Akrale Durchblutungsstörungen: Epidemiologie und spezielle Pathophysiologie

Das RP manifestiert sich überwiegend an den Fingern und Zehen, seltener an anderen Körperenden (Belch et al. 2017; Heidrich et al. 2008). Dauer und Frequenz der Anfälle sind variabel, im Durchschnitt dauern sie ca. 20 min (Heidrich et al. 2008). Als Auslöser der Vasospasmen fungieren üblicherweise Kälte und emotionaler Stress (Belch et al. 2017; Heidrich et al. 2008). Unterschieden wird ein primäres Raynaud-Phänomen (ohne Grunderkrankung) von einem sekundären Raynaud-Phänomen (mit Grunderkrankung). Am häufigsten liegt eine Kollagenose und hier v. a. eine limitierte oder diffuse systemische Sklerose zugrunde (Belch et al. 2017; Heidrich et al. 2008). Die Erstmanifestation eines RP kann der Manifestation einer Kollagenose um Jahre bis Jahrzehnte vorausgehen (Belch et al. 2017; Heidrich et al. 2008). Die Konversionsrate eines scheinbar primären RP in ein sekundäres RP beträgt in einem Zeitraum von zehn Jahren ca. 10 % (Hirschl et al. 2006).

Die Prävalenz des Raynaud Phänomens ist abhängig von der geografischen Breite (Norden > Süden) und Höhe (Gebirgsregionen > Flachland), ferner variiert sie saisonal (Winter > Sommer) (Belch et al. 2017). Frauen sind wesentlich häufiger betroffen als Männer (Belch et al. 2017; Heidrich et al. 2008).

Für Deutschland wurde in einer älteren Querschnittsstudie eine Prävalenz von knapp 9 % gefunden (Kretschmer 1986), während eine neuere Untersuchungen eine niedrigere Prävalenz von knapp 6 % nahelegt (Sander et al. 2010).

Die Pathophysiologie des Raynaud Phänomens wird bisher nur inkomplett verstanden. Die Gefäßweite in kleineren Arterien und Arteriolen wird bestimmt durch eine feine Balance zwischen vasokonstriktiven und vasodilatativen Mechanismen, an der neuronale, humorale sowie lokale Faktoren beteiligt sind, die übergeordnet wiederum in die Temperatur- und Kreislaufregulation des Organismus integriert sind (Herrick 2012). Bei Patienten, bei denen es zum Auftreten eines RP kommt, wurden vielfache Störungen der Temperaturregulation und der temperaturabhängigen Gefäßreagibilität beschrieben (Greenstein et al. 1995). So zeigte sich in Kühlungsversuchen eine wesentlich stärkere Körpertemperaturabsenkung bei Kältebelastung verglichen mit Gesunden und eine erheblich prolongierte digitale Wiedererwärmungszeit (Greenstein et al. 1995).

Nach Flavahan kommt das RP vorrangig in Hautarealen mit hoher Dichte an AV-Anastomosen vor, die der Thermoregulation dienen. Die Weite dieser AV-Shunts wird dabei durch zwei sympathische Transmittersysteme reguliert. Während Noradrenalin vasokonstriktiv wirkt, vermittelt Acetylcholin eine Vasodilatation (Flavahan 2015). Kälte führt physiologischerweise zu einer noradrenalinvermittelten Vasokonstriktion der AV-Shunts. Die vasokonstriktorischen Effekte sind α_2c-rezeptorvermittelt bzw. kommen über eine Aktivierung des Rho-/Rho-Kinase-Signalwegs zustande und lassen sich selektiv pharmakologisch blockieren (Flavahan 2015; Fardoun et al. 2016).

Eine lokale Kühlung der Hände und Finger erwies sich als stärker vasokonstriktiv wirksam als die Herabsetzung der Umgebungstemperatur durch Ganzkörperkühlung (Flavahan 2015). Im Gegensatz zu Gesunden zeigen Patienten mit RP auf lokale Kältereize beginnend bei < 25 °C Hauttemperatur an den Fingern einen Vasospasmus, der bei weiterer Temperaturabsenkung (durchschnittlich bei 19 °C) in einen kompletten temporären Gefäßverschluss übergeht (Singh et al. 1991). Bei Patienten mit RP greift die normalerweise auf die AV-Shunts begrenzte Vasokonstriktion auf eine wesentlich größere Gefäßstrecke von den nutritiven Kapillaren bis zu den Leitungsarterien über (Flavahan 2015).

