Dissektionen der extrakraniellen hirnversorgenden Arterien

Dissektionen der extrakraniellen hirnversorgenden Arterien (kurz: zervikale arterielle Dissektionen, CeAD) sind durch das Auftreten eines intramuralen Hämatoms der Arteria carotis interna (ICA) und/oder der Arteria vertebralis (VA) gekennzeichnet (Engelter et al. 2015; Debette 2014). CeAD werden als Ursache von ca. 2.5 % aller ischämischen Schlaganfälle in der Allgemeinbevölkerung angesehen, verursachen jedoch etwa 25 % aller ischämischen Schlaganfälle bei jüngeren Erwachsenen (<50 Jahre) (Bejot et al. 2014; Putaala et al. 2009). Die Inzidenz liegt bei 2.6–3.0/100.000 pro Jahr, wobei die ICA im Vergleich zur VA mehr als doppelt so häufig betroffen ist (Debette und Leys 2009; Debette et al. 2011a). CeAD Patienten sind im Durchschnitt etwa 45 Jahre alt (Metso et al. 2012a). In grossen, multinationalen, epidemiologischen und Registerstudien zeigte sich eine leichte Prädominanz des männlichen Geschlechts (52–69 %) (Metso et al. 2012b). In den untersuchten Populationen waren Männer im Durchschnitt ca. 5 Jahre älter als die untersuchten Frauen. Das eher junge Alter der CeAD Patienten schliesst das Auftreten der Erkrankung bei älteren Patienten nicht aus. So waren in einer grossen, prospektiven Registerstudie 7 % der CeAD Patienten 60 Jahre und älter (Traenka et al. 2017).

Die Entstehungsmechanismen sind nicht abschliessend geklärt (Engelter et al. 2017). Diskutiert wird ein subintimaler Einriss im betroffenen Gefäss – bildgebend häufig als Intima Flap darzustellen – mit konsekutiv Ausbildung eines falschen Lumen zwischen Intima und Media (häufiger eine intraluminale Stenose verursachend) oder Media und Adventitia (häufiger eine aneurysmatische Erweiterung verursachend) (Engelter et al. 2017; Caplan 2008). Alternativ wird eine Entstehung des Wandhämatoms durch eine Ruptur der Vasa vasorum diskutiert (Engelter et al. 2017).

Meist entstehen CeADs ohne erkennbare Ursache und werden daher als „spontan“ bezeichnet. Gemäss einer multizentrischen Registerstudie berichten 40 % der Betroffenen von einem „Trauma“ im Kopf-Halsbereich innerhalb der letzten 4 Wochen (Engelter et al. 2013). Die Mehrheit sind triviale Ereignisse, die im Alltag, auch im Freizeitsport oder im Beruf häufig vorkommen, so dass es meist zutreffender ist, diese als mechanische Auslöser oder Trigger denn als Traumata zu bezeichnen. CeADs im Rahmen schwerer Traumata inklusive Polytraumata sind zwar beschrieben, scheinen aber eine Minderheit auszumachen (Engelter et al. 2013). Mechanische Trigger-Events suggerieren eine mechanisch-physikalische Einwirkung auf das betroffene Gefäss bzw. dessen Wand als eine zumindest partielle CeAD-Ursache. Eine überzeugende Erklärung für die CeAD-Entstehung sind sie jedoch nicht, wurden mechanische Trigger auch in 20 % – d. h. der Hälfte der Rate der CeAD-Patienten – gleichaltriger Normalpersonen berichtet (Engelter et al. 2013).

Weitere, eine CeAD begünstigende Faktoren (assoziierte „Risikofaktoren“) sind beschrieben: Eine Infektion innerhalb von 4 Wochen vor einer CeAD deutet auf eine inflammatorische Komponente in der Entstehung der CeAD hin (Grau et al. 1998, 1999; Hunter et al. 2021). Ein kausaler Zusammenhang konnte bisher jedoch nicht nachgewiesen werden. Der Zusammenhang zwischen CeAD und fibromuskulärer Dysplasie (FMD) weist darauf hin, dass es sinnvoll ist, bei CeAD-Patienten duplexsonografisch nach FMD-Zeichen zu suchen. Grosse Registerstudien konnten zudem zeigen, dass CeAD Patienten im Vergleich zu Kontrollen deutlich häufiger eine arterielle Hypertonie aufweisen, weniger häufig eine Hypercholesterinämie und einen geringeren Body-Mass Index (Debette und Leys 2009; Debette et al. 2011b). Wiederholt wird in der Literatur ein gehäuftes Auftreten von Migräne (insbesondere ohne Aura) bei CeAD im Vergleich zu Kontrollen berichtet (Metso et al. 2012c).

