Entzündliche Erkrankungen der mittelgroßen Gefäße

Insgesamt zählt die PAN zu den seltenen Erkrankungen, mit einer abnehmenden Tendenz vor allem im westlichen Europa seit flächendeckender Durchführung der Hepatitis-B-Impfung und besser getesteten Blutprodukten (Pagnoux et al. 2010). Auch die mittlerweile dank technisch-laborchemischer Methoden mögliche Abgrenzung zur ANCA-assoziierten sowie zur kryoglobulinämischen Vaskulitis trägt zu abnehmenden Inzidenzschätzungen bei, die in Europa derzeit bis zu 1,6 pro 1 Mio. Einwohner betragen. Die Prävalenz wird auf 2 bis 33 pro 1 Mio. Einwohner geschätzt (Reinhold-Keller et al. 2000, 2005; Guillevin et al. 2005; Mahr et al. 2004). Betroffen sind in der Regel Erwachsene mittleren Alters mit einem Höhepunkt in der 50. bis 60. Lebensdekade. Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Der Anteil der Hepatitis-B-infizierten PAN-Patienten wurde zuletzt mit < 5 % beziffert (Mahr et al. 2004). Bei der limitiert-kutanen Form gibt es in der Literatur Hinweise zu einer Assoziation mit vorausgegangenen Streptokokken-A-Infektionen (Morgan und Schwartz 2010).

Der Pathomechanismus ist bei allen Formen der PAN bislang unverstanden. Eine gewisse Rolle wird der Bildung von Antikörper-Antigen-Komplexen, Immunkomplexablagerungen sowie T-Zell-vermittelten Entzündungsreaktionen zugeschrieben (Cid et al. 1994). Charakteristisch ist das segmentale und transmurale entzündliche Befallsmuster mit Aussparung der Arteriolen, Kapillaren und Venen. Die ADA2-Defizienz liegt ursächlich begründet in rezessiv vererbten Loss-of-Function-Mutationen des Gens CECR1 (Cat Eye Syndrom Critical Region Candidate 1), lokalisiert auf dem Chromosom 22q11.1. Welche Pathomechanismen der ADA2-Defizienz zum klinischen Bild einer PAN führen, ist unklar. Vermutet wird eine Rolle bei der Regulation und Proliferation von Endothelzellen und Leukozyten mit einer daraus resultierenden immunregulatorischen Dysfunktion und Insulten. (Zavialov et al. 2010; Navon Elkan et al. 2014).

Klinisch können sich die Beschwerden äußerst variabel darstellen. Üblicherweise besteht eine B-Symptomatik mit Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und Fieber, häufig eine Hautbeteiligung im Sinne einer Livedo racemosa und/oder subkutaner Knötchen (Abb. 2), eine Mononeuritis multiplex sowie Bauchschmerzen (Angina abdominalis) mit oder ohne gastrointestinalen Blutungen aufgrund abdomineller Gefäßveränderungen wie Aneurysmen und Stenosen. Fälle mit Beteiligung der Temporalarterien mit einer der kranialen Riesenzellarteriitis ähnlichen Manifestation sind wiederholt beschrieben (Kap. „Entzündliche Erkrankungen der großen Gefäße“).

Bei Patienten mit einer ADA2-Defizienz wurde in über 50 % das Auftreten von zerebralen Ischämien beobachtet (Zhou et al. 2014). Im Rahmen einer ZNS-Beteiligung kann es zudem auch zu intrazerebralen Blutungen, Krampfanfällen oder psychiatrischen Symptomen kommen.

Bei der Hepatitis-B-assoziierten PAN treten zusätzlich meist eine periphere Neuropathie, ein neu diagnostizierter Hypertonus (a. e. als Ausdruck einer Nierenfunktionseinschränkung) und/oder eine Kardiomyopathie (infolge koronarer Arteriitis) sowie eine Orchitis auf. Eine Hautbeteiligung ist hingegen eher selten. Insgesamt ist der klinische Verlauf hier schwerer (Pagnoux et al. 2010).

In 20 % der Fälle wird zudem ein Raynaud-Phänomen beschrieben. Selten treten Fingernekrosen im Sinne einer Vaskulitis der distalen Extremitäten auf (Abb. 3). Renale Blutungen sind ebenfalls seltene Komplikationen.

Die isoliert kutane PAN, gemäß Chapel Hill Consensus Conference den Einzelorganvaskulitiden zugerechnet, präsentiert sich neben der Livedo racemosa und Noduli vor allem auch mit Purpura, (nekrotisierenden) Ulzerationen und Ödemen, vorrangig im Bereich der unteren Extremitäten. Der Übergang in eine systemische Variante ist selten (Morgan und Schwartz 2010).

Die Diagnose wird in Zusammenschau von Klinik, Laborwerten, Bildgebung sowie nach Möglichkeit der Histologie gestellt. Eine sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung sollte dabei die Grundlage einer jeglichen Vaskulitisdiagnostik darstellen (s. Kap. „Klinisches Bild und diagnostisches Vorgehen bei entzündlichen Gefäßerkrankungen“). Ein Beispiel einer pathologischen Faustschlussprobe bei einem Patienten mit PAN und digitaler Ischämie findet sich im Kap. „Klinisches Bild und diagnostisches Vorgehen bei akralen Durchblutungsstörungen“.