Noch weitgehend unbekannt ist die Rolle der thermosensitiv transienten Rezeptorpotenziale (TRP), die auch beim Menschen Temperaturreize über eine weiten Temperaturbereich über einen Kationentransport sensorisch vermitteln (Cohen und Moiseenkova-Bell 2014; Lamas et al. 2019). Pathophysiologisch potenziell interessant erscheinen beim Raynaud-Syndrom v. a. die bei Temperaturabfall aktivierten TRPM8 (< 25 °C) und TRPA1 (< 18 °C) (Lamas et al. 2019).

Neben einer Dysbalance auf neuronaler Ebene liegt bei Patienten mit einem Raynaud-Phänomen auch ein Ungleichgewicht zwischen endothelialen Vasodilatatoren, wie z. B. NO, EDRF und Prostatcyclin, und endothel-abhängigen Vasokonstriktoren, wie z. B. Endothelin 1, vor (Fardoun et al. 2016). Des Weiteren induziert das Raynaud Phänomen einen repetitiven Ischämie-Reperfusionsschaden, der die endotheliale Dysfunktion und Schädigung begünstigt (Wu et al. 2018). Beschrieben wurden in diesem Zusammenhang auch eine vermehrte Leukozytenaktivierung am Endothel, Störungen der Erythrozytenverformbarkeit und der Fibrinolyse.

Neben Kollagenosen und Vaskulitiden kommt ein RP häufig beim Hand-Arm-Vibrationssyndrom und bei akralen vaskulären Verschlüssen unterschiedlicher Genese vor, ferner bei Malignomen (Herrick 2012; Poszepczynska-Guigné et al. 2002). Ein RP kann auch durch eine Vielzahl von Medikamenten und Drogen (Tab. 1) oder frühere berufliche Expositionen z. B. mit Vinylchlorid, ausgelöst werden (Khouri et al. 2016).

Die Erstbeschreibung erfolgte durch M. Crocq Ende des 19. Jahrhunderts (Crocq 1896). Die essenzielle Akrozyanose tritt vorzugsweise bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf und mit zunehmendem Alter nimmt die Häufigkeit der essenziellen Akrozyanose ab (Kurklinsky et al. 2011). Frauen scheinen bevorzugt betroffen sein (Kurklinsky et al. 2011). Es existieren keine expliziten bevölkerungsbasierten Studien, die Aufschluss über die genaue Inzidenz und Prävalenz der Akrozyanose in verschiedenen Altersgruppen geben könnten. Eine schon ältere Untersuchung aus Lille in Frankreich, die jedoch keine spezifische epidemiologische Fragestellung bearbeitete, fand unter 3000 Probanden eine Prävalenz von knapp 13 % (Merlen 1982). Klimatische Umweltfaktoren scheinen eine große Rolle für das Auftreten und den Ausprägungsgrad zu spielen, sodass analog zum Raynaud-Phänomen höhere Prävalenzen in klimatisch kälteren Regionen anzunehmen sind.