Neben diesen Faktoren scheint auch eine genetische Disposition zu bestehen, besonders bei monogenetischen Bindegewebs-Erkrankungen (z. B. „vascular Ehlers-Danlos“, „Loeys-Dietz Syndrom“) (Kap. „Genetische Aortopathien“). Solche Erkrankungen traten in grossen Register-Studien jedoch nur in 1–2 % aller CeAD auf (Grond-Ginsbach und Debette 2009; Debette et al. 2014).

Das internationale CADISP (Cervical Artery Dissection and Ischemic Stroke Patients) Konsortium suchte auch nach genetische Entstehungsmechanismen. Eine genomweite Assoziations-Studie (Debette et al. 2015) (GWAS, n = 1393 CeAD Patienten, n = 14416 Kontrollen) zeigte, dass das Allel rs9349379 (PHACTR1) signifikant mit einem erniedrigten Risiko des Auftretens einer CeAD assoziiert war. Interessanterweise scheint dasselbe Allel mit einem erniedrigten Risiko des Auftretens einer Migräne (insbesondere der bei CeAD Patienten gehäuften Migräne ohne Aura) assoziiert zu sein; umgekehrt scheint jedoch ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte und koronare Kalzifizierung mit diesem Allel assoziiert zu sein (Debette et al. 2015). Letzteres steht im Einklang mit der klinischen Beobachtung, dass CeAD-Patienten in der Regel keine bis sehr wenige atherosklerotische Veränderungen ihrer hirnversorgenden Arterien aufweisen. Diese Befunde deuten an, dass bei CeAD-Patienten das Risiko einer manifesten atherosklerotischen Erkrankung erniedrigt sein könnte.

In jüngerer Zeit wurden – im Hinblick auf eine vermutete genetische Prädisposition – Analysen zu copy number varianten (CNVs) und Exomsequenzierungen (WES, whole exome sequencing) bei CeAD Patienten und Kontrollen durchgeführt (Grond-Ginsbach et al. 2012, 2017a, 2017b; Traenka et al. 2019). Die CeAD-Population zeigte eine Häufung genetischer Varianten, die mit der Entwicklung der glatten Muskulatur und der Zelldifferenzierung assoziiert werden (Grond-Ginsbach et al. 2017c). Bei CeAD Patienten mit einer familiären CeAD-Vorbelastung oder CeAD-Rezidiven konnten zudem potenziell pathogene Varianten in Genen der Kollagenfamilie identifiziert werden (Traenka et al. 2019).

Elektronenmikroskopische Untersuchungen der Hautbiopsien von CeAD Patienten konnten in mehr als 50 % der Präparate morphologische Bindegewebsveränderungen nachweisen (Brandt et al. 2001). Diese, sowie jüngere Untersuchungen zur Biomarker-Signatur der Extrazellulärmatrix von CeAD Patienten unterstützen damit die Annahme, dass Bindegewebsveränderungen – nicht nur lokal an den betroffenen Gefässen, sondern möglicherweise systemisch und/oder assoziiert mit einer entsprechenden genetischen Alteration – eine relevante Rolle in der Entwicklung einer CeAD spielen könnten (Traenka und Debette 2020). Diese Studien müssen aufgrund der Grösse der Studienpopulation sowie noch ausstehender Validierung der Erkenntnisse durch weitere Untersuchungen jedoch vorsichtig interpretiert werden.

Sowohl das Horner-Syndrom als auch Hirnnerven-Ausfälle sind in der Regel bei der ICA-Dissektion zu beobachten und sind als lokale Kompressionssyndrome durch eine aneurysmatische Erweiterung der disseziierten Arterie zu interpretieren .(Lyrer et al. 2014). Sehr viel seltener können diese Symptome aber auch als Zeichen einer durch eine VA-Dissektion verursachten Ischämie im Bereich der Hirnnervenkernen auftreten. Auch ein ipsilateraler, pulsatiler Tinnitus als Zeichen einer lokalen Fortleitung eines veränderten Strömungsgeräusches (Stenose, aneurysmatische Erweiterung der disseziierten Arterie) können bei einer ICA-Dissektion erwartet werden (Kellert et al. 2016).