Laborchemisch muss sich auf unspezifische Parameter wie Leukozytose, CrP und BSG bzw. je nach Organbeteiligung auch auf Elektrolyte, Serumkreatinin, Transaminasen und Urinchemie gestützt werden, da kein spezifischer Biomarker existiert. Bakterielle und virale Infektionen, maligne Erkrankungen sowie medikamentenassoziierte Syndrome (z. B. Minocyclin; Kermani et al. 2012) sollten ausgeschlossen werden. Eine ausführliche immunserologische Diagnostik (ANCA) dient der differenzialdiagnostischen Abgrenzung insbesondere zu den Kleingefäß- bzw. ANCA-assoziierten Vaskulitiden.

Die vaskuläre Sonografie ist in der Regel in der Diagnostik der PAN nicht hilfreich. Hingegen können schnittbildgebende Verfahren, führend die kontrastmittelverstärkte Computertomografie, insbesondere bei ausgeprägten Strukturschäden der beteiligten Arterien oder aber bei Auftreten von Organinfarkten diagnostisch wegweisend sein. Je nach klinischem Erscheinungsbild sollte die Diagnostik um weitere Untersuchungen wie z. B. Endoskopie (bei gastrointestinaler Blutung) oder elektrophysiologische Testungen (bei V. a. Mononeuritis multiplex) ergänzt werden. Eine gezielte bioptische Sicherung aus betroffenen Organen sollte stets angestrebt werden. Histologisch zeigt sich das Bild einer segmentalen fibrinoiden Nekrose mit einem gemischt-entzündlichen Bild bestehend aus Lymphozyten, Makrophagen, Neutrophilen und Eosinophilen (Abb. 4). Ist eine histologische Sicherung nicht sinnvoll möglich bzw. nicht erfolgreich, kann die angiographische Diagnostik mittels digitaler Subtraktionsangiographie die endgültige Diagnose einer PAN ermöglichen. Ein Nebeneinander von sacciformen oder fusiformen (Mikro-) Aneurysmen, Angiektasien und/oder Stenosierungen kennzeichnet den angiographischen Befund der PAN (Abb. 5)

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Bei positiver Familienanamnese oder Symptombeginn im Kindesalter sollte das Vorliegen eines hereditären monogenetischen Syndroms wie des familiären Mittelmeerfiebers oder eine ADA2-Defizienz in Erwägung gezogen und eine genetische Diagnostik angestrebt werden.

Die Therapie folgt einem immunsuppressiven Ansatz und richtet sich nach der Form, dem Schweregrad bzw. der Organmanifestation. Angesichts der Seltenheit sollten Patienten an vaskulitiserfahrenen Zentren behandelt werden. Internationale Konsensusempfehlungen helfen bei der Entscheidungsfindung; insgesamt ist die Evidenz jedoch spärlich.

Zur Remissionsinduktion der idiopathischen PAN werden in der Regel hochdosierte Glukokortikoide (1 mg/kg KG) und, in Abhängigkeit des Schweregrads, zusätzlich Cyclophosphamidzyklen über 6 bis 12 Monate eingesetzt. Zur besseren Abschätzung des Schweregrads allgemein nekrotisierender Vaskulitiden kann beispielsweise der revidierte „Five Factor Score“ (Guillevin et al. 2011) berechnet werden, der bei der PAN allerdings nur noch 4 Risikofaktoren für ein ungünstiges Outcome beinhaltet:

Auch das Vorliegen einer Mononeuritis multiplex oder ZNS-Beteiligung sollte aufgrund der potenziell irreversiblen Folgeschäden zum Einsatz von Cyclophosphamid führen. Bei milden Krankheitsverläufen kann hingegen auch primär eine Kombination aus Glukokortikoiden und Azathioprin eingesetzt werden.

Über die Dauer der Therapie und die stufenweise Reduktion der Glukokortikoiddosis nach Erreichen einer Remission muss individuell und je nach Krankheitsverlauf entschieden werden (Ziel: < 7,5 mg Prednisolonäquivalent/Tag nach 3 Monaten). Zur Remissionserhaltung können Azathioprin oder Methotrexat eingesetzt werden.

Bei therapierefraktären Verläufen wird in der Literatur vereinzelt vom erfolgreichen Einsatz von Rituximab, Infliximab, Etanercept oder Tocilizumab berichtet. Hier fehlen jedoch größere Fallserien, um einen klaren Benefit zu zeigen.