Die Ätiologie der primären Akrozyanose ist unbekannt. Die sekundäre Akrozyanose setzt eine Grunderkrankung voraus. Die Liste der mit einer Akrozyanose assoziierten Erkrankungen ist umfangreich (Kurklinsky et al. 2011; Wollina et al. 2018). Im klinischen Alltag trifft man sekundäre Akrozyanosen häufig bei starker Gewichtsabnahme z. B. im Rahmen von Essstörungen wie der Anorexia nervosa oder bei Tumorkachexie an oder gewichtsunabhängig im Rahmen paraneoplastischer Erscheinungen oder Kollagenosen (Kurklinsky et al. 2011; Wollina et al. 2018). Ferner sieht man eine sekundäre Akrozyanose oft bei einer Rückenmarkschädigungen mit Para- oder Tetraplegie, seltener in gelähmten Extremitäten nach zerebralen Insulten (Kurklinsky et al. 2011; Twist 1990). Medikamente können ebenfalls eine Akrozyanose induzieren, wie z. B. Sirolimus, Clonidin, Interferon, Amphotericin B u. a. Dabei sind die genauen Mechanismen, die dazu führen, größtenteils unerforscht (Kurklinsky et al. 2011). Andere, z. T. sehr seltene Erkrankungen, bei denen die Akrozyanose oft nur eine Teilerscheinung des Gesamtbildes darstellt, wurden rezent von Wollin et al. aus dermatologischer Sicht zusammengefasst (Merlen 1982). Auch chronische Arsenintoxikationen wurden als eine mögliche Ursache beschrieben (Kurklinsky et al. 2011; Bruce et al. 2015).

Die Prävalenz der sekundären Akrozyanose ist besser untersucht als die der primäre Form. So variiert die Häufigkeit bei der Anorexia nervosa in entsprechenden klinisch fundierten Untersuchungen von 21–40 % (Schulze et al. 1999; Bhanji und Mattingly 1991; Hediger et al. 2000) und erreicht Werte über 70 %, wenn Fragebogenauswertungen zugrunde gelegt werden. (Bhanji und Mattingly 1991; Hediger et al. 2000). Im Rahmen von Krebserkrankungen weisen durchschnittlich mehr als 20 % der Betroffenen eine Akrozyanose auf (Poszepczynska-Guigné et al. 2002).

Kapillarmikroskopisch imponiert eine i. d. R. normale Kapillardichte, enggestellte zuführende Kapillarschlingen und erweiterte Kapillarscheitel sowie v. a. erweiterte abführende Kapillarschenkel und Venolen. Der Kapillarfluss ist oft verlangsamt und weist häufig ein Sludge-Phänomen auf (Merlen 1982; Klein-Weigel et al. 2016).

Cholesterin wird normalerweise durch Lipoproteine im Blut transportiert und über spezifische Rezeptoren in die Zellen aufgenommen. Im Rahmen von Cholesterinkristallembolie-Schauern lagert sich freies Cholesterin in Form kleiner Kristalle in kleinsten Gefäßen der Haut und Organe ab und führen dort zu einer partiellen oder kompletten Verlegung der mikrovaskulären Strombahn mit konsekutiver Gewebeischämie und einer lokalen Inflammations- und Fremdkörperreaktion (Ozkok 2019).

Über die Inzidenz zerebraler Cholesterinkristallembolie-Syndrome gibt es keine verlässlichen Daten, es sollte jedoch bei allen Verwirrtheitszuständen und Bewusstseinsstörungen ohne offensichtliche andere Ursache nach Angiografien und Eingriffen am Aortenbogen oder den hirnversorgenden Gefäßen differenzialdiagnostisch auch an ein zerebrales Cholesterinkristallembolie-Syndrom gedacht werden.

Der zeitliche Ablauf des Cholesterinkristallembolie-Syndroms konnte im Tierversuch nachempfunden werden (Snyder und Shapiro 1961). Dabei zeigte sich, dass eine Abräumung der Cholesterinkristalle durch Phagozytose nur inkomplett möglich ist. Ab Tag 3 nach einer Cholesterinkristallinjektion entwickelt sich ein mononukleäres und eosinophiles perivaskuläres Infiltrat und es bilden sich erste Riesenzellen um die Cholesterinkristalle (Cosio et al. 1985). Ab Tag 6 kommt es durch intimale Proliferation zu einer weiteren Verlegung der Strombahn und einer weiteren Abriegelung der Cholesterinkristalle durch Riesenzellen, die aber selbst nach Monaten noch in Histiozyten vor Ort nachgewiesen werden können (Scolari et al. 1996).

Die genaue Häufigkeit akraler Thrombembolien ist nicht bekannt. Thrombembolien, die die akrale Strombahn betreffen, spielen aber im klinischen Alltag eine bedeutende Rolle. Sie kommen z. B. zu 2–3 % nach großen offenen und endovaskulären aortalen Eingriffen vor (Kuhan und Raptis 1997; Toya et al. 2014).

