Antiphospholipid-Syndrom

Der Begriff Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine autoimmun vermittelte Erkrankung und beschreibt ein klinisches Syndrom, das durch labordiagnostisch persistierende Antiphospholipid-Antikörper (aPL) in zeitlichem Zusammenhang mit dem Auftreten von klinischen Symptomen vermittelt wird. Zu den aPL gehören das Lupus-Antikoagulans (LA), Anti-Cardiolipin-Antikörper (aCL) und Anti-β2-Glykoprotein-Antikörper (Anti-β2GPI). Im Wesentlichen wird beim APS zwischen einer thrombotischen Manifestationsform (z. B. venöse und arterielle Thrombosen) und einer schwangerschaftsassoziierten Form (gehäufte Aborte > 10. Schwangerschaftswoche, intrauterine Wachstumsretardierung, Präeklampsie) unterschieden (Tab. 1). Darüber hinaus sind aPL auch mit nichtthrombotischen Komplikationen assoziiert (z. B. Livedo, Nephropathie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämien sowie Demenz). Das Krankheitsbild ist heterogen, sodass trotz mehrerer Vorschläge für Diagnosekriterien keine einheitlichen Diagnosekriterien existieren (Miyakis et al. 2006).

Tab. 1

Sapporo-Kriterien zur Diagnose eine APS, wobei die Diagnose bei Nachweis eines klinischen plus eines Laborkriteriums gestellt werden kann. (Miyakis et al. 2006)

Klinische Kriterien

Thrombotisch/Vaskulär Eine/mehrere klinische Episoden einer arteriellen, venösen oder kleinen (mikrozirkulären) Gefäßthrombose in einem beliebigen Gewebe oder Organ, bestätigt durch objektive Kriterien (d. h. Bildgebung, Histologie) Schwangerschaft  a) Ein oder mehrere ungeklärte Todesfälle eines Fötus in der 10. Schwangerschaftswoche oder darüber hinaus, mit normaler Morphologie des Fötus (Ultraschall); oder  b) eine oder mehrere Frühgeburten vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund von Eklampsie oder schwerer Präeklampsie gemäß den Standarddefinitionen; oder Nachweis einer Plazentainsuffizienz; oder  c) ein oder mehrere ungeklärte, aufeinanderfolgende Spontanaborte vor der 10. Schwangerschaftswoche ohne mütterliche oder hormonelle Anomalien und unter Ausschluss väterlicher und mütterlicher chromosomaler Ursachen

Laborkriterien

– Nachweis eines LA im Plasma mindestens 2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen gemäß den Leitlinien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (Tripodi et al. 2020) – aCL des IgG- und/oder IgM-Isotyps im Serum oder Plasma in mittlerem oder hohem Titer (d. h. > 40 IE/ml oder > 99. Perzentile), bei zwei oder mehr Gelegenheiten im Abstand von mindestens 12 Wochen, gemessen mit einem standardisierten ELISA – Anti-β2GPI des IgG- und/oder IgM-Isotyps im Serum oder Plasma (im Titer > 99. Perzentile), die mindestens 2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen vorhanden sind, gemessen mit einem standardisierten ELISA gemäß den empfohlenen Verfahren

APS Antiphospholipid-Syndrom; LA Lupus-Antikoagulans; aCL Antikardiolipin-Antikörper; Anti-β2GPI Anti-β2-Glykoprotein-Antikörper; Ig Immunglobulin; ELISA Enzymimmunoassay

Personen mit aPL können asymptomatisch sein. Meist werden aPL im Rahmen von Autoimmunerkrankungen oder bei der Abklärung einer verlängerten aPTT in der Gerinnungsdiagnostik gefunden, da ein LA die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängert. Klinische Hauptindikation für eine aPL-Suche bei symptomatischen Patienten sind thrombotische Komplikationen v. a. im jungen Lebensalter, gefolgt von Schwangerschaftskomplikationen, seltener sind die in Tab. 2 aufgeführten Gründe. Insbesondere bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) sind die aufgeführten Organkomplikationen jedoch häufiger zu finden (z. B. Thrombozytopenie bei SLE) und sollten gezielt erfragt werden (Unlu et al. 2016).

