumorausdehnung in Bezug auf eine Mittellinienüberschreitung und regionalen Lymphknotenbefall (Stadien 1, 2 oder 3) sowie Fernmetastasen (Stadium 4), zusätzlich speziell die metastasierten (nur Haut, Leber, Knochenmark), aber günstigen Neuroblastome bei Säuglingen (Stadium 4S). Dieses System erlaubt zusammen mit anderen Faktoren eine Risikostratifizierung gemäß den einzelnen Therapiestudienprotokollen.
Tab. 3
INSS-Stadieneinteilung für Neuroblastome
Stadium
Charakteristika
Stadium 1
Lokalisierte Tumoren mit makroskopisch kompletter Entfernung (mit oder ohne mikroskopischen Resttumor); repräsentative ipsi- und kontralaterale Lymphknoten sind histologisch ohne Tumorbefall; mit dem Tumor entfernte anhängende Lymphknoten dürfen befallen sein.
Stadium 2a
Lokalisierter Tumor mit makroskopisch inkompletter Entfernung; repräsentative ipsilaterale (nicht am Tumor adhärente) Lymphknoten sind histologisch ohne Tumorbefall.
Stadium 2bB
Lokalisierter Tumor mit oder ohne makroskopisch kompletter Entfernung; ipsilaterale nicht adhärente Lymphknoten zeigen Tumorbefall; vergrößerte, kontralaterale Lymphknoten müssen histologisch negativ sein.
Stadium 3
Nichtresektabler unilateraler Tumor mit Überschreiten der Mittellinie mit oder ohne Lymphknotenbefall
oder unilateraler lokalisierter Tumor mit kontralateralem Lymphknotenbefall
oder Mittellinientumor mit bilateraler Ausdehnung durch Infiltration (nicht resektabel) oder durch Lymphknotenbefall
(Das Überschreiten der Mittellinie ist definiert durch infiltratives Erreichen/Überschreiten der Wirbelkante der Gegenseite)
Stadium 4
Dissemination des Tumors in Fernlymphknoten, Knochen, Knochenmark, Leber, Haut und/oder andere Organe, ausgenommen Stadium 4S
Stadium 4S
Lokalisierter Primärtumor bei Säuglingen im ersten Lebensjahr (definiert entsprechend dem Stadium 1, 2a oder 2b) mit Dissemination in Haut, Leber und/oder das Knochenmark. Der Knochenmarkbefall muss minimal sein, d. h. in der Knochenmarkbiopsie oder Aspiration sind <10 % aller kernhaltiger Zellen maligne – bei größerem Anteil an Tumorzellen Einordnung als Stadium 4 –, MIBG-Szintigramm im Knochenmark negativ.
Jedoch ist das INSS-System studienübergreifend problematisch, weil es ein postchirurgisches (nach dem initialen Eingriff) System und damit abhängig vom einzelnen Chirurgen und von der chirurgischen Strategie der einzelnen Studienprotokolle ist. Deshalb hat sich seit 2006 eine internationale Expertenkommission (INRG: International Neuroblastoma Risk Group Task Force) mit der Erstellung eines neuen, von der jeweiligen Therapiestrategie unabhängigen Stadiensystems beschäftigt. Für dieses wird die initiale Tumorausdehnung mit der bildgebenden Diagnostik (insbesondere MRT und MIBG-Szintigrafie) festgestellt und mithilfe von sog. Image Defined Risk Factors (IDRF) kategorisiert (Tab. 4). Letztere werden von sogenannten chirurgischen Risikofaktoren abgeleitet, die für die europäische Studie über lokalisierte Neuroblastome erarbeitet worden waren (Cecchetto et al. 2005). Studien haben den signifikanten Einfluss der IDRFs auf die erreichbare chirurgische Radikalität und die Prognose der Patienten nachgewiesen (Davidoff 2014; Pohl et al. 2016). Das neue internationale Stadiensystem INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System) berücksichtigt nun für den Primärtumor die Abwesenheit (L1) oder das Vorhandensein (L2) von IDRFs, ferner auch die Fernmetastasierung (M statt INSS Stadium 4) sowie metastasierende Neuroblastome (MS) gemäß dem INSS-Stadium 4S (nur Haut, Leber und Knochenmark <10 %), hier allerdings bis zu einem Alter von 18 Monaten (Tab. 5; Monclair et al. 2009).
Tab. 4
Radiologisch definierte Risikofaktoren (image-defined risk factors = IDRF, Monclair et al. 2009)
Region
Risikofaktor
Hals
A. carotis und/oder A. vertebralis und/oder V. jugularis interna vom Tumor umwachsen
Ausdehnung des Tumors auf die Schädelbasis
Tumorkompression der Trachea
Zerviko-thorakaler Übergang
Plexus brachialis vom Tumor eingeschlossen
A. oder V. subclavia und/oder A. oder V. vertebralis und/oder A. carotis vom Tumor umwachsen
Tumorkompression der Trachea
Thorax
Aorta und/oder größere Gefäßabgänge vom Tumor umwachsen
Tumorkompression der Trachea und/oder der Hauptbronchien
Tumorbefall des unteren Mediastinums mit Infiltration des kostovertebralen Übergangs zwischen Th9 und Th12
Thorako-abdominal
Aorta und/oder V. cava inferior vom Tumor umwachsen
Abdomen/Becken
Tumorinfiltration der Leberpforte und/oder des Ligamentum hepatoduodenale
Truncus coeliacus und/oder A. mesenterica superior vom Tumor umwachsen
Tumoreinschluss von Gefäßen, die auf Höhe der Mesenterialwurzel von der A. mesenterica superior abgehen
Tumorinfiltration des Nierenstiels (ein- oder beidseitig)
Aorta oder V. cava inferior vom Tumor umwachsen
Iliakalgefäße vom Tumor umwachsen
Tumor im Bereich des Beckens mit Überkreuzung/Ausdehnung über die Incisura ischiadica
Tumor mit intraspinaler Ausdehnung
Befall von mehr als einem Drittel des Spinalkanals in einer axialen Ebene und/oder einer Verdrängung des perimedullären, leptomeningealen Raums und/oder anormaler Signalintensität des Rückenmarks
Infiltration umgebener Organe/Strukturen
Perikard, Zwerchfell, Niere, Leber, Mesenterium, duodenopankreatische Region betroffen
Multiple Körperregionen
Ipsilaterale Tumorausdehnung innerhalb zweier Körperregionen (z. B. Hals-Thorax, Thorax-Abdomen oder Abdomen-Becken)
Befunde, die dokumentiert werden sollten, jedoch kein IDRF darstellen: multifokaler Primärtumor, Pleuraerguss mit oder ohne maligne Zellen, Aszites mit oder ohne maligne Zellen
Tab. 5
INRG-Stadieneinteilung für Neuroblastome (INRGSS; Monclair et al. 2009)
Stadium
Merkmale
Stadium L1
Lokoregionaler Tumor, der keine vitalen Strukturen (definiert nach den IDRF, Tab. 4) involviert
Stadium L2
Lokoregionaler Tumor mit 1 oder 2 IDRF
Stadium M
Fernmetastasen (ausgenommen Stadium MS)
Stadium MS
Metastasierende Erkrankung beschränkt auf Haut- und/oder Leber- und/oder Knochenmark
Dieses neuere Stadiensystem soll zunächst v. a. dem internationalen Vergleich von Therapiestudienergebnissen dienen, setzt sich aber bei zunehmender Zurückhaltung mit primären Resektionen ausgedehnter Neuroblastome auch immer mehr in der täglichen Praxis durch (Simon et al. 2017).