Auch spontane Thrombenbildungen in großen Gefäßen können als Ausgangspunkt für distal-akrale Embolien dienen. Dies ist bei „thrombogenen Aortenbogen“ oder bei der „thrombogenen Aorta“ (Abb. 4) der Fall, ferner bei Aneurysmen der Aorta, Iliakalarterien und der Aa. popliteae, penetrierenden Aorten- und Iliakalarterienulzera sowie proximalen Subclaviastenosen oder Aneurysmen (Ammendt und Diehm 1990; Aldoori und Rahman 1999) Auch im Rahmen von Gefäßdissektionen sind akrale Embolisationen möglich (Aoyagi et al. 2020).

Das klinische Bild wird bestimmt von der Lokalisation, Größe und Häufigkeit der Embolie sowie dem Ort der Schädigung. Es imponieren i. d. R. Livedo-artige Bilder der Finger- und Zehen oder ein blue-toe- oder blue-finger-Syndrom, die z. T. in Nekrosen übergehen. Ausgedehnte akrale Embolien können zum klinischen Bild des „trash-foot“ führen (Ammendt und Diehm 1990; Aldoori und Rahman 1999).

Nicht selten wird im Rahmen der differenzialdiagnostischen Abklärung ein kleineres offenes Foramen ovale gefunden, das aber auch bei ca. 20 % der gesunden Bevölkerung vorkommt (Lechat et al. 1988; Hagen et al. 1984; Ali Kausar Rushdi et al. 2011). Ein kausaler Zusammenhang im Sinne einer stattgehabten paradoxen Embolie ist dann oft schwierig zu beweisen, zumal die Quellensuche im venösen System bei kleinen Embolien i. d. R. unergiebig bleibt.

Kompressionssyndrome des Schultergürtels mit arterieller Beteiligung und Kompressionssyndrome der A. poplitea können zu intimaler Schädigung und intimalen und subintimalen Hyperplasien und poststenotischen Aneurysmen führen, die wiederum durch Thrombenablagerungen zum Ausgangspunkt akraler Embolien werden können (Illig et al. 2016; Ohman und Thompson 2020). So werden beim TOS (Thoracic-outlet-Syndrom) gehäuft Hand- und Fingerarterienverschlüsse gefunden (Illig et al. 2016). Kap. „Kompressionssyndrome“ (Czihal M).

Intimale Schädigungen und Proliferationen, Dissektionen und Fingerarterienverschlüsse kennzeichnen das Bild des Hand-Arm-Vibrationssyndroms (Berufskrankheiten-Nr. 2104), während beim Hypothenar-Hammer-Syndrom der A. ulnaris (HHS), bzw. dem Thenar-Hammer-Syndrom (THS) der A. radialis (Berufskrankheiten-Nr. 2114) oft zusätzlich Mikroaneurysmen mit Thrombenbildungen und sekundären Embolien in den Fingerarterien hinzukommen (Heaver et al. 2011; Aarhus et al. 2018; Carr et al. 2019; Nikolakopoulos und Papageorgopoulou 2017). Ihre Häufigkeit hängt nicht nur vom Beruf per se, sondern auch vom tatsächlichen Gebrauch vibrierender Geräte, der Hand als Schlagwerkzeug und von Schutzmaßnahmen ab (Heaver et al. 2011; N.N., Wissenschaftliche Begründung für die Berufskrankheit 2012). Als endogener Risikofaktor für ein HHS gilt das Vorliegen einer fibromuskulären Dysplasie (Ferris et al. 2000). Hauptsächlich betroffene Berufsgruppen sind Bergleute, Gesteinshauer, Forstarbeiter, Zimmerleute, Kfz-Mechaniker Straßenarbeiter und Gerüstbauer (N.N., Wissenschaftliche Begründung für die Berufskrankheit 2012). Kap. „Hypothenar-Hammer-Syndrom und andere berufsbedingte akrale Durchblutungsstörungen“ (Köhler, Nowak).