Tab. 2

Klinische Manifestationen eines Antiphospholipid-Syndroms, die nicht in den überarbeiteten Sapporo-Klassifikationskriterien enthalten sind. (Mod. nach Garcia und Erkan 2018)

Organ	Veränderungen
Kardial	Klappenvegetationen oder -verdickungen (Klappenstärke > 3 mm, Verdickung der proximalen/mittleren Segel von Aorten- und/oder Mitralklappe oder unregelmäßige Knötchen
Dermatologisch	Livedo reticularis oder racemosa Livedoid-Vaskulopathie (wiederkehrende, schmerzhafte Hautgeschwüre)
Renal	Akute thrombotische Mikroangiopathie chronische vasookklusive Läsionen (kortikale Ischämie oder Infarkt mit Arteriosklerose Arteriolosklerose, arterielle fibröse Intimahyperplasie)
Hämatologisch	Thrombozytopenie – häufiger: leicht (Thrombozytenzahl 50.000–150.000 pro mm3), asymptomatisch – weniger häufig: schwer (Thrombozytenzahl < 20.000 pro mm3), mit oder ohne thrombotische Mikroangiopathie Hämolytische Anämie – ohne Schistozyten, was auf eine immunvermittelte hämolytische Anämie schließen lässt – mit Schistozyten, was auf eine thrombotische Mikroangiopathie schließen lässt
Neurologisch	Kognitive Dysfunktion (ohne Schlaganfall), Veränderungen der subkortikalen weißen Substanz

Zu den früheren Klassifizierungskriterien für ein APS gehören die überarbeiteten Sapporo-APS-Klassifizierungskriterien (= Sydney-Kriterien, Tab. 1) (Miyakis et al. 2006). Diese Kriterien konzentrieren sich auf die beiden häufigsten klinischen Problembereiche: thrombotische Formen und schwangerschaftsassoziierte Manifestationen. Gefordert wird für die Diagnosestellung ein Nachweis von aPL zum Zeitpunkt des klinischen Ereignisses und eine aPL-Persistenz nach 12 Wochen.

In der Sapporo-Klassifikation fehlen weitere klinische Merkmale, die jedoch im Ermessen des behandelnden Arztes die APS-Diagnose sinnvoll unterstützen können (Tab. 2). Daher wurden im Jahr 2023 vom American College of Rheumatology (ACR) und der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) erweiterte Kriterien zur Diagnosestellung vorgeschlagen. Zur weiteren Recherche wird auf die ausführliche Originalpublikation verwiesen (Barbhaiya et al. 2023). Im Vergleich zu den Sapporo-Kriterien weisen die 2023-ACR/EULAR-Kriterien eine höhere Spezifität bei geringerer Sensitivität auf (Spezifität 99 % vs. 86 %, Sensitivität 84 % vs. 99 %) (Barbhaiya et al. 2023).

Die genaue Prävalenz von aPL ist nicht bekannt, die Häufigkeit nimmt jedoch mit dem Alter zu. Anticardiolipin-Antikörper (aCL) sind bei bis zu 10 %, ein LA bei bis zu ca. 1 % gesunder Blutspender nachweisbar (Vila et al. 1994). Bei ca. 20–30 % der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) finden sich hingegen erhöhte APS-Antikörpertiter, die mit einem erhöhten Risiko für klinische Komplikationen assoziiert sind (Unlu et al. 2016). Die Prävalenz des APS, basierend auf konstant erhöhten aPL-Titern, beträgt 3,7 % (Justinussen et al. 2023). Bis zu 10% der Myokardinfarkte < 50 Jahre werden mit einem APS in Verbindung gebracht (Andreoli et al. 2013). Häufig treten aPL vorübergehend in Zusammenhang mit Infektionen auf (Sciascia et al. 2021).