Pathophysiologisch scheint die Intima-Verletzung zu einer lokalen Thrombus-Bildung zu führen, die konsekutiv zu thromb-embolisch bedingten Hirninfarkten mit Verschluss einer der grossen intrakraniellen Arterien führen kann. Nicht selten kommen dabei Tandem-Okklusionen, d. h. Verschlüsse der extra- wie intrakraniellen Arterien vor (Traenka et al. 2018).

CeAD kann gelegentlich auch bei Patienten im Alter über 60 Jahren diagnostiziert werden. In einer grossen Beobachtungsstudie mit gepoolten individuellen Datensätzen von 2391 Patienten dreier CeAD Kohorten waren 177 Patienten (7.4 %) ≥ 60 Jahre alt (Traenka et al. 2017).

Bei klinischem Verdacht (siehe Abschn. 3) sollte eine auf die Suche nach einer CeAD fokussierte, bildgebende Diagnostik veranlasst werden. Hierzu stehen in der klinischen Routine die Computer- und Magnetresonanztomografie jeweils mit Kontrastmittel-gestützter Angiografie (CTA, MRA) sowie die Duplexsonografie zur Verfügung. Vor allem in der MR-Angiografie und in der Duplexsonografie werden für die Diagnosestellung folgende diagnostische Kriterien zu Grunde gelegt: Visualisierung des Wandhämatoms, eine aneurysmatische Erweiterung, eine flammenförmig zulaufende Stenose, Doppellumen oder eine Okklusion des betroffenen Gefässes, welches nach einer Rekanalisierung auch eine aneurysmatische Erweiterung oder eine im Verlauf nach distal zunehmende Stenose aufzeigt (Debette 2014; Debette und Leys 2009). Im Bereich der ICA ist das Dissekkat am häufigsten circa 2 cm oberhalb der Karotis-Bifurkation oder vor Eintritt in die Schädelbasis zu erwarten. Im Bereich der VA sind das V1-, vor allem aber das V2- und/oder das V3-Segment betroffen (Ortiz und Ruland 2015).

In der CTA sind die extrakraniellen und intrakraniellen hirnzuführenden Arterien angiografisch gut darstellbar und häufig beobachtete Charakteristika der disseziierten Arterie wie z. B. ein Intima-Flap, eine höhergradige Stenosierung oder Okklusion der Arterie können zuverlässig dargestellt werden (Ortiz und Ruland 2015). Nachteile der CTA sind jedoch die Strahlenbelastung, sowie die erfahrungsgemäss geringere Sensitivität in der Darstellung des Wandhämatoms. Dies kann das Risiko für eine falsch positive oder negative Diagnosestellung erhöhen.

Wird die klinische Verdachtsdiagnose mit diesen Techniken bestätigt, scheint die Gefahr für falsch positive Befunde niedrig zu sein: In der im März 2021 publizierten Therapie-Studie, TREAT-CAD (siehe Abschn. 5.1), wurden Patienten erst nach MR-gesicherter CeAD-Diagnosestellung eingeschlossen. Die zentrale Auswertung zeigte mit nur 4 von 194 (2 %) eine sehr niedrige Rate falsch positiver Diagnosen (Engelter et al. 2021). Diese Zahl ist viel niedriger als die 21 % (52/250) falsch positiver CeAD Diagnosen in der grundsätzlich vergleichbaren CADISS (Cervical Artery Dissection in Stroke Study) Studie, in der Patienten heterogen, basierend sowohl auf CT- oder MR-Angiografien eingeschlossen wurden (Markus et al. 2015; Bae und Debette 2016).

Ein Vorteil der MRI-Bildgebung ist, dass in der gleichen Untersuchung eine Darstellung der Halsarterien als auch des Gehirns erfolgen kann. Hiermit können in diffusionsgewichteten (DWI)-Sequenzen des Neurocraniums auch kleinste ischämische cerebrale Läsionen, welche der Auflösung der CT-Bildgebung möglicherweise entgehen, erfasst werden. Für die regelhaft jungen CeAD-Patienten können kleine Ischämien bedeutsam sein, selbst wenn sie in der routinemässigen neurologischen Untersuchung kein Korrelat zeigen (Engelter et al. 2021; Gensicke et al. 2015).