Vergleichbare Erkrankungsbilder kommen auch nach akzidentiellen Gewalteinwirkungen oder im Rahmen repetitiver Sportverletzungen (z. B. bei Karate und Volleyball) vor.

Die genaue Inzidenz und Prävalenz autochthoner thrombotischer Verschlüsse der akralen Strombahn ist nicht bekannt. Ihre klinische Bedeutung entspricht der der akralen Embolien.

Thrombotische Verschlüsse der akralen Gefäße können auf dem Boden einer Arteriosklerose und bei inflammatorischen und dilatativen Arterienwandschädigungen vorkommen. Ferner kann eine primäre oder sekundäre Thrombophilie ursächlich sein, am häufigsten ein Antiphospholipid-Antikörpersyndrom (jüngere Patienten) oder ein paraneoplastisches Geschehen bei tumorinduzierter Thrombophilie (ältere Patienten) (Ammendt und Diehm 1990; Poszepczynska-Guigné et al. 2002; Aldoori und Rahman 1999). Tumorzellabsiedlungen und -embolisate sind demgegenüber selten (Poszepczynska-Guigné et al. 2002). Vereinzelt wurden auch paraneoplastisch auftretende Vaskulitiden beschrieben (Poszepczynska-Guigné et al. 2002). Bei Patienten, die mit Heparin behandelt werden, muss immer auch an die Möglichkeit einer heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 gedacht werden, die Antikörper-vermittelt auftritt (Anti-PF4/Heparin Antikörper führen dabei zu einer Thrombozytenaktivierung) und durch einen funktionellen Essay und einen Immunassay nachgewiesen werden kann (Olin 2000; Hogan und Berger 2020). Zur Bestimmung der klinischen Wahrscheinlichkeit der Diagnose hat sich der 4Ts-Score bewährt (Lo et al. 2006). Kap. „Heparininduzierte Thrombozytopenie“ (Schindewolf).

Bei der Thrombangiitis obliterans (TAO) führen mononukleär-zellreiche Thromben zu distal-akralen Gefäßverschlüssen in kleinen bis mittelgroßen Arterien und Venen (Klein-Weigel und Richter 2014). Die Ätiologie dieser Erkrankung und ihre genaue Pathogenese sind nach wie vor unbekannt (Klein-Weigel und Richter 2014; Olin et al. 1990). Es sind hauptsächlich Männer betroffen, die Inzidenz bei Frauen scheint jedoch in den letzten Jahrzehnten zugenommen zu haben (Olin et al. 1990). Die Häufigkeit der Erkrankung nimmt in den meisten Industriestaaten und einigen Schwellenländern in den letzten Jahrzehnten ab (Klein-Weigel und Richter 2014; Olin et al. 1990). In Niedrigprävalenzgebieten wie Europa hat die Erkrankung mittlerweile den Status einer Orphan disease (<1:2000). Hauptverbreitungsgebiete sind heute Osteuropa, der Nahe, Mittlere und Ferne Osten und der indische Subkontinent.

Es besteht bei der TAO eine sehr enge Korrelation zwischen dem Auftreten und Erkrankungsrezidiven und einem Tabakkonsum, wobei diesem möglicherweise auch nur die Funktion eines unspezifischen Triggermechanismus und Aktivierungsmechanismus von Monozyten u. a. mononukleären Zellen zukommt (Klein-Weigel und Richter 2014; Olin et al. 1990; Qiu et al. 2017). Daneben existiert eine Infekthypothese, die sich auf eine enge Korrelation zwischen der TAO und der Parodontitis stützt sowie auf mikrobiologische Befunde aus Arterienbiopsien (Iwai 2009; Pavlic et al. 2013). Des Weiteren wurde vor einigen Jahren eine Immunpathogenese formuliert, die sich auf immunhistopathologische Daten und die zunehmende Charakterisierung von molekularen Mechanismen der Regulation von Immunantworten bei der TAO stützen kann (Ketha und Cooper 2013; Shapouri-Moghaddam et al. 2020). Kap. „Thrombangiitis obliterans“ (Klein-Weigel).