Als LA werden Antikörper gegen Phospholipide bezeichnet, die die In-vitro-Gerinnungsmessung stören. Daher werden verlängerte Gerinnungszeiten gemessen (z. B. aPTT). In der Labordiagnostik wird die „dilute Russel Viper venom time“ (dRVVT) als Screeningtest eingesetzt (Pengo et al. 2018a). Schlangengift aktiviert direkt die Gerinnungsfaktoren X und V, die in Gegenwart von Kalzium und Phospholipiden die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin katalysieren. Eine normale dRVVT schließt ein LA nahezu aus. Alle Antikoagulanzien, die auf den Faktor X und das Ende des Faktors II wirken (z. B. Vitamin-K-Antagonisten, Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren, Heparine), verändern die dRVVT, ebenso ein Mangel an spezifischen Faktoren. Sind diese Störfaktoren ausgeschlossen, bleibt als Differenzialdiagnose einer verlängerten dRVVT ein Phospholipid-Antikörper. Dieser wird durch einen Bestätigungstest nachgewiesen (z. B. Messung der dRVVT mit Phospholipiden im Überschuss zur Neutralisierung der Antikörper).

Insbesondere bei jüngeren Menschen mit ungeklärten venösen oder arteriellen Thromboembolien ist eine APS-Diagnostik sinnvoll (Andreoli et al. 2013). Weiterhin sollten wiederholte Aborte jenseits der 10. Schwangerschaftswoche oder eine (Prä-)Eklampsie Anlass zur Diagnostik geben. Bei positivem Nachweis von Antikörpern sollte die Relevanz der Antikörper im klinischen Kontext überprüft werden (Tab. 3).

Bei asymptomatischen Patienten mit positiven aPL liegt die jährliche Rate thromboembolischer Komplikationen ohne zusätzliche Risikofaktoren bei ca. 1 %, wobei venöse Thrombosen dominieren (Giron-Gonzalez et al. 2004; Pengo et al. 2015). Bei Nachweis eines aPL-Profils mit mittlerem Risiko in Kombination mit Autoimmunerkrankungen steigt das Risiko auf ca. 5 % pro Jahr (Pengo et al. 2011). Häufig finden sich bei ischämischen Ereignissen trotz Nachweis von aPL weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren. Berücksichtigt man die heterogene Studienlage, ist eine allgemeine Indikation zur Prophylaxe bei Nachweis von aPL nicht abzuleiten, sondern sollte unter Berücksichtigung aller Risikofaktoren gestellt werden (Ambati et al. 2023; Grygiel-Gorniak und Mazurkiewicz 2023). Die aktuelle EULAR-Leitlinie sieht bei asymptomatischen Patienten mit aPL mit hohem Risiko eine Prophylaxe mit Aspirin 1 × 75–100 mg pro Tag als indiziert an (Tektonidou et al. 2019). Grundlage ist eine Metaanalyse mit 1208 Patienten, die eine Risikoreduktion von ca. 50 % zeigen konnte (Arnaud et al. 2014). Bei Patienten mit SLE ohne thrombotische Komplikationen in der Anamnese wird eine ASS-Prophylaxe bei hohem Risikoprofil empfohlen, bei niedrigem Risiko kann sie erwogen werden (Tab. 4). Bedeutsam ist bei allen Entscheidungen die Betrachtung und Optimierung des Gesamtrisikoprofils (z. B. Senkung des LDL-Cholesterins, Diagnostik von Lipoprotein(a), Nikotinentwöhnung und weitere Lebensstilverbesserungen).

Tab. 4

EULAR-Empfehlungen für die Prävention und Therapie thrombotischer Komplikationen eines Antiphospholipid-Syndroms. (Tektonidou et al. 2019)

Primäre Thromboseprophylaxe bei aPL-positiven Personen  1. Bei asymptomatischen aPL-Trägern (die keine vaskulären oder geburtshilflichen APS-Klassifikationskriterien erfüllen) mit einem aPL-Hochrisikoprofil mit oder ohne traditionelle Risikofaktoren wird eine Prophylaxe mit ASS (75–100 mg täglich) empfohlen  2. Bei Patienten mit SLE und ohne Thrombose oder Schwangerschaftskomplikationen:   a. bei hohem aPL-Risikoprofil wird eine Prophylaxe mit ASS empfohlen   b. bei einem aPL-Profil mit niedrigem Risiko kann eine Prophylaxe mit ASS erwogen werden  3. bei nichtschwangeren Frauen mit ausschließlich geburtshilflichem APS in der Vorgeschichte (mit oder ohne SLE) wird eine prophylaktische Behandlung mit ASS nach angemessener Nutzen-Risiko-Bewertung empfohlen