Die Rekanalisation eines CeAD-bedingten Verschlusses der betroffenen Arterie (in etwa einem Drittel aller CeAD vorliegend)(Traenka et al. 2020a) ist in 60 % innerhalb von 6 Monaten zu erwarten (Nedeltchev et al. 2009). Da die Okklusion selbst an dissektionstypischer Lokalisation prinzipiell auch auf eine andere Ätiologie zurückgeführt werden kann (z. B. eine kardiogene Thromboembolie) kann die CeAD-Diagnose in diesen Fällen nicht ohne einen weiteren für CeAD charakteristischen Befund gestellt werden.

Ein Doppellumen (siehe Abb. 4) kann bei Aortendissektionen, die bis in die Aa. carotides communes reichen, zwar häufig detektiert werden; bei CeAD, die sich auf die ICA und/oder die VA beschränken, ist ein detektierbares Doppellumen hingegen selten (Traenka et al. 2020b). Ein dissezierenden Aneurysma, welches an der Lokalisation des Intima-Einrisses entstehen kann, lässt sich vereinzelt ebenso duplexsonografisch detektieren (siehe Abb. 5) (Traenka et al. 2020b).

Da dies nicht immer der Fall ist, ist die Duplexsonografie unserer Erfahrung nach gut geeignet, eine Dissektionen nachzuweisen, nicht aber eine CeAD definitiv auszuschliessen.

Weitere Vorteile der Duplexsonografie sind die Beurteilbarkeit der Hämodynamik – nicht nur der betroffenen Arterien sondern auch der nachgeschalteten Arterien, die weitreichende Verfügbarkeit, die rasche und bei fehlender Strahlenbelastung bedenkenlose Durchführbarkeit, sowie vergleichsweise geringe Kosten der Untersuchung.

Allerdings bedarf es einiger Erfahrung, denn gerade die Erkennung der hochzervikalen ICA-Dissektionen sowie der VA-Dissektionen in den V1- und V3-Abschnitten setzen eine entsprechende Qualifikation und Expertise voraus, zumal sich die Prädilektionsstellen von denen der den Alltag prägendem atherosklerotische Befunden deutlich unterscheiden.

Eine Domäne der Duplexsonografie sind die Follow-Up-Untersuchungen. Die sonologische Beurteilung insbesondere im frühen Verlauf der CeAD in den ersten 4 Wochen bis 3 Monate kann hinsichtlich Beratung der Patienten sowie therapeutischen Entscheiden – unserer Erfahrung nach – sehr hilfreich sein. So zeigten sich beispielsweise in einer Untersuchung von seriellen Duplexsonografien im Follow-Up von CeAD Patienten in rund einem Drittel der untersuchten Arterien im Verlauf neue (insbesondere Rekanalisation, sekundäre Okklusion) Befunde (Traenka et al. 2020b). Hiervon waren wiederum nur ein Drittel klinisch symptomatisch (Traenka et al. 2020b).

Die in der Vergangenheit als Goldstandard zur Diagnosestellung der CeAD bezeichnete diagnostische, invasive digitale Substraktionsangiografie (DSA) ist mittlerweile in Anbetracht der genannten Vorteile der MR-Bildgebung und der Duplexsonografie weitgehend obsolet.

Aufgrund der Unterschiede der Pathophysiologie der CeAD bedingten Schlaganfälle im Vergleich zu beispielsweise kardioembolisch oder arterio-arteriell embolisch (auf dem Boden einer Arteriosklerose) bedingten Ereignissen kann nicht a priori von einer gleichartigen Wirksamkeit oder Sicherheit der IVT oder der EVT ausgegangen werden. So könnte es unter einer IVT und damit einer systemisch fibrinolytischen Therapie zu einer Zunahme des durch die Dissektion bedingten Wandhämatoms kommen. Dies könnte aus ähnlichen Beobachtungen in Fällen einer Aortendissektion oder Koronardissektion abgeleitet werden (Kamp et al. 1994; Lee und Lim 2007). Bei einer EVT besteht das theoretische Risiko, dass bei der Katheterpassage des Dissekkates das falsche Lumen sondiert wird und somit die Gefahr einer Perforation der disseziierten Arterie steigt. Dafür bestehen in der Literatur jedoch keine belastbaren Hinweise.

In einer Beobachtungsstudie von 1062 IVT-behandelten Schlaganfallpatienten wurden 55 CeAD-Patienten mit 1007 Schlaganfall-Patienten (Kontrollgruppe) verglichen, bei denen eine andere Ursache zu Grunde lag (Engelter et al. 2009): Die CeAD-Patienten hatten eine kleinere Wahrscheinlichkeit ein exzellentes funktionelles Outcome zu erreichen als die Kontrollgruppe (Engelter et al. 2009).