Die Behandlung der Hepatitis-B-assoziierten PAN sollte stets in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit der Hepatologie bzw. Infektiologie erfolgen. Nachdem der Auslöser hier in der Ablagerung von HBs-Ag-anti-HBs-Immunkomplexen gesehen wird, sollte deren Eliminierung das primäre Ziel sein. Dazu wird eine Kombination aus kurzfristig hochdosierten Glukokortikoiden mit raschem Taperingschema, antiviraler Therapie und mehrwöchiger Plasmapherese empfohlen. Bislang wurde der erfolgreiche Einsatz von Vidarabin, Interferon-α und Lamivudin beschrieben (Guillevin et al. 2004); auch die neueren Virostatika wie Entecavir oder Tenofovir scheinen vielversprechend, bislang fehlen hier jedoch Fallberichte. Nach Eintreten der Serokonversion sind keine Rezidive bekannt. Der Einsatz von Cyclophosphamid oder auch eine prolongierte Steroidtherapie scheinen bei dieser Form nicht zielführend zu sein, hier wurden vermehrt eine Chronifizierung der Hepatitis B sowie Leberzirrhosen beschrieben. Dies liegt sicherlich in einer schlechteren Viruseliminierung durch die höher dosierte Immunsuppression begründet (Guillevin et al. 2005).

Bei der isoliert kutanen PAN kann in milden Fällen eine Behandlung mit NSAR, Colchicin und topischen Glukokortikoiden ausreichend sein. In schwereren Fällen kommt eine orale Steroidtherapie zum Einsatz, bei Rezidiven wird analog zur idiopathischen Form Azathioprin oder Methotrexat empfohlen. Zur Steroideinsparung können Hydroxychloroquin, Dapson oder intravenöse Immunglobuline in Erwägung gezogen werden (Morgan und Schwartz 2010).

Die Behandlung der im Rahmen monogenetischer inflammatorischer Syndrome auftretenden PAN richtet sich vor allem nach der Grunderkrankung. Bei der ADA2-Defizienz-assoziierten Form wird primär der Einsatz von TNF-Blockern (Adalimumab, Etanercept oder Infliximab) empfohlen, auf Glukokortikoide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat oder MMF scheint kein gutes Ansprechen erreicht zu werden. Thalidomid wird ein gewisser positiver Effekt zugeschrieben; in Einzelfällen kann eine hämatopoetische Stammzelltransplantation sinnvoll sein (Hashem et al. 2017; Ombrello et al. 2019).

Bei der FMF-assoziierten Form wird eine Therapie analog zur idiopathischen Form und gestützt auf Fallserien mit Steroiden, Azathioprin oder Cyclophosphamid empfohlen (Ozen et al. 2001).

Abb. 6 gibt einen Überblick über die aktuellen Therapieempfehlungen des American College of Rheumatology bzw. der Vasculitis Foundation (Chung et al. 2021). Hier wird unterteilt in einen „schweren (severe) Krankheitsverlauf“ mit lebens- oder organbedrohlichen Manifestierungen (renale Beteiligung, Mononeuritis multiplex, muskulärer Befall, Mesenterialischämie, Beteiligung der Koronararterien, Extremitätenischämie) und in einen „milden (non-severe) Krankheitsverlauf“ (milde Allgemeinbeschwerden, unkomplizierte Hautbeteiligung, milde Arthritis).

Die Prognose hat sich dank angepasster Therapiestrategien deutlich verbessert. Die Mortalität der idiopathischen PAN hat sich seit den 1980er-Jahren mehr als halbiert (Jardel et al. 2018). Größere französische Studiengruppen berichten von einer 5-Jahres-Mortalitätsrate von 12 % bei milder Krankheitsaktivität, aber noch von 46 % bei schwerem Verlauf (Guillevin et al. 1996).

Die Mortalität der Hepatitis B-assoziierten PAN liegt deutlich höher bei einer allerdings sehr viel niedrigeren Rezidivrate (Pagnoux et al. 2010). Zweithäufigste Todesursache nach den unmittelbaren Folgen der unbehandelten Vaskulitis sind Infektionen (Bourgarit et al. 2005).

Die isoliert kutane PAN hat insgesamt eine gute Prognose, auch wenn Rezidive häufig sind (Munera-Campos et al. 2020).

Die Inzidenz liegt weltweit bei etwa 21 von 100.000 Kindern unter 5 Jahren, in Deutschland bei 9 von 100.000 Kindern. Ein Höhepunkt wird zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr beobachtet. In Asien, insbesondere Japan, tritt die Erkrankung deutlich häufiger auf. In asiatischen Ländern wird eine höhere Inzidenz im Sommer und Winter beschrieben, in Europa tendenziell nur im Winter. Jungen sind um das 1,5-Fache häufiger betroffen als Mädchen, eine familiäre Häufung wurde beobachtet (Singh et al. 2015; Takahashi et al. 2014).

Die Pathophysiologie ist auch hier nicht ganz verstanden. Ursächlich wird vorangegangenen Infekten mit einer daraus resultierenden dysfunktionalen oder überschießenden Immunreaktion eine Rolle zugeschrieben. Bis heute ist jedoch kein eindeutiger Erreger identifiziert worden. Fallberichte beschreiben Infektionen mit Mycoplasmen, Cytomegalievirus, Adenoviren, Rhinoviren und Bocavirus (Lee et al. 2011; Usta Guc et al. 2008; Chang et al. 2014; Bajolle et al. 2014). Auch eine genetische Prädisposition wird vermutet, es gibt u. a. Hinweise auf eine Assoziation mit Polymorphismen