Sekundäre Thromboseprophylaxe bei APS  1. Bei Patienten mit definitivem APS und erster Venenthrombose:   a. eine Behandlung mit VKA mit einem Ziel-INR von 2–3 wird empfohlen   b. Rivaroxaban sollte bei Patienten mit dreifacher APS-Positivität wegen des hohen Risikos rezidivierender Ereignisse nicht eingesetzt werden. DOAK könnten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz guter Adhärenz zu VKA nicht in der Lage sind, einen Ziel-INR-Wert zu erreichen, oder bei Patienten mit Kontraindikationen für VKA (z. B. Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber VKA)   c. bei Patienten mit unprovozierter erster Venenthrombose sollte die Antikoagulation langfristig fortgesetzt werden   d. bei Patienten mit provozierter erster Venenthrombose sollte die Therapie für eine Dauer fortgesetzt werden, die nach internationalen Leitlinien für Patienten ohne APS empfohlen wird. Eine längere Antikoagulation könnte bei Patienten mit einem Hochrisiko-aPL-Profil bei wiederholten Messungen oder anderen Risikofaktoren für ein erneutes Auftreten in Betracht gezogen werden  2. Bei Patienten mit definitivem APS und rezidivierenden Venenthrombosen trotz Behandlung mit VKA mit einem INR-Zielwert von 2–3:   a. Untersuchung und Aufklärung über die Einhaltung der VKA-Behandlung zusammen mit häufigen INR-Tests sollten in Betracht gezogen werden   b. wenn der INR-Zielwert von 2–3 erreicht wurde, kann die Gabe von ASS, die Erhöhung des INR-Zielwerts auf 3–4 oder der Wechsel zu LMWH erwogen werden  3. Bei Patienten mit definitivem APS und erster arterieller Thrombose:   a. eine Behandlung mit VKA wird gegenüber der ASS-Prophylaxe empfohlen   b. eine Behandlung mit VKA mit INR 2–3 oder INR 3–4 wird unter Berücksichtigung des individuellen Risikos von Blutungen und rezidivierenden Thrombosen empfohlen. Eine Behandlung mit VKA mit INR 2–3 plus ASS kann ebenfalls in Betracht gezogen werden   c. Rivaroxaban sollte nicht bei Patienten mit dreifacher aPL-Positivität und arteriellen Ereignissen angewendet werden. Auf der Grundlage der aktuellen Evidenz empfehlen wir keine Anwendung von DOAK bei Patienten mit eindeutigem APS und arteriellen Ereignissen aufgrund des hohen Risikos einer erneuten Thrombose  4. Bei Patienten mit rezidivierenden arteriellen Thrombosen trotz adäquater Behandlung mit VKA kann nach Ausschluss anderer möglicher Ursachen eine Erhöhung des INR-Zielwerts auf 3–4, die Gabe von ASS oder die Umstellung auf LMWH erwogen werden

APS Antiphospholipid-Syndrom; SLE systemischer Lupus erythematodes; aPL Antiphospholipid-Antikörper; VKA Vitamin-K-Antagonist; DOAK direktes orales Antikoagulans; ASS Aspirin; LMWH niedermolekulares Heparin

In der Vergangenheit bestand die Sekundärprävention bei Patienten mit APS und venöser Thromboembolie (VTE) in der Gabe von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin, gefolgt von der Einstellung auf einen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) mit einem Ziel-INR von 2–3 (Tektonidou et al. 2019). Höhere INR-Werte haben entgegen der früheren Annahme eher keinen zusätzlichen Nutzen (Crowther et al. 2003).

Ähnliche Situationen treten bei Nutzung der patientenbasierten Messung mit einem Point-of-Care-Gerät auf (z. B. Coagucheck) (Noordermeer et al. 2023). Ein Lösungsansatz ist die Messung einer Faktor-X-Aktivität unter Nutzung eines chromogenen Assays (Isert et al. 2015). Bei APS mit unprovozierter VTE ist das Rezidivrisiko deutlich erhöht (ca. 2,8), was eine unbefristete Fortsetzung der Antikoagulation erforderlich macht (Garcia et al. 2013). Bei Patienten mit APS-Antikörpern und klar definiertem Auslöser der VTE ist der Nutzen einer verlängerten Antikoagulation jedoch unklar. Die Therapiedauer sollte sich an den gültigen Empfehlungen für Patienten ohne APS orientieren. Bei Patienten mit einem aPL-Profil mit hohem Risiko kann trotz eindeutigem VTE-Auslöser eine verlängerte Therapie diskutiert werden (Tab. 4).