Risikogruppierungen und Therapiestrategien

Im deutschsprachigen Bereich kommen je nach Beteiligung an verschiedenen Therapiestudien auch verschiedene Risikoklassifizierungen und Therapiestrategien zur Anwendung.
GPOH-Empfehlungen
Im Bereich der GPOH (Kliniken in Deutschland und in der deutschsprachigen Schweiz) kommen derzeit die Empfehlungen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) zur Anwendung (Simon et al. 2017). Diese sehen eine Einteilung in 3 Risikogruppen vor.
Die Beobachtungsgruppe schließt alle Neuroblastome unabhängig vom Patientenalter mit Stadium 1 ohne MYCN-Amplifikation, der Stadien 2 und 3 bis 2 Jahre ohne MYCN-Amplifikation und ohne Chromosom-1p-Aberration und das Stadium 4S/MS bei jungen Kindern bis 18 Monate ohne MYCN-Amplifikation ein. Nach dem initialen chirurgischen Eingriff mit oder ohne Resektion des Tumors werden diese Kinder lediglich kontrolliert und bei Resttumor die spontane Regression über 12 Monate oder bis zum Ende des 2. Lebensjahrs beobachtet. Bei bedrohlichen klinischen Symptomen (z. B. beim Stadium 4S/MS) oder lokalem Tumorwachstum wird eine Chemotherapie mit Doxorubicin, Vincristin und Cyclophosphamid/N4 Blöcke) verabreicht. Sollte nach vier dieser Chemotherapieblöcke eine weitere Tumorprogression zu verzeichnen sein, wird der Patient der mittleren Risikogruppe zugeteilt und entsprechend therapiert. Allfälliger Resttumor nach Ende des 2. Lebensjahrs sollte, wenn ohne Risiko möglich, reseziert werden. Erfährt ein Kind mit einem Stadium 4S/MS Neuroblastom eine Progression in ein Stadium 4, erhält es automatisch die Hochrisiko-Therapie.
Zur mittleren Risikogruppe gehören Patienten mit einem nicht MYCN amplifizierten Neuroblastom Stadium 3/L1 oder L2 im Alter >2 Jahre und in jeder Altersgruppe mit einer Chromosom-1p-Aberration (hier auch im Stadium 2), sowie im Stadium 4/M <18 Monate. Diese Kinder erhalten eine Chemotherapie mit 6 Blöcken von Cisplatin, Etoposid und Vindesin (N5) alternierend mit Vincristin, Dacarbacin, Ifosfamid und Doxorubicin (N6), zusätzlich nach der Tumorresektion noch 4-mal Cyclophosphamid über 8 Tage (N7), bei inkompletter Tumorentfernung eine lokale Bestrahlung mit 36–40 Gy.
Zur Hochrisikogruppe gehören alle Patienten mit einem MYCN amplifizierten Neuroblastom sowie alle mit einem metastasierenden Tumor (Stadium 4/M) und einem Alter >18 Monate. Bei diesen Patienten wird nach Gabe von 6 Chemotherapieblöcken mit alternierend 3-mal N5- und 3-mal N6-Kombinationen (s. auch mittlere Risikogruppe) die Therapie mit einer Megatherapie mit Melphalan, Etoposid und Carboplatin intensiviert, nach der dann eine autologe Stammzelltransplantation notwendig ist. Bei lokalem Resttumor kann sowohl eine131J-MIBG-Strahlentherapie vor der Megatherapie als auch eine konventionelle externe Bestrahlung mit 36–40 Gy nach der Megatherapie zur Anwendung kommen. In der Hochrisikogruppe kann zusätzlich die Zytostatikakombination mit Topotecan, Cyclophosphamid und Etoposid (N8) gegeben werden.
Die zusätzliche Gabe des chimären monoklonalen Mausantikörpers Anti-GD2-ch14.18 (Dinuxtuximab beta), ggf. kombiniert mit GM-CSF (CSF2) und Interleukin-2 als Immuntherapie führt nachweislich zu einer besseren Überlebenschance (Yu et al. 2010; Cheung und Dyer 2013). Deshalb sollte diese Immuntherapie allen Hochrisikopatienten angeboten und wie derzeit geplant im Rahmen einer Studie gegeben werden (Simon et al. 2017).
Empfehlungen der SIOPEN-Gruppe
In den Studien der Europäischen Neuroblastomstudiengruppe der Internationalen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (SIOP Europe Neuroblastoma Group: SIOPEN), an denen sich derzeit die österreichischen Kliniken beteiligen, werden die Patienten ebenfalls 3 Risikogruppen mit entsprechenden Therapiestrategien zugeordnet.
Niedriges Risiko – Chirurgie als einzige Maßnahme (LINES1/LINES2): Kinder jeder Altersgruppe mit primär resektablen Tumoren (Stadium 1+2/L1) und günstigem biologischem Profil bedürfen keiner Chemotherapie. Die Prognoseerwartung im Rahmen der Erstbehandlung liegt nach 3 Jahren für Säuglinge bei >95 % und für Kinder >1 Jahr bei 85 % (De Bernardi et al. 2008).
Mittleres Risiko – Einsatz von neo-/adjuvanter Chemotherapie: Dies betrifft Patienten mit Neuroblastomen mit günstigem biologischem Profil, die bei Diagnosestellung entweder nicht resektabel oder metastasiert sind. Innerhalb der Infant Neuroblastoma European Study (INES) wurden bei Säuglingen folgende Behandlungsgruppen unterschieden:
  • Nichtresektable Neuroblastome (INES 99.1): Die Heilungsrate liegt bei dieser Gruppe >90 %. Entsprechend dem Ansprechen erfolgt eine stufenweise Intensivierung der Chemotherapie bis zu maximal 6 Kursen mit niedrig dosiertem Vincristin plus Cyclophosphamid, bei Bedarf gesteigert auf Carboplatin plus Etoposid und schließlich, wenn notwendig, auf die Kombination von Doxorubicin plus Vincristin plus Cyclophosphamid (CADO) in höherer Dosierung (Rubie et al. 2011).
  • Stadium-4S/MS-Patienten ohne MYCN-Amplifikation des Tumors, aber bedrohlichen Symptomen und Stadium-4-Patienten ohne MYCN-Amplifikation und ohne Knochen-, Pleura- oder ZNS-Metastasierung (INES 99.2): Beim Stadium 4S kann oft mit einem niedrig dosierten Kurs Carboplatin plus Etoposid die bestehende klinische Gefährdung abgefangen werden. Besteht nach 2 Kursen kein Ansprechen, wird die Therapie um maximal vier weitere Kurse mit Doxorubicin plus Vincristin plus Cyclophosphamid (CADO) erweitert. Eine Resektion des Primärtumors ist nicht erforderlich. Die Heilungsrate liegt hier bei ca. 85 % (De Bernardi et al. 2009).
  • Stadium-4-Neuroblastome ohne MYCN-Amplifikation, mit Knochenmetastasen oder Pleura- oder ZNS-Metastasen werden gemäß Protokoll INES 99.3 behandelt. Säuglinge haben eine gute Prognose mit einer mäßig intensiven Chemotherapie. Bei kompletter Rückbildung der Knochenmetastasen, lokalem Ansprechen und der Möglichkeit der Resektion des Primärtumors wird nach 4 Kursen Vincristin und Cyclophosphamid von jeder weiteren Chemotherapie Abstand genommen. Bei persistierenden Knochenmetastasen wird auf 2 Kurse Doxorubicin plus Vincristin plus Cyclophosphamid (CADO) gewechselt.
  • Ältere Kinder >1 Jahr ohne MYCN-Amplifikation des Tumors erhalten insgesamt 6 Therapiekurse mit Vincristin plus Cyclophosphamid und Doxorubicin plus Vincristin plus Cyclophosphamid (CADO). Nach 4 Kursen sollte der Versuch der Tumorresektion erfolgen. Die Überlebensraten liegen bei diesen Kindern zwischen 40 und 50 %.
Hohes Risiko – Einsatz maximaler Therapieintensität: Diese Therapiegruppe umfasst Patienten jeden Alters der INSS-Stadien 2, 3/L1 oder L2 oder 4/MS und MYCN-Amplifikation des Tumors sowie alle Patienten im Stadium 4/MS, >18 Monate, unabhängig vom biologischen Tumorprofil:
  • Säuglingsalter bis 18 Monate: Bei diesen Kindern berechtigt eine Überlebensrate von nur 50 % nach 2 Jahren zu einem intensivierten chemotherapeutischen Vorgehen. Das Konzept umfasst sechs alternierende Chemotherapiekurse mit Vincristin plus Cyclophosphamid und Doxorubicin plus Vincristin plus Cyclophosphamid (CADO), den Versuch der Resektion des Primärtumors und den Einsatz einer hochdosierten Megatherapie mit Busulphan und Melphalan, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation. Danach erfolgt die Lokalbestrahlung sowie eine Erhaltungstherapie mit 13-cis-Retinsäure (Canete et al. 2009).
  • Hochrisikopatienten >1 Jahr (HR-NBL-1/SIOPEN-Studie; Ladenstein et al. 2010): Diese Patienten haben lediglich eine Heilungschance von 30 %. Mit der Gabe von Rapid COJEC (Cisplatin, Vincristin, Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid mit anschließender Gabe des Granulocyte Colony Stimulating Factors, GCSF) kann die Dauer der Induktionstherapie bei gleicher kumulativer Zytostatikadosis auf die Hälfte verkürzt werden. In der Therapie wird jetzt Wert auf eine möglichst komplette Resektion des Primärtumors gelegt. Es schließt sich die Gabe der Hochdosistherapie mit Busulphan und Melphalan (BUMEL) an. Danach folgt eine obligate Radiotherapie zur Senkung der lokalen Rezidivrate. Zusätzlich wird in einer Randomisierung der chimäre, monoklonale Mausantikörper Anti-GD2ch14.18 eingesetzt. Derzeit wird ein neues Hochrisiko-Studienprotokoll von der SIOPEN-Gruppe entworfen, dem sich voraussichtlich auch die GPOH-Gruppe anschließen wird.
Studien der COG in den USA
In den Studien der Children’s Oncology Group (COG) in den USA werden zur Risikoklassifizierung das INSS-Stadium, das Alter (</>1 Jahr), die Histologie nach der Shimada-Einteilung, der MYCN-Status und die DNA-Ploidie verwendet. Aus den so entstehenden 17 Untergruppen werden zur Therapiestratifizierung 3 Risikogruppen zusammengefasst (Davidoff 2014). Kurz zusammengefasst finden sich in der Niedrigrisikogruppe primär resektable Neuroblastome und das INSS-Stadium 4S ohne MYCN-Amplifikation sowie eine günstige Histologie und Ploidie. Hier wird nach der Operation in der Regel keine weitere Therapie verabreicht. Die Hochrisikogruppe umfasst alle Neuroblastome mit MYCN-Amplifikation, Stadium 3 und 4-Tumoren mit ungünstiger Histologie bzw. DNA-Ploidie und ältere Kinder (>547 Tage) mit Stadium 4. Bei diesen kommen intensive neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie, aggressive Chirurgie, Hochdosischemotherapie, Dauertherapie, Bestrahlung und Immuntherapie zum Einsatz. Alle anderen Neuroblastome werden der mittleren Risikogruppe mit neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapie, Radiotherapie, Chirurgie und Dauertherapie zugeordnet. Im Detail sind die Therapieelemente der COG-Studien bei Brodeur et al. (2016) dargestellt.
INRG-Risikogruppierung
Um auf internationaler Ebene zu einer einheitlichen Risikogruppierung zu kommen, hat die INRG-Task-Force im Konsens eine Gruppierung vorgeschlagen, die die INRG-Stadien, das Patientenalter </>18 Monate, histologische Differenzierung, MYCN-Amplifikation, Chromosom-11q-Aberration und die DNA-Ploidie enthält (Tab. 6; Cohn et al. 2009). Diese unterscheidet hochsignifikant 4 Tumorgruppen mit den Risiken:
  • sehr niedrig (85 % ereignisfreies 5-Jahres-Überleben),
  • niedrig (75–85 % ereignisfreies 5-Jahres-Überleben),
  • mittel (50–75 % ereignisfreies 5-Jahres-Überleben),
  • hoch (<50 % ereignisfreies 5-Jahres-Überleben).
Tab. 6
Internationale INRG-Risikogruppenklassifizierung für Neuroblastome. (Aus: Cohn et al. 2009)
INRG-Stadium
Alter (Monate)
Histologische Kategorie
Grad der Tumordifferenzierung
MYCN
11q-Aberration
Ploidie
Risikogruppe vor Behandlungsbeginn
L1/l2
 