Diese Resultate bedeuten nicht, dass die IVT bei CeAD nicht eingesetzt werden sollte. Dies, weil es keine Anhaltspunkte gab, dass die IVT den CeAD Patienten geschadet haben könnte. So war die Rate symptomatischer intrakranieller Blutungen als Folge der Behandlung in beiden Gruppen vergleichbar (Engelter et al. 2009). Da sich in dieser Studie bei CeAD Patienten eine höhere Rate an intrakraniellen arteriellen Verschlüssen fand – einem starken unabhängigen Prädiktor für ein schlechteren Outcome – erscheint dies eine mögliche Erklärung der Resultate und suggeriert den Einsatz der endovaskulären Therapie (EVT).

Auch zur EVT müssen wir uns weiterhin auf Beobachtungsstudien stützen. Mehrere Untersuchungen mit – auch aufgrund kleiner Fallzahlen – sehr heterogenen Resultaten haben keinen eindeutigen Nachweis erbracht, dass die EVT der IVT bei CeAD Patienten überlegen ist. Eine Meta-Analyse über acht Beobachtungsstudien, welche die EVT- mit der IVT-Behandlung bei CeAD vergleicht konnte dabei weder einen Nutzen noch ein Schaden der EVT im Hinblick auf den funktionellen Outcome der behandelten Patienten darstellen (OR 0.97 (0.39–2.44), P = 0.96) (Traenka et al. 2018). Erwartungsgemäss konnte wiederholt eine deutlich bessere Rekanalisations-Rate nach EVT im Vergleich zur IVT nachgewiesen werden, welche sich jedoch nicht in einen besseren funktionellen Outcome der behandelten Patienten übersetzte (Traenka et al. 2018).

Erfreulicherweise ist die Prognose für die Mehrheit der CeAD Patienten gut (Debette 2014). Bis zu 90 % der Patienten erreichen im einen guten funktionellen Outcome (definiert durch einen modified Rankin Scale score von 0–2). In grossen Registerstudien konnten einige prognostisch relevante Faktoren identifiziert werden: günstig sind hier das Vorliegen eines Horner-Syndroms oder eines pulsatilen Tinnitus (beides bei ICA-Dissektionen) zu werten (Lyrer et al. 2014; Kellert et al. 2016). Pathophysiologisch ist dies möglicherweise mit einer eher exzentrischen Ausdehnung des Wandhämatoms (dadurch bedingt stärkere Kompression der sympathischen Nervenfasern entlang der ICA mit konsekutiv Horner Syndrom; stärkere Fortleitung des veränderten Strömungsgeräusches der Arterie mit konsekutiv pulsatilem Tinnitus) zu interpretieren. Die Hämodynamik im betroffenen Gefäss ist in diesen Fällen weniger beeinträchtigt, das Risiko für eine cerebrale Minderperfusion dadurch wahrscheinlich geringer.

Prognostisch ungünstig ist hingegen die Okklusion der betroffenen Arterie zu werten (Traenka et al. 2020a). Umso wichtiger erscheint daher, die Möglichkeit der EVT zur Wiedereröffnung der Arterie in der Akutphase zu erwägen.

Re-Dissektionen wurden in einer Häufigkeit, von 0 bis 25 % berichtet, wobei sich die Studien erheblich auch hinsichtlich der Dauer der Verlaufsbeobachtung unterscheiden (Debette und Leys 2009). Die jüngste hierzu publizierte Studie berichtete über eine Früh-Rezidivrate von 8 % innerhalb des ersten Monats, die anschliessend auf 7 % fiel, dies bei einer mittleren Beobachtungszeit von 52 Monaten (4,3 Jahre) (Kloss et al. 2018). Prädiktoren, welche CeAD Patienten mit erhöhtem Risiko für eine erneute CeAD identifizieren könnten, sind nicht bekannt. Die insbesondere in der Frühphase nach Erstmanifestation der CeAD auftretenden Rezidive legen jedoch nach, dass insbesondere im ersten Monat eine vulnerable, instabile neurovaskuläre Situation besteht. Daher erscheint es empfehlenswert, in dieser Zeit von (auch leichten) sportlichen Aktivitäten Abstand zu nehmen. Entsprechend den in Follow-Up Untersuchungen dargestellten Gefäss-Befunden kann eine Wiederaufnahme der körperlichen Aktivitäten im individuellen Fall diskutiert werden.