Bei arteriellen Thrombosen wird eine Therapie mit VKA empfohlen. Bei Patienten, die unter einer VKA-Therapie ein venöses oder arterielles thrombotisches Ereignis haben, kann die Kombination mit ASS sinnvoll sein.

Die Rolle der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) bei der Behandlung von APS-Patienten ist nicht abschließend geklärt. Rivaroxaban sollte bei Patienten mit tripel-positivem APS aufgrund einer erhöhten Rezidivthromboserate nicht eingesetzt werden (Pengo et al. 2018b; Tektonidou et al. 2019). Grund dafür sind die Ergebnisse der vorzeitig abgebrochenen TRAPS-Studie. Es wurden nur Hochrisikopatienten mit Dreifachpositivität in die Studie aufgenommen. Nach Aufnahme von 120 Patienten (59 randomisierte Rivaroxaban-Patienten und 61 Warfarin-Patienten) mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 569 Tagen traten in der Rivaroxaban-Gruppe 11 (19 %) Ereignisse und in der Warfarin-Gruppe 2 (3 %) auf (Pengo et al. 2018b).

Aufgrund der Ergebnisse der TRAPS-Studie wurde am 23.05.2019 ein Rote-Hand-Brief mit dem Warnhinweis herausgegeben: „Anwendung von DOAKs wird bei Patienten mit APS nicht empfohlen … besonders bei Hoch-Risiko-Patienten (Patienten, die in allen drei Antiphospholipid-Tests positiv getestet wurden)“ sowie der Empfehlung „Überprüfen Sie, ob bei Patienten mit APS, die zurzeit mit DOAKs zur Prävention thromboembolischer Ereignisse behandelt werden, eine Fortsetzung der Behandlung angemessen ist, und erwägen Sie eine Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten. Dies gilt insbesondere für Hoch-Risiko-Patienten.“ (BfArM 2019).

Aktuell gibt es zunehmend positive Daten, dass bei isolierten venösen Thrombosen DOAK eine vergleichbare Effektivität haben. Eine Metaanalyse von Dufrost et al. konnte bei 282 APS-Patienten unter Therapie mit einem direkten oralen Antikoagulans verglichen mit 294 APS-Patienten unter Warfarin keine erhöhten Raten an venösen Rezidivthrombosen respektive Blutungen feststellen (Dufrost et al. 2021). Bei APS-Patienten mit Tripel-positivem aPL war hingegen unter Therapie mit einem DOAK eine erhöhte Rate an arteriellen Thrombosen zu verzeichnen: 32 %. vs. 14 % (Lee und Song 2022). Somit scheinen die DOAK zumindest im Rahmen der Behandlung von Patienten mit Niedrigrisiko-aPL und venösen, nicht aber arteriellen Thrombosen eine sinnvolle Alternative zu sein. Eine offizielle EULAR-Empfehlung für die Verwendung von DOAK gibt es dennoch bislang nicht. Die aktuelle AWMF-Leitlinie zur Prophylaxe und Therapie venöser Thrombosen empfiehlt bei Patienten mit chronisch thrombembolischer pulmonaler Hypertonie mit Antiphospholipid-Syndrom eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten durchzuführen. Bei venöser Thromboembolie auf dem Boden eines Antiphospholipid-Syndroms mit Tripelpositivität sollten Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation eingesetzt werden (AWMF 065/002 vom 11.01.2023).

Schwangere Patientinnen mit APS sollten regelmäßig während der Schwangerschaft und postpartal überwacht werden. Das aktuelle Therapieprinzip von Schwangeren mit APS basiert auf der Gabe von niedrig dosiertem Aspirin (75–100 mg 1 × tgl.) in Kombination mit einem niedermolekularen Heparin. Die ausführlichen Empfehlungen sind in Tab. 5 aufgeführt.