Bei myeloproliferativen Syndromen, insbesondere bei der essenziellen Thrombozythämie und der Polyzythämia vera, kommt es neben venösen Thrombembolien gehäuft zu thrombotischen Verschlüssen der großen Arterien und zu akralen Gefäßverschlüssen, zuweilen auch schon bei moderaten Thrombozytenkonzentrationen < 1000 GPT/l (Tefferi und Pardanani 2019; Aruch und Mascarenhas 2016). Diese Erkrankungen gilt es bei entsprechenden Auffälligkeiten im Blutbild durch Bestimmung der JAK-2-Mutation und ggf. eine Beckenkammbiopsie auszuschließen. Myeloproliferative Syndrome gehören zu den häufigsten bösartigen Bluterkrankungen des Erwachsenen (4–5/100.000) und treten vor allem bei Patienten über 60 Jahren auf (Germing et al. 2013).

Thrombotischen Mikroangiopathien stellen eine heterogene Gruppe von seltenen Erkrankungen dar, die zu Thrombosen der kleinen und kleinsten Gefäße und zu multiplen ischämischen Organdysfunktionen und -ausfällen führen können (Bommer et al. 2018; Kappler et al. 2017). Unbehandelt besteht eine sehr hohe Mortalität (Bommer et al. 2018; Kappler et al. 2017). Die Inzidenz liegt bei uns in der Größenordnung von 1–3/10⁶/Jahr (Bommer et al. 2018; Kappler et al. 2017).

Kennzeichnend ist eine Trias aus Coombs-negativer hämolytischer Anämie, Nachweis von Fragmentozyten im Blut und Auftreten einer Thrombozytopenie (Bommer et al. 2018). Charakteristischerweise besteht i. d. R. eine Retikulozytose und eine Erhöhung der LDH sowie eine Verminderung der Haptoglobinkonzentration.

Im Gegensatz dazu sind beim klassischen hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) vorzugsweise zunächst die Nieren betroffen (Bommer et al. 2018; Kappler et al. 2017). Die ADAMTS 13-Konzentration ist beim HUS normal, die mikrovaskuläre Thrombose resultiert aus einer Komplementaktivierung mit Endothelschädigung und vermehrter vWF-Freisetzung (Bommer et al. 2018; Kappler et al. 2017). Am häufigsten ist das HUS nach einer Infektion mit Shingatoxin-bildenden eE. coli (EHEC-HUS), jedoch sind auch andere Infektionen und angeborene oder erworbene Störungen des Komplementsystems ursächlich beschrieben (Bommer et al. 2018; Kappler et al. 2017; Bayer et al. 2019).

Atypische Formen der thrombotischen Mikroangiopathie kommen bei Autoimmunerkrankungen, fortgeschrittenem Malignomleiden, seltenen Stoffwechseldefekten, im Rahmen von Schwangerschaftskomplikationen (HELLP), nach Organtransplantationen und medikamentös-induziert vor (Aruch und Mascarenhas 2016; Germing et al. 2013; Bayer et al. 2019).

Nach aktuellen Daten des Robert Koch-Instituts lag 2018 bei 7,2 % der Bundesbürger im Alter von 18–79 Jahren ein Diabetes vor. Im Vergleich zum „Bundesgesundheitssurvey 1998“ (BGS98) entspricht dies einer Prävalenzzunahme um etwa 2 % (Robert Koch-Institut 2019). Bei weiteren 2 % der Erwachsenen Bevölkerung muss von einem noch unentdeckten Diabetes ausgegangen werden (Chapman et al. 2012). Ca. 90 % aller Diabeteserkrankungen sind dem Typ-2-Diabetes zuzuordnen (Robert Koch-Institut 2019).

Das Vorliegen eines Diabetes mellitus gilt weltweit als einer der wesentlichen Risikofaktoren für die Entwicklung einer pAVK und anderer arteriosklerotischer Erkrankungen (Yusuf et al. 2004; Yang et al. 2017), wobei die Beziehung zwischen pAVK und Diabetes noch nicht umfassend verstanden wird. Die arterielle Verschlusskrankheit weist bei Diabetikern zwei wesentliche Besonderheiten auf: Ein distal-akral betontes Verteilungsmuster (Diehm et al. 2006) und eine hohe Prävalenz an Arterienverkalkungen, die die Gefäßwand (Mönckeberg’sche Mediasklerose), die Intima (arteriosklerotische Läsionen und Plaques) oder beide Kompartimente betreffen (Lanzer et al. 2014; Lehto et al. 1996). Ferraresi et al. beschrieben darüber hinaus eine vorrangig bei Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz vorkommende kalzifizierende „small artery disease (SAD)“ der Vorfußarterien (Ferraresi et al. 2018).

Die Prävalenz der Mediasklerose ist zeitabhängig und liegt nach Jahren durchschnittlich bei 40 %, was auch der Prävalenz bei präterminaler Niereninsuffizienz ohne Vorliegen eines Diabetes entspricht (Aitken et al. 2012; Lehto et al. 1996). Sind beide Erkrankungen vorhanden, kann von einer Prävalenz von 60–80 % ausgegangen werden (Klein-Weigel 2020). Die Gefäßwandsklerose entwickelt sich auf dem Boden eines aktiven Ossifikationsprozesses und setzt eine Transformation von glatten Muskelzellen in osteoplastische Zellen voraus (Pérez-Hernández et al. 2017). In einem in-silico-Modell konnte erstmals überzeugend gezeigt werden, dass die Mediasklerose ein Promotor der Arteriosklerose durch Interferenz mit positiven Remodelling-Prozessen darstellt und dies v. a. für die Gefäße der krural-akralen Strombahn zutrifft (Fok und Lanzer 2018). Nach einer italienischen Arbeitsgruppe ist die oftmals stark verkalkte und kalzifiziert-obliterierte akrale Strombahn („small vessel disease“) bei Menschen mit Diabetes und/oder einer präterminalen oder terminalen Niereninsuffizienz im besonderen Maße bestimmend für die Entwicklung einer kritischen Extremitätenischämie, inkomplette oder scheiternde Revaskularisationsversuche und die hohen Amputationsraten bei diabetischer Angiopathie (Fok und Lanzer 2018; Ferraresi et al. 2021).

Die akrale Strombahn ist vorrangig bei Vaskulitiden der kleinen und mittleren Arterien mitbeteiligt (Jennette et al. 2013). Dabei ist zu unterscheiden, ob es sich um eine primäre Vaskulitis handelt oder eine sekundäre Vaskulitis, z. B. in Folge einer Kollagenose, einer Infektion oder ausgelöst durch Medikament oder Drogen, vorliegt.

Die Ursache aller primären Vaskulitiden ist unbekannt. Bei den primäre Vaskulitiden mit potenziellem Befall der akralen Strombahn handelt es sich am ehesten um die nachfolgenden Erkrankungen:

Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus und das HI-Virus sind mit der PAN assoziiert. Während früher eine Assoziation zur Hepatitis B in ca. einem Drittel der Fälle gefunden wurde, ist diese Form heute durch die Hepatitis-Impfungen stark zurückgegangen (Karadag und Jayne 2018). Die Hepatitis-C-assoziierte Form nimmt durch die Behandlungsmöglichkeit der chronischen Hepatitis-C-Infektion ebenfalls ab. Die HIV-assoziierte PAN gilt als die häufigste mit dem HIV-assoziierte Form der Vaskulitis (Patel et al. 2011). Daneben gibt es sekundäre Formen in Zusammenhang mit einer Medikamenten- und Drogeneinnahme (Karadag und Jayne 2018).

Bevorzugte Manifestationen finden sich in den peripheren Nerven, einem Nieren- und Mesenterialarterienbefall, am Hoden, an den Gelenken und der Haut (Hernández-Rodríguez et al. 2014; Karadag und Jayne 2018). Eine Glomerulonephritis kommt nicht vor. Periphere Gefäßmanifestationen finden sich bevorzugt in der kruralen und akralen Strombahn, sind aber sehr selten, häufiger manifestiert sich die Erkrankung als kutane Form mit tastbaren Hautknötchen.

GPA, MPA and EGPA haben in Europa jährliche Inzidenzen von 2,1–14,4, 2,4–10,1 und 0,5–3,7/10⁶ Einwohner und ihre Prävalenz wird auf 46–184 Mio. geschätzt (Watts et al. 2015). Sie manifestieren sich etwas häufiger bei Männern und in einem Alter > 60 Jahren (Watts et al. 2015).

Die genauen pathophysiologischen Mechanismen sind nicht endgültig geklärt, den Anti-neutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) scheint jedoch eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Aktivierung mononukleärer Zellen zuzukommen (Salama und Little 2012). Als gesichert kann eine ANCA-vermittelte übermäßige Aktivierung von Neutrophilen gelten, die anschließend entzündliche Zytokine, reaktive Sauerstoffspezies und lytische Enzyme freisetzen (Salama und Little 2012; Nakazawa et al. 2019). Weitere Schädigungsmechanismen werden diskutiert (Nakazawa et al. 2019).

Bei der Granulomatose mit Polyangiitis handelt es sich um eine granulomatöse Entzündung des oberen Respirationstrakts mit nachfolgender seropositiver (cANCA) nekrotisierender Vaskulitis (Watts et al. 2015). Das Erkrankungsmaximum liegt im mittleren Lebensalter. Das Zielantigen der mit der Erkrankung assoziierten cANCA ist das Enzym Proteinase 3 (PR-3), eine Serinprotease der zytoplasmatischen Granula neutrophiler Granulozyten (Watts et al. 2015; Nakazawa et al. 2019). Die klinische Symptomatik ist Stadien-abhängig (initial granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes, danach vaskulitisches Generalisationsstadium) und abhängig vom Organbefall. Vorwiegend betroffen sind die Lungen, die Glomerula, die Gelenke und das Auge. Akrale Nekrosen sind sehr selten, kommen gelegentlich vor.

Die mikroskopische Polyangiitis ist eine ANCA-positive nekrotisierende Vaskulitis v. a. der kleinen Gefäße (Watts et al. 2015; Nakazawa et al. 2019). Die Erkrankung tritt deutlich seltener auf als die Granulomatose mit Polyangiitis, das Erkrankungsmaximum liegt im mittleren Lebensalter. Ca. 60 % der Patienten weisen pANCA auf, deren Zielantigen die Myeloperoxidase der Neutrophilen darstellt (Watts et al. 2015; Nakazawa et al. 2019). Klinisch steht der glomeruläre, pulmonale und neuronale Befall im Vordergrund. Akrale Nekrosen sind selten.

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis ist eine nekrotisierende Vaskulitis, die mit einem Asthma bronchiale und einer Eosinophilie vergesellschaftet ist und bei der es zu eosinophilen Infiltraten in den betroffenen Organen kommt (Watts et al. 2015; Nakazawa et al. 2019). Die ANCA sind bei ca. der Hälfte der Fälle positiv, wobei als Zielantigene der nachgewiesenen ANCA sowohl PR-3 als auch MPO infrage kommen. Bevorzugt befallen sind der Respirationstrakt, die peripheren Nerven, die Gelenke und die Haut, wobei sehr selten akrale Hautnekrosen durch Befall der Hautgefäße auftreten können.

Betroffen ist vorrangig die Haut mit Betonung der unteren Extremitäten im Sinne einer Purpura, Ulzera oder Nekrosen, die Gelenke, die Nieren (Glomerulonephritis) und die peripheren Nerven (Cacoub et al. 2015). Die Diagnose basiert auf der klinischen Symptomatik und dem Nachweis und der Klassifikation der Serumkryoglobuline.

Am häufigsten ist die mit der rheumatoiden Arthritis assoziierte sekundäre Vaskulitis.

Pathophysiologisch handelt es sich bei allen Formen entweder um antikörpervermittelte Vaskulitiden oder um Immunkomplexvaskulitiden (Luqmani et al. 2005).

Sie manifestieren sich in aller Regel an der Haut und können durch akrale Verschlüsse und Hautgefäßverschlüssen zu Verfärbungen, Livedo-artigen Bildern und Ulzerationen und Nekrosen führen.