GN ausreifend, GNB „intermixed“
    
A Sehr niedrig
L1
 
Jede, außer GN ausreifend, GNB „intermixed“
 
NA
  
B Sehr niedrig
 
Amp
  
K Hoch
L2
<18
Jede, außer GN ausreifend GNB „intermixed“
 
NA
Nein
 
D Niedrig
≥18
GNB nodulär, Neuroblastom
Differenziert
NA
Nein
 
E Niedrig
 
Ja
 
H Mittel*
Wenig differenziert oder undifferenziert
NA
  
H Mittel*
Amp
  
N Hoch
M
<18
  
NA
 
Hyperdiploid
F Niedrig
<12
  
NA
 
Diploid
I Mittel
12–18
  
NA
 
Diploid
J Mittel
<18
  
Amp
  
O Hoch
≥18
     
P Hoch
MS
<18
  
NA
Nein
 
C Sehr niedrig
  
Ja
 
Q Hoch
  
Amp
  
R Hoch
GN Ganglioneurom, GNB Ganglioneuroblastom, AMP Amplifikation, NA nicht Amplifiziert, L lokoregionale Risikofaktoren, freie Felder = jeder Parameter zulässig, Diplodie DNA-Index ≤1, hyperdiploid DNA-Index >1
In der klinischen Praxis ist diese Gruppierung derzeit nicht in Anwendung, eignet sich aber gut für einen Vergleich der Studienergebnisse auf internationaler Ebene.

Therapie

Angesichts der unterschiedlichen Biologie und Verlaufsformen erfolgt die Therapie des Neuroblastoms multimodal gemäß den geschilderten Strategien und sollte in jedem Fall im Rahmen einer der kooperativen Therapiestudien in einem kinderonkologischen Zentrum durchgeführt werden. Im deutschsprachigen Raum nehmen die Kliniken in der Regel an den Studien der GPOH (Deutschland, Schweiz) oder der SIOPEN (Österreich) teil. Das Spektrum der Maßnahmen reicht dabei von einem ausschließlichen chirurgischen Eingriff und Beobachtung bis zu einem abgestimmten Einsatz aller möglichen Therapieelemente, wie Resektion, Polychemotherapie, Megatherapie (MGT) mit Stammzelltransplantation (ASCT), Strahlentherapie (externe Bestrahlung,131J-MIBG-Therapie), Immuntherapie und ggf. auch einer Konsolidierungstherapie mit differenzierenden Substanzen.

Chirurgie

Prinzipien primärer und sekundärer Eingriffe
Prinzipiell ist bei der Aufgabenstellung für die Chirurgie beim Neuroblastom zwischen dem initialen Eingriff bei Therapiebeginn und einer sekundären Operation nach Chemotherapie und ggf. Bestrahlung zu unterscheiden. Vor jedem Eingriff an einem Neuroblastom sollte sich der Chirurg mittels der umfassenden Bildgebung (Abschn. 1.7) ein genaues Bild vom Tumor gemacht haben. Hierfür ist die Anwendung der Image Defined Risk Factors (Abschn. 1.8; Tab. 4) überaus hilfreich, weil mit ihrer Hilfe genau definiert werden kann, welche zentralen und vitalen anatomischen Strukturen vom Tumor einbezogen sind. Zur besseren räumlichen Vorstellung des Situs können aufgrund der Bildgebung auch dreidimensionale Modelle rechnerisch generiert und bildlich dargestellt werden (Gunther et al. 2008).
Beim initialen Eingriff steht an erster Stelle die Materialgewinnung aus dem Tumor durch eine Biopsie (Abschn. 1.7) oder bei kleinen Tumoren eine Resektion des (Primär-)Tumors. Bei schwerwiegender und akuter Symptomatik durch den Tumor, z. B. bei Kompression des Rückenmarks durch einen spinalen Tumor oder schwerer Luftnot bei einem riesigen Thoraxtumor kann auch einmal eine partielle Resektion sinnvoll sein.
Wichtig ist zu beachten, dass bei primären Resektionen von Neuroblastomen, bei denen einer oder mehrere der IDRFs vorliegen (Tab. 4), ein signifikant erhöhtes Risiko für inkomplette Entfernungen und chirurgische Komplikationen besteht (Pohl et al. 2016). Deshalb sollten in der Regel nur Tumoren ohne IDRFs primär reseziert werden.
Beim sekundären Eingriff nach konservativer tumorreduktiver Therapie geht es um die Resektion des Primärtumors und allfälliger lokoregionärer Lymphknotenmetastasen. Ganz besonders vor dieser Operation ist die präoperative Planung wichtig: Erstens sollte in einer gemeinsamen Konferenz mit den behandelnden Kinderonkologen und Strahlentherapeuten im individuellen Fall festgelegt werden, wie bedeutend eine radikale gegenüber einer subtotalen Resektion für die Heilung des Patienten ist und bis zu welchem Risiko eine radikale Resektion möglicherweise angestrebt werden soll. Zweitens ist es jetzt essenziell, die Anatomie des Situs und das Verhältnis des Tumors zu den Organen, Gefäßen und Nerven mittels einer Schnittbildgebung mit hoher Qualität darzustellen (Abb. 4), um die Operation minutiös planen zu können.
Das Ausmaß von Resektionen kann wie folgt klassifiziert werden:
  • (makroskopisch) komplette Resektion,
  • fast-komplette Resektion (>90 % der Tumormasse),
  • inkomplette oder partielle Resektion (50–90 % der Tumormasse),
  • Resektion <50 % der Tumormasse kann onkologisch einer Biopsie gleichgestellt werden.
Bei nicht resektablem Tumor kann auch nach Chemotherapie die Entnahme von multiplen Biopsien sinnvoll sein, um das Ansprechen des Tumors auf die bisherige Therapie festzustellen und so eine weitere Therapieplanung zu ermöglichen.
Vorgehen bei Tumorresektion
Außer bei gut abgekapselten Neuroblastomen v. a. der Nebenniere und im Halsbereich lassen sich insbesondere ausgedehnte Tumoren quasi nie in einem Stück radikal entfernen. Deshalb ist in der Mehrzahl der Fälle auch eine mikroskopisch radikale Resektion nicht möglich. Anhand der Bildgebung und den IDRFs kann der Chirurg die Einscheidung von Gefäßen und Nerven, die Infiltration von Organen sowie die Tumorausdehnung über mehrere Körperkompartimente und die Intervertebralforamina vor der Operation erkennen und nach diesen während des Eingriffs suchen.
Immer sollte eine Resektion so radikal wie möglich bei gleichzeitiger Schonung wichtiger und vitaler Strukturen sein.
Außer bei kleinen Tumoren ohne IDRFs (s. oben) erfolgt die Resektion deshalb in der Regel nach 4 oder 6 Kursen der Induktionschemotherapie. Bei lokalisierten Neuroblastomen ist naturgemäß eine komplette chirurgische Entfernung von allem Tumormaterial mit der günstigsten Heilungschance verbunden, jedoch ist diese wegen der zusätzlichen Therapiemöglichkeiten auch bei fast-kompletten Resektionen (95–100 % der Tumormasse) nicht beeinträchtigt (Fischer et al. 2017). Deshalb sollte hier zwar eine radikale Resektion angestrebt, nicht mit einem übermäßig hohen Risiko der Verletzung wichtiger Organe, Gefäße und Nerven erzwungen werden. Ältere und auch die aktuellen Daten legen nahe, dass aber bei biologisch ungünstigen Neuroblastomen, z. B. Stadium 3/L2 – MYCN-amplifizierten Hochrisikotumoren eine radikale Resektion prognostisch wichtig ist (Fischer et al. 2017).
Bei metastasiertem Stadium-4/MS-Neuroblastomen ist zwar eine komplette oder fast-komplette Resektion des Primärtumors und der befallenen Lymphknotengebiete hilfreich, resultiert aber nicht in allen Studien, wie von anderen Autoren beschrieben (von Allmen et al. 2017), in einer signifikanten Verbesserung der Prognose, wie dies eine Auswertung von 278 Patienten der GPOH-Studie NB97 zeigt (Simon et al. 2013). Dieses ist auch unabhängig vom Nachweis ungünstiger molekulargenetischer Faktoren. Die Frage nach der notwendigen Radikalität der Resektion des Primärtumors beim metastasierten Neuroblastom (Stadium 4/MS) ist derzeit noch Gegenstand der internationalen Debatte. Es sollten bei diesen Patienten aber keinesfalls lebensgefährliche oder die weitere onkologische Therapie verzögernde Komplikationen bei der Resektion riskiert werden.
Bei Stadium 4S oder MS-Neuroblastomen kommt eine Tumorresektion primär oder sekundär nur selten in Betracht. Lediglich Resttumoren nach Ende der Beobachtungsperiode und Gabe von Chemotherapie sollten entfernt werden.
Bei abdominellen Neuroblastomen (75 % aller Patienten, Abb. 4) erfolgt der Zugang am besten über eine quere Oberbauchlaparotomie, bei Beckentumoren über einen Pfannenstielschnitt. Bei kraniokaudal sehr ausgedehntem Tumorbefall und älteren Kindern bietet manchmal eine mediane Längslaparotomie Vorteile. Nur kleine, gut begrenzte Neuroblastome, z. B. einer Nebenniere, können auch laparoskopisch angegangen werden. Nach inspektorischer und palpatorischer Orientierung über die Tumorausdehnung und die intraabdominellen Organe erfolgt die Freilegung des Retroperitoneums. Dies geschieht rechts bis zur Ebene der Aorta durch Ablösung und Hochschlagen des rechten Kolons, des Mesenteriums, des Duodenums und Pankreaskopfs (Kocher-Manöver) sowie bei Bedarf der Mobilisierung der rechten Niere und auch der Leber. Das linke Retroperitoneum kann über das Ablösen und Hochschlagen des linken Kolons und Mesokolons, des Pankreaskorpus und -schwanzes, bei Bedarf auch der Milz und des Magens erfolgen, wenn nötig kann auch die linke Niere mobilisiert werden. Immer ist es wichtig, die Freilegung aller Tumoranteile großzügig genug vorzunehmen, um die weitere Präparation möglichst sicher zu gestalten. Nun können alle sicht- und tastbaren Tumoranteile und tumorösen Lymphknoten in einzelnen Teilen von den Gefäßen, den Ureteren, den Organen und ggf. dorsal den großen Nerven herunterpräpariert werden. Generell hat es sich bewährt, dabei entlang der Aorta und/oder der V. cava von kaudal nach kranial vorzugehen. Bei den Nieren- und Mesenterialgefäßen und dem Truncus coeliacus mit seinen Abgängen ist es meistens am sichersten, zunächst deren Abgänge aus Aorta und V. cava darzustellen und von dort in die Peripherie zu präparieren (Davidoff 2014). Durch eine wie oben geschilderte komplette Mobilisierung können auch Tumoranteile und ihre Beziehung zu den Gefäßen und Organen im Mittellinienbereich dargestellt und entfernt werden. Bei Neuroblastombefall beider Nebennieren sollte unbedingt versucht werden, ausreichend durchblutete Nebennierenreste zu erhalten. Eine geplante Nephrektomie ist bei Neuroblastomresektionen fast nie indiziert.
Bei Neuroblastomen im Becken (Abb. 5) ist das Vorgehen ausgehend von der Bifurkation von Aorta und V. cava entlang der Iliakalgefäße und nach kaudal und medial am einfachsten. Hierbei sollte der Puls an den Füßen gemessen und dorsal mit Reizstrom nach dem Obturatorius- und Ischiasnerv, nach lateral nach dem N. femoralis gefahndet werden. Eine radikale Resektion von Tumoren auf dem Kreuzbein mit Ausdehnung in die Intervertebralforamina resultiert häufig in einer Blasen- und Mastdarmlähmung, weshalb in diesen Fällen vor der Operation festgelegt werden muss, ob nicht auch Tumorreste verbleiben dürfen.
Thorakale Neuroblastome werden in der Regel über eine laterale Thorakotomie reseziert. Hier wird der Tumor nach Inzision der Pleura parietalis schrittweise aus der Umgebung geschält. Eine Mitresektion von Rippen ist nicht indiziert. Vorsicht ist bezüglich des N. phrenicus und des N. recurrens, des Ductus thoracicus sowie der Aorta und ihren Abgängen geboten. Insbesondere bei ausgedehnten Tumoren muss unbedingt auf den Erhalt von genügend vielen Intervertebralarterienäste für eine ausreichende spinale Durchblutung geachtet werden. Kleine Tumoren können gelegentlich auch thorakoskopisch gut entfernt werden. Tumoren am Hals lassen sich in der Regel über einen zervikalen Zugang unter Schonung aller wichtigen Nerven und Gefäße resezieren (Davidoff 2014). Bei ausgedehnten thorakozervikalen Neuroblastomen kann ein türflügelartiger Zugang (De Corti et al. 2012) über den 4. ICR, das obere Sternum und einen tiefen Halsschnitt eine optimale Exposition des Tumors und der von ihm involvierten Nerven und Gefäße ermöglichen. Ein abdominothorakaler Zugang (Qureshi und Patil 2012) kann selten einmal für ausgedehnte abdominothorakale Neuroblastome notwendig sein.
Die meisten Neuroblastome lassen sich gut von Blutgefäßen und Organkapseln herunter präparieren, bei den großen Gefäßen unter Umständen unter Mitnahme der Adventitia. 10–20 % der Neuroblastome wachsen jedoch infiltrativ tiefer in die Gefäßwandschichten oder durch Organkapseln vor. Nach eigenen Erfahrungen ist dies nicht unbedingt mit einem ungünstigen Status der molekulargenetischen Marker verbunden. Bei diesen Tumoren können zwar äußere Schichten der Nieren, der Leber und der Milz mit entfernt werden, beim Pankreas aber sollte ein solch radikales Vorgehen vermieden werden. Bei den großen Gefäßen ist ein kompletter Ersatz oft nicht möglich und nach den oben geschilderten Ergebnissen für eine Radikalität auch nicht indiziert. So sollte bei diesen Tumoren lieber ein dünner Saum von 0,5–1 mm auf den Gefäßen und dem Pankreas belassen werden.
Cave: Eine Ruptur der befallenen Gefäße sollte unbedingt vermieden werden, da wegen der fragilen Wände eine Rekonstruktion oft nicht möglich ist.
In der Literatur wird eine Vielzahl von technischen Hilfsmitteln für die Neuroblastomresektion beschrieben. So können neben Schere, Skalpell und bipolarer Strompinzette auch Ultraschallresektion, Laser, Cuser und andere Techniken zum Einsatz kommen (Davidoff 2014). Hier muss der einzelne Chirurg seine Präferenz finden. Das Gleiche gilt auch für den Einsatz sog. „Navigationssysteme“, mit denen über die Injektion von radioaktiv markiertem MIBG vitaler Tumor markiert und intraoperativ mittels einer Sonde detektiert oder nach Injektion eines Photosensitizers intraoperativ die Fluoreszenz vitaler Tumoranteile festgestellt werden kann. Von diesen aufwendigen Verfahren hat sich die radioaktive Methode bisher nicht durchgesetzt und die photodynamische Methode ist beim Neuroblastom noch experimentell.
Bei Sanduhrtumoren mit Spinalkanalbeteiligung (Abb. 6) kann in akuter Querschnittsituation oder sekundär eine chirurgische Entfernung notwendig sein. Diese erfolgt über eine Laminotomie oder Laminektomie durch einen Neurochirurgen. Im akuten Fall ist zu entscheiden, ob eine Tumorreduktion auch mittels Chemotherapie und/oder Bestrahlungen rasch genug erreicht werden kann, damit die Symptome noch reversibel sind.
Bei massivem Leberbefall durch ein Stadium 4S- oder MS-Neuroblastom kann es in einzelnen Fällen wegen einer Kompression der V. cava inferior und der Nierengefäße sowie gleichzeitiger Atemeinschränkung notwendig werden, eine chirurgische Dekompression mittels einer temporären Bauchdeckenerweiterung durchzuführen.
Komplikationen
Die Möglichkeiten von intra- und postoperativen Komplikationen sind naturgemäß vielfältig und sie kommen in >20 % der Tumorresektionen vor.
Intraoperativ kommen v. a. bei großen Tumoren Verletzungen der großen Gefäße mit schwerer Blutung und Organverlust vor. Lebensgefährlich sind diese bei Aorta, Truncus coeliacus, A. mesenterica und den großen Venen.
Unbedingt muss die Durchblutung der Oberbauchorgane und des Dünndarms erhalten bleiben. Am häufigsten kommt es zu Problemen mit den Nierenstielgefäßen, hier sollte ebenfalls der Verlust der Niere vermieden werden. Auch der allmähliche spätere Verlust einer Niere durch Gefäßspasmus oder Intimaverletzung wurde beobachtet.
Verletzungen der Harnleiter, der Unterbauchorgane und großen Nerven können ebenfalls vorkommen. Eine sehr häufige Folge von Neuroblastomresektionen sind große Lymphleckagen, die oft viele Wochen brauchen, bis sie spontan sistieren. Bei thorakalen Neuroblastomen sind die Verletzung der Aorta, Opferung von zu vielen intervertebralen Gefäßen und die Verletzung des Ductus thoracicus oder des N. phrenicus schwerwiegende Komplikationen. Bei hoch sitzenden thorakalen Neuroblastomen ist oft ein Horner-Syndrom Folge der Operation. Die Resektion von thorakozervikalen oder zervikalen Neuroblastomen kann zu Verletzungen der dort liegenden wichtigen Nerven (Plexus brachiocephalicus, N. phrenicus, N. recurrens) und Gefäße führen.
Im weiteren Verlauf kann es neben Lymphleckagen und einem späteren Verlust einer Niere auch zu intestinalen Obstruktionen oder nach Resektion von Tumoranteilen aus dem Mesenterialansatz zu lang anhaltenden Diarrhoen kommen. Bei Entfernung beider Nebennieren ist mit Kortisonmangel und einem Morbus Addison zu rechnen. Nach Resektion von pelvinen Neuroblastomen kommt häufig eine Blasen- und Mastdarmlähmung vor. Im Thorax sind neben pulmonalen Beeinträchtigungen v. a. persistierender Chylothorax und anhaltende Paraplegie durch spinale Mangeldurchblutung gefürchtet, bei Neuroblastomen im Hals v. a. spätere neurologische Ausfälle. Nach spinalen Resektionen sind Wirbelsäulendeformitäten eine häufige Folge.
Immer ist zu bedenken, dass schwere intra- oder postoperative Komplikationen zusätzlich zu einer Verzögerung oder Behinderung der weiteren Therapie führen und damit die Heilungschance beeinträchtigen können.

Chemotherapie

Die Gabe von Zytostatika ist neben der chirurgischen Resektion die wichtigste Therapiemodalität beim Neuroblastom. Dies gilt in ganz besonderem Maße natürlich für die 50 % Patienten mit metastasierendem Neuroblastom. Die integrierte Anwendung der Chemotherapie in den verschiedenen Therapiestrategien ist in Abschn. 1.8 dargestellt. Patienten mit niedrigem Risiko (Beobachtungspatienten) bedürfen bei klinischer Symptomatik nur einer niedrig dosierten Chemotherapie mit den Substanzen Doxorubicin, Vincristin und Cyclophosphamid über maximal 4 Kurse.
Prinzipiell unterscheidet man ansonsten eine adjuvante Therapie nach der chirurgischen Resektion von der neoadjuvanten Induktionstherapie bei allen Neuroblastomen der mittleren und hohen Risikogruppe. Mit dieser soll vor der chirurgischen Resektion und einer eventuellen Bestrahlung von Resttumor der Primärtumor verkleinert und Metastasen zerstört werden. Diese Induktionschemotherapie bis zur Resektion und/oder Bestrahlung wird mit bis zu 8 Kursen einer Kombinationstherapie verabreicht. Hierfür werden in den Therapiestudien der GPOH, der SIOPEN und der COG die beim Neuroblastom als wirksam getesteten Zytostatika Cisplatin, Carboplatin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Vincristin, Vindesin und Dacarbacin in verschiedenen Kombinationen verwendet (Rubie et al. 2011; Canete et al. 2009; Brodeur et al. 2016; Simon et al. 2017; Eggert et al. 2018).
Nachdem in mehreren Studien gezeigt werden konnte (Berthold et al. 2005; Matthay et al. 2009), dass der Einsatz einer hoch dosierten myoablativen Megatherapie (MGT) bei Hochrisiko-Neuroblastomen eine signifikante Verbesserung der Heilungschance bringt, wird diese in allen kooperativen Studien eingesetzt. Ihr schließt sich immer eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) an. Für die Megatherapie kommen die Zytostatika Melphalan (SIOPEN: plus Busulphan, Ladenstein et al. 2017), kombiniert mit Carboplatin und Etoposid (GPOH, Simon et al. 2017) zur Anwendung.
Nach der Induktionstherapie, Megatherapie, Chirurgie und eventueller Bestrahlung hat ein hoher Prozentsatz der Patienten klinisch eine komplette Remission erreicht. Jedoch erleidet ein substanzieller Anteil der Patienten mit ausgedehnter Erkrankung danach wohl aufgrund von minimaler Resterkrankung ein Rezidiv. Deshalb wird in allen Studien im Anschluss an die Akuttherapie eine Konsolidierungstherapie gegeben. Hierfür kommen oral gegebenes Cyclophosphamid (GPOH, mittlere Risikogruppe über 4 Kurse) und ggf. auch noch die orale Gabe der beim Neuroblastom differenzierend wirkenden Substanz Cis-Retinsäure zur Anwendung. Mehrere Studien konnten belegen, dass hiermit eine signifikante Verringerung der Rezidivrate erreicht werden kann (Eggert et al. 2018).
Die Chemotherapie bei Kindern der mittleren und hohen Risikogruppe ist eine sehr intensive und deshalb muss bei diesen Patienten immer mit schweren toxischen Nebenwirkungen gerechnet werden. Immer besteht eine Knochenmarksuppression mit einer Thrombozyto- und Neutropenie, einer Anämie und damit einem erhöhten Infektionsrisiko sowie einer Entzündung der Schleimhäute mit Enteropathie. Spezielle Nebenwirkungen sind die Oto- und Nephrotoxizität durch Platinanaloga und Alkylanzien, Neurotoxizität und selten eine Lebervenenverschlusskrankheit. Schließlich führt Doxorubicin zu einer Kardiomyopathie. Alle diese Nebenwirkungen sind gerade auch bei der Vorbereitung großer chirurgischer Eingriffe für die Tumorresektion zu bedenken.

Strahlentherapie

Prinzipiell gehören Neuroblastome zu den strahlensensiblen Tumoren. Trotzdem muss der potenzielle Nutzen einer Bestrahlung bei den meist jungen Kindern gegen die erheblichen Langzeitnebenwirkungen abgewogen werden. Die Daten früherer GPOH-Studien haben gezeigt, dass eine Bestrahlung insbesondere bei fortgeschrittenen Neuroblastomen, die ein schlechtes Ansprechen auf die Induktionschemotherapie und einen Resttumor nach Chirurgie aufweisen, eine messbare Verbesserung der Heilungschance bewirkt (Simon et al. 2006). Deshalb wird im Rahmen der GOPH die externe Bestrahlung nur bei Patienten der mittleren und Hochrisikogruppe (INSS-Stadien 3 und 4) durchgeführt, die nach Induktionschemotherapie und Tumorresektion noch aktives, d. h. MIBG-anreicherndes Tumorgewebe aufweisen.
In den SIOPEN-Studien erhalten lokalisierte Neuroblastome (Stadien 1–3 oder L1/L2) ohne MYCN-Amplifikation keine Lokalbestrahlung. Die INSS-Stadium-3-Tumoren mit MYCN-Amplifikation sollen jedoch nach Induktionstherapie und Resektion immer bestrahlt werden (24 Gy Kinder <3 Jahre, sonst 36 Gy). Dasselbe gilt hier auch für alle Stadium-4-Tumoren für das Gebiet des Primärtumors und allfällige persistierende Metastasen, unabhängig von ihrer Aktivität, d. h. auch bei negativem MIBG-Szintigramm.
Eine externe Bestrahlung kann auch bei akuten Symptomen, z. B. bei Rückenmarkkompression durch spinalen Befall oder massive Leberinfiltration beim Stadium 4S/MS eingesetzt werden. Diese Anwendung wird heute jedoch immer häufiger durch die Gabe von Chemotherapie (s. oben) ersetzt.
Kleine Patientenserien haben gezeigt, dass die direkte intraoperative lokale Bestrahlung zu einer guten lokalen Tumorkontrolle beitragen kann (Gillis et al. 2007). Der technische Aufwand eines entsprechend ausgerüsteten Operationssaals ist jedoch erheblich und der Nutzen nicht in größeren Studien nachgewiesen, weshalb sich diese Methode bisher nicht allgemein durchgesetzt hat. Als palliative Maßnahme kann die externe Bestrahlung mit geringer Dosis z. B. für eine Reduzierung von Schmerzen gut zur Anwendung kommen.
Meta-Jodobenzylguanidin (MIBG) kann nicht nur für eine tumorspezifische szintigrafische Darstellung von Neuroblastomen genutzt werden, sondern eignet sich nach Kopplung an den Beta-Strahler131J auch für die therapeutische Anwendung. In den GPOH-Empfehlungen ist die MIBG-Bestrahlung mit einer Dosis von 12 mCi/kg KG für Patienten mit Hochrisikotumoren und MIBG-anreicherndem Resttumor am Ende der Induktionstherapie vorgesehen, d. h. vor der Megatherapie mit ASCT. Sinnvoll kann auch die Anwendung bei Rezidivtumoren sein (Brodeur et al. 2016; Simon et al. 2017).

Antikörpertherapie und andere Therapieansätze

Das Gangliosidmolekül GD2 findet sich in hoher Dichte auf der Oberfläche von Neuroblastomzellen, jedoch allenfalls in nur ganz geringer Dichte auf normalen neuronalen Zellen und gar nicht in anderen Geweben. Deshalb wurde der chimäre Anti-GD2-Antikörper ch14.18 mit einer murinen antigenbindenden (Fab-) Region und einer humanen (Fc-) Region der IgG1-Subklasse gentechnisch hergestellt. Über eine Aktivierung des Komplementsystems führt er zur Tumorlyse und kann therapeutisch eingesetzt werden (Cheung und Dyer 2013). Der alleinige Einsatz dieses Antikörpers (Dinutuximab) hat jedoch nicht zu einer wesentlichen Verbesserung der Heilungsrate bei metastasierten Neuroblastomen geführt. Nun hat aber eine randomisierte Studie gezeigt, dass die kombinierte Anwendung des ch14.18-Antikörpers zusammen mit GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor oder auch CSF2) und Interleukin 2 eine signifikante Verbesserung der Heilungsrate bei Hochrisikoneuroblastomen ermöglicht (Yu et al. 2010). Deshalb kommt der Antikörper im Rahmen der SIOPEN-Studie für Hochrisikoneuroblastome im Rahmen einer Randomisierung bei der Konsolidierungstherapie zum Einsatz. In Deutschland ist der Antikörper jetzt ebenfalls erhältlich (Dinutuximab) und sollte den Patienten gegeben werden, in Zukunft in einer gemeinsamen Studie der GPOH- mit der SIOPEN-Gruppe (Simon et al. 2017).
Eine Reihe weiterer Therapieansätze speziell auch mit spezifisch gegen einzelne Moleküle gerichteten Substanzen (targeted therapies) wird derzeit in Phase-I, -II- und -III-Studien getestet. Hierzu gehören v. a. antiangiogenetische Substanzen und Medikamente, die in den für das Tumorwachstum wichtigen mTOR-Signalweg eingreifen. Des Weiteren wurden u. a. auch Substanzen gegen andere Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, der Histondeacetylase-Inhibitor Vorinostat, Inhibitoren gegen Aurora-Kinase A und Vakzinierungsstrategien getestet (Cheung und Dyer 2013).

Beurteilung der Response

Die Beurteilung des Ansprechens des Tumors auf die Therapie inklusive der Ergebnisse der Chirurgie erfolgt anhand der Größen- und Volumenveränderungen des Primärtumors und allfälliger Metastasen. Dies sollte am besten anhand der International Neuroblastoma Response Criteria (INRC; Tab. 7) erfolgen (Brodeur et al. 1993). Eine wichtige Voraussetzung hierfür ist eine qualitativ gute bildgebende Diagnostik auch im Verlauf der Therapie. Bei einem gemischten Ansprechen, z. B. guter Reduktion der Metastasen bei wenig Verkleinerung des Primärtumors kann eine erneute Biopsie sinnvoll sein, um histologisch eine Ausreifung des Primärtumors zu überprüfen. Da das INRC-System aufgrund einiger nicht ganz klar definierter Kriterien in den verschiedenen Studiengruppen nicht einheitlich angewendet wird und zudem die MIBG-Szintigrafie und neuere diagnostische Methoden nicht erfasst sind, hat sich erneut eine internationale Expertengruppe (INRC Task Force) formiert, um ein neues aktualisiertes System zur Responsebeurteilung im internationalen Konsens zu erarbeiten (Bagatell et al. 2016).
Tab. 7
Internationale Klassifizierung zur Beurteilung des Ansprechens von Neuroblastomen auf Therapie (INRC; Brodeur et al. 1993)
Ansprechen (Response)
Primärtumor
Metastasen
Komplettes Ansprechen (complete response; CR)
Kein Tumor
Keine Metastasen; normale Urinkatecholaminmetabolite
Sehr gutes Teilansprechen (very good partial response; VGPR)
Reduktion des Tumorvolumens um 90–99 %
Keine Metastasen; normale Urinkatecholaminmetabolite; residuelle Signalanreicherung in99Tc-Knochenszintigrafie möglich
Teilansprechen (partial response; PR)
Reduktion des Tumorvolumens um >50 %
Alle bekannten Tumorherde mit >50 %iger Volumenreduktion; Rückgang positiver Knochenherde um >50 %; Knochenmark maximal aus einer Punktionsstelle positiv
Gemischtes Ansprechen (mixed response; MR)
Keine neue Tumormanifestation; Reduktion des Volumens des Primärtumors oder bestehender Metastasen um >50 % und
a) Reduktion des Volumens eines anderen Tumorherds um <50 % oder
b) einer Zunahme des Volumens eines anderen Tumorherds um maximal 25 %
Kein Ansprechen (no response; NR)
Keine neue Tumormanifestation; Reduktion des Tumorvolumens oder des Volumens metastatischer Herde um <50 %, aber >25 %
Fortschreitende Erkrankung (progressive disease; PD)
Jegliche neue Tumormanifestation; Zunahme des Tumorvolumens um >25 %; Knochenmarksbefall bei vorher unauffälliger Knochenmarksuntersuchung

Behandlung von Rezidiven

Tumorrezidive von Neuroblastomen mit günstiger Biologie lassen sich oft gut behandeln durch Gabe von Chemotherapie und Kontrolle eines Lokalrezidivs durch chirurgische Resektion und/oder Bestrahlung. Bei primären Hochrisikopatienten v. a. im Stadium 4 ist die Prognose schlecht. Dies gilt insbesondere für den disseminierten Rückfall, bei dem auch kranielle Absiedlungen, selten eine meningeale Aussaat und Lungenmetastasen entstehen können. Oft sind die Möglichkeiten weiterer Chemotherapie und Strahlentherapie eingeschränkt. Neben Gabe von alternativer Chemotherapie kann auch eine myoablative Therapie mit allogener Knochenmarkstransplantation unter Umständen kombiniert mit immuntherapeutischen Ansätzen versucht werden (Brodeur et al. 2016).

Prognose des Neuroblastoms

Die 5-Jahres-Überlebensraten von Kindern mit Neuroblastomen konnten in den vergangenen Jahren auf insgesamt 75 % gesteigert werden. Dies ist ein Erfolg der multimodalen Therapie im Rahmen der kooperativen Studien. Allerdings ist die Prognose von Patienten in den verschiedenen Risikogruppen sehr unterschiedlich. Während solche mit einem niedrigen Risiko eine 5-Jahres-Überlebenschance von 95 % und solche der mittleren Risikogruppe von 86 % haben, übersteigt diese für Patienten mit Hochrisikoneuroblastomen nicht 50 % (Ladenstein et al. 2017; Brodeur et al. 2016; Simon et al. 2017). Dabei haben Kinder mit einem Stadium-4/M-Neuroblastom nur eine 40–45 %ige Heilungschance, für solche mit zusätzlicher MYCN-Onkogen-Amplifikation des Tumors liegt diese maximal bei 35–40 % (Simon et al. 2017). Hier sind also unbedingt alternative Therapieansätze zu suchen. Wegen möglicher später Rezidive und Langzeitnebenwirkungen sollten alle Patienten mindestens 10 Jahre nachbeobachtet werden.

Andere Nebennierentumoren

Abgesehen vom Neuroblastom sind andere Tumoren der Nebenniere im Kindesalter äußerst selten und machen <0,1 % aller kindlichen Tumoren aus. Nahezu alle von diesen produzieren Hormone und fallen deshalb wegen einer Virilisierung, eines Cushing-Syndroms oder eines Conn-Syndroms (primärer Hyperaldosteronismus) oder auch wegen Blutdruckkrisen auf. Außer dem Neuroblastom sind eine Nebennierenblutung beim Neugeborenen, eine kongenitale adrenale Hyperplasie oder auch ein extrathorakales Lungensequester in die Differenzialdiagnose einzubeziehen (Barthlen et al. 2012).

Nebennierenrindenadenome und -karzinome

Epidemiologie
Das Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist mit etwa 0,3 % aller Malignome im Kindesalter sehr selten. Dies gilt in gleicher Weise für die Nebennierenrindenadenome (ACA). Diese adrenokortikalen Tumoren kommen gehäuft bei jungen Kindern (häufiger Adenome) und bei Jugendlichen (häufiger Karzinome) mit einer Präferenz für Mädchen vor. Meistens entstehen sie sporadisch, sind hereditär aber mit der kongenitalen adrenalen Hyperplasie und dem Li-Fraumeni-, Wiedemann-Beckwith- und MEN-1-(Werner) Syndrom assoziiert. Im deutschsprachigen Raum sollten die Patienten im Rahmen der kooperativen GPOH-MET-Studie behandelt werden (Redlich et al. 2012).
Klinik
Während das Adenom gutartig und oft abgekapselt ist, hat das ACC ein hohes malignes Potenzial mit aggressivem Wachstum, Gefäßeinbrüchen und häufiger Metastasierung. Damit sind die Karzinome (Abb. 8) bei Diagnose meist größer als die Adenome und zeigen eine höhere Proliferationsaktivität der Tumorzellen. Klinisch fallen die betroffenen Kinder in aller Regel durch die Hormonwirkung der Tumoren auf, die beim Adenom meist ein Cushing-Syndrom, beim Karzinom überwiegend eine Virilisierung oder Zeichen anderer Sexualhormone bedingt. Oft bestehen derartige Symptome schon viele Monate vor der Diagnosestellung (Barthlen et al. 2012).
Pathologie
Histopathologisch ist die Unterscheidung zwischen einem ACA und einem ACC oft schwierig (Magro et al. 2012). Sichere Malignitätszeichen sind aber Gefäßeinbrüche, Kapselinvasion und Metastasen; mit Scores zu zellulären Charakteristika kann die Diagnose gestützt werden.
Diagnostik
Für die Diagnostik ist die Bestimmung des Profils von Steroidhormonen im Serum und Urin wichtig, zusätzlich sollten Katecholamine, neuronspezifische Enolase, LDH und Chromogranin A untersucht werden. Genetische Analysen zu den oben genannten Syndromen sollten ebenfalls durchgeführt werden. Die Bildgebung umfasst die Sonografie, eine MRT (mit Angiografie) sowie zur Suche von Metastasen (Leber, Lunge, Gehirn, Skelett) ein CT-Thorax, MRT des Schädels, eine Skelettszintigrafie und/oder ein FDG-PET, dieses wenn immer möglich auch als PET-CT oder PET-MRT.
Cave: Eine Tumorbiopsie, sei es als Punktion oder chirurgisch, sollte wegen der dann sicheren Streuung von Tumorzellen und damit Verschlechterung der Prognose unbedingt unterbleiben.
Therapie
Die operative Therapie steht im Vordergrund und die primäre komplette Resektion des Tumors über eine totale Adrenalektomie (ACC) oder eine lokale Exzision (Adenome) ist die Therapie der Wahl bei den adrenokortikalen Tumoren. Ein organüberschreitender Tumor muss en bloc mitreseziert werden und eine ausgiebige Lymphknotendissektion sollte angeschlossen werden. Eine Streuung von Tumormaterial ist dabei unbedingt zu vermeiden, weil dies die Prognose der Patienten signifikant verschlechtert (Hubertus et al. 2012). Deshalb sollte der operative Zugang genügend groß gewählt werden und eine minimalinvasive Resektion kommt nur bei wenigen kleinen und lokal begrenzten Tumoren infrage. Wenn die präoperative Bildgebung anzeigt, dass eine primäre komplette Resektion schwierig oder nicht möglich sein wird, sollte ohne vorherige Biopsie (Diagnose des ACC aufgrund der klinischen Kriterien) eine neoadjuvante Chemotherapie mit Zytostatika und Mitotane (s. unten) eingeleitet werden.
Die Chemotherapie zeigt beim ACC nur eine begrenzte Wirksamkeit. Nach dem GPOH-MET-97-Protokoll erfolgt sie risikoadaptiert mit Vincristin, Ifosfamid und Doxorubicin (NN-1-Kurs) und Carboplatin und Epoposid (NN-2-Kurs). Die noch wirksamste Substanz gegen ACC ist Mitotane, ein Isomer des Insektizids DDT. Dieses Medikament hat jedoch erhebliche gastroenterologische und neurologische Nebenwirkungen und eine geringe therapeutische Breite, weshalb engmaschige Plasmaspiegelmessungen (14–20 μg/ml) notwendig sind (Redlich et al. 2012).
Die Wirkung der Radiotherapie ist beim kindlichen ACC noch unklar, sie kann jedoch in einzelnen Fällen aufgrund von Erfahrungen bei Erwachsenen mit einem ACC eingesetzt werden, um eventuell doch noch eine lokale Tumorkontrolle zu erreichen.
Prognose
Die Prognose des kindlichen ACC war in der Vergangenheit wegen der meist fortgeschrittenen Tumorstadien schlecht, jedoch konnte in der GPOH-MET-97-Studie jetzt ein 5-Jahres-Überleben von fast 65 % erreicht werden (Redlich et al. 2012). Patienten mit komplett reseziertem ACC haben eine gute Prognose (85 % Überleben), diese ist exzellent bei Kindern mit einem Adenom.

Phäochromozytom

Epidemiologie
Das Phäochromozytom entsteht aus chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks oder als Paraganglion in extrarenalen Ganglien aller Regionen des Körpers. Es tritt im Kindesalter extrem selten auf (1:500.000) und betrifft überwiegend Schulkinder. In 40 % der Fälle ist der Tumor mit einem von-Hippel-Lindau-Syndrom, einer Neurofibromatose Typ I oder einem MEN2-Syndrom assoziiert. Bis zu 47 % der kindlichen Phäochromozytome sind maligne, wobei die Differenzierung zum benignen Phäochromozytom aufgrund von Tumorgröße, Histologie und exzessiver Hormonproduktion schwierig sein kann (Barthlen et al. 2012). Metastasierung ist ein klares Malignitätszeichen und wohl häufig mit einer Keimbahnmutation des sog. SDH-B-Gens assoziiert (King et al. 2011).
Klinik
Das häufigste Symptom des Phäochromozytoms ist die arterielle Hypertension, bedingt durch die vom Tumor sezernierten Katecholaminderivate. Kopfschmerzen, Schwindel, vermehrtes Schwitzen, Bauchschmerzen und Unruhe sind häufige Symptome. Oft kommt es auch zu hypertensiven Krisen.
Diagnostik
Pathognomonisch ist der laborchemische Nachweis von erhöhten Katecholaminspiegeln und von deren Derivaten (Nor-) Metanephrin, Homovanillinsäure und Vanillinmandelsäure. Die bildgebende Diagnostik besteht aus Sonografie, CT und/oder MRT. Eine spezifische Darstellung des Tumors oder von mehreren Tumoren ist mit funktionellen Untersuchungen möglich. Hierbei sind eine Szintigrafie oder ein PET-CT mit18F-Fluoro-Dopamin oder Octreotid der123J-MIBG-Szintigrafie überlegen.
Cave: Auf eine Biopsie oder Punktionszytologie sollte verzichtet werden, weil diese eine schwere hypertensive Krise auslösen können (Barthlen et al. 2012).
Eine genetische Untersuchung auf die oben genannten Syndrome sollte immer erfolgen.
Therapie
Die komplette chirurgische Entfernung des Tumors ist die Therapie der Wahl. Bei kleinen Tumoren kann dies gelegentlich auch organerhaltend erfolgen. In solchen Fällen ist eine Tumoradrenalektomie gelegentlich auch laparoskopisch möglich. Immer sollte die Resektion aber komplett erfolgen, da sonst mit einem Lokalrezidiv zu rechnen ist. Selbst bei histologisch kompletten Resektionen kommt es in 16 % der Fälle zu einem Rezidiv. Insbesondere extraadrenale Tumoren müssen radikal reseziert werden, weil diese häufiger maligne sind. Dies gilt auch für die Entfernung von Metastasen.
Wichtig ist eine sorgfältige Operationsplanung mit konsequenter Alpha1-Rezeptorenblockade über die Operation hinweg und ein engmaschiges Blutdruckmonitoring.
Hierfür kann über 10 Tage präoperativ Phenoxybenzamin (0,2 mg/kg KG/Tag in 2 Dosen steigern bis zur Normotonie) verabreicht werden. Die Hydrierung muss ausreichend sein, bei ausgeprägter Reflextachykardie kann zusätzlich jeweils nach der Alpha-Blockade ein Beta-Rezeptorenblocker gegeben werden. Während der Operation sind ein vorsichtiges Vorgehen und der primäre Verschluss der Venen sowie die enge Absprache mit dem Anästhesisten wichtig. Postoperativ sind engmaschige Hormonspiegelmessungen und eine bedarfsgerechte Hormonsubstitution notwendig.
Wenn ein Primärtumor oder Metastasen eines in diesem Fall malignen Phäochromozytoms nicht resektabel sind, kann eine Chemotherapie z. B. mit Platinderivaten, Doxorubicin und Dacarbacin versucht werden. Eine Radiotherapie mit 131J-MIBG hat eher palliativen Charakter (Barthlen et al. 2012).
Prognose
Benigne Phäochromozytome haben eine sehr hohe Heilungschance, wenn sie komplett auffindbar und chirurgisch zugänglich sind. Bei malignen Phäochromozytomen liegt das 5-Jahres-Überleben bei nur 50 %, das 10-Jahres-Überleben bei 30 %, metastasierende Tumoren sind kaum je heilbar. Alle Patienten in Remission bedürfen einer lebenslangen Nachsorge.
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