Tab. 5

EULAR-Empfehlungen für das Management schwangerschaftsassoziierter Komplikationen bei Antiphospholipid-Syndrom. (Tektonidou et al. 2019)

1. Bei Frauen mit einem Hochrisiko-APS-Profil, aber ohne Thrombose oder Schwangerschaftskomplikationen in der Vorgeschichte (mit oder ohne SLE), sollte eine Behandlung mit ASS (75–100 mg täglich) während der Schwangerschaft erwogen werden 2. Bei Frauen mit einer Vorgeschichte von geburtshilflichem APS (ohne vorherige thrombotische Ereignisse), mit oder ohne SLE:  a) Bei einer Anamnese von ≥ 3 rezidivierenden spontanen Fehlgeburten < 10. Schwangerschaftswoche und bei Frauen mit einem fetalen Verlust in der Vorgeschichte (≥ 10. Schwangerschaftswoche) wird eine Kombinationsbehandlung mit ASS und Heparin in prophylaktischer Dosierung während der Schwangerschaft empfohlen  b) Bei einer Geburt < 34 Schwangerschaftswochen aufgrund von Eklampsie oder schwerer Präeklampsie oder aufgrund anerkannter Merkmale einer Plazentainsuffizienz wird eine Behandlung mit ASS oder ASS und Heparin in prophylaktischer Dosierung unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils empfohlen  c) Bei klinischen „Nichtkriterien“ des geburtshilflichen APS, wie z. B. zwei wiederholte spontane Fehlgeburten < 10. Schwangerschaftswoche oder eine Entbindung ≥ 34 Schwangerschaftswochen aufgrund einer schweren Präeklampsie oder Eklampsie, wird eine Behandlung mit ASS empfohlen  d) Bei geburtshilflichem APS, das während der Schwangerschaft mit einer prophylaktischen Dosis Heparin behandelt wurde, sollte eine Fortsetzung der Heparinbehandlung in prophylaktischer Dosis für 6 Wochen nach der Entbindung in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer mütterlichen Thrombose zu verringern 3. Bei Frauen mit „Kriterien“ für ein geburtshilfliches APS, bei denen es trotz einer Kombinationstherapie mit ASS und Heparin in prophylaktischer Dosierung immer wieder zu Schwangerschaftskomplikationen kommt, kann eine Erhöhung der Heparindosis auf die therapeutische Dosis oder die Gabe von Hydroxychloroquin oder niedrig dosiertem Prednisolon im ersten Trimester in Betracht gezogen werden. In sehr ausgewählten Fällen kann der Einsatz von intravenösem Immunglobulin erwogen werden 4. Bei Frauen mit thrombotischem APS in der Vorgeschichte wird eine Kombinationsbehandlung von ASS und Heparin in therapeutischer Dosierung während der Schwangerschaft empfohlen

APS Antiphospholipid-Syndrom; ASS Aspirin

Die CTEPH ist mit dem Auftreten von aPL assoziiert. In einer retrospektiven Analyse von 297 Patienten mit CTEPH, waren 7,7 % aPL-positiv in der Labordiagnostik, die meisten mit einer Hochrisikokonstellation. Speziell im Vergleich mit den aPL-negativen Patienten, waren die Patienten signifikant jünger (30 vs. 56 Jahre) und hatten häufiger eine positive Anamnese einer Autoimmunerkrankung (95,6 % vs. 2,9 %) (Jiang et al. 2019).

Der Begriff katastrophales APS (CAPS) wird verwendet, um eine schwere Form des APS zu definieren, die zu einem Multiorganversagen führt („thrombotic storm“). Obwohl Patienten mit katastrophalem APS weniger als 1 % aller APS-Patienten ausmachen, befinden sie sich in einer akuten lebensbedrohlichen Situation, die ein hohes Maß an klinischer Aufmerksamkeit für die Diagnose erfordert (Tab. 6). Laut einer Konsensusfindung wird die Diagnose gestellt, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind (Asherson et al. 2003):

Tab. 6

Klassifikation und Therapie eines katastrophalen Antiphospholipid-Syndroms. (Asherson et al. 2003; Cervera et al. 2014; Tektonidou et al. 2019)

Klassifikation

Kriterien  1. Nachweis der Beteiligung von drei oder mehr Organena  2. Entwicklung der Symptome gleichzeitig oder in weniger als einer Woche  3. Histopathologischer Nachweis eines Verschlusses kleiner Gefäße in mindestens einem Organ oder Gewebeb  4. Labornachweis von Antiphospholipid-Antikörpern (Lupus-Antikoagulans- und/oder Anticardiolipin-Antikörper)

Definitives katastrophales APS  • Alle vier Kriterien Wahrscheinliches katastrophales APS  • Alle vier Kriterien, außer dass nur zwei Organe, Systeme und/oder Gewebe betroffen sind  • Alle vier Kriterien, außer dem Fehlen von Laborbestimmungen im Abstand von mindestens 6 Wochen aufgrund des frühen Todes eines Patienten, der vor dem katastrophalen APS nie auf aPL getestet wurde  • Kriterien 1, 2 und 4  • Kriterien 1, 3 und 4 und dem Auftreten eines dritten Ereignisses innerhalb von mehr als einer Woche, aber weniger als einem Monat

Therapie

Häufige auslösende Faktoren eines CAPS sind das Absetzen der Antikoagulation (zur Prävention eines CAPS bei APS-Patienten), Infektionen oder chirurgische Eingriffe oder ein Schub eines begleitenden systematischen Lupus erythematodes. Somit steht bei der Patientengruppe mit CAPS die prompte Behandlung mit Antiinfektiva und die konsequente Fortführung der Antikoagulation präventiv im Vordergrund Für die Erstlinienbehandlung wird eine Kombinationstherapie mit Glukokortikoiden, Heparin und Plasmaaustausch oder intravenösen Immunglobulinen gegenüber Einzelmitteln oder anderen Therapiekombinationen empfohlen. Außerdem sollte jeder auslösende Faktor (z. B. Infektionen, Gangrän oder Malignität) entsprechend behandelt werden Bei Patienten mit refraktärem CAPS können Therapien zur B-Zell-Depletion (z. B. Rituximab) oder Komplementinhibition (z. B. Eculizumab) in Betracht gezogen werden

^a Klinische Anzeichen von Gefäßverschlüssen, die ggf. durch bildgebende Verfahren bestätigt werden. Eine Nierenbeteiligung wird durch einen 50 %igen Anstieg des Serumkreatinins, eine schwere systemische Hypertonie (> 180/100 mmHg) und/oder eine Proteinurie (> 500 mg/24 h) definiert

^b Für einen histopathologischen Nachweis muss ein signifikanter Nachweis einer Thrombose vorliegen, obwohl gelegentlich auch eine Vaskulitis vorliegen kann

Als Auslöser gelten Infektionen, Absetzen einer Antikoagulation oder schwere Verletzungen (Espinosa et al. 2007; Garcia und Erkan 2018).

Zu den klinischen Organmanifestationen gehören akutes Nierenversagen, Lungenversagen mit diffusen alveolären Blutungen sowie Enzephalopathie und Hirninfarkten und Hautnekrosen / Livedo reticularis. Ursache sind Gefäßverschlüsse der Endorgane. Ziel der Therapie ist die Verhinderung und Behandlung anhaltender thrombotischer Ereignisse und die Unterdrückung des exzessiven „Zytokinsturms“. Zu den Therapieprinzipien gehören die therapeutische Antikoagulation (in der Regel intravenöses Heparin, gefolgt von oralen Antikoagulanzien), Kortikosteroide, Plasmaaustausch, intravenöse Gammaglobuline und ggf. Immunsuppression einschließlich Rituximab. Die frühzeitige Anwendung eines definierten Behandlungsprotokolls mit der Kombination aus Antikoagulation, Plasmaaustausch und Steroiden führte bei den meisten CAPS-Patienten zur Remission. Der Plasmaaustausch sollte – insbesondere wenn Schistozyten im Blutausstrich vorhanden sind – nicht verzögert werden, und möglichst innerhalb von 12 h nach Diagnosestellung beginnen (Kazzaz et al. 2016). Für eine detaillierte Aufstellung sei auf Garcia und Erkan verwiesen (Garcia und Erkan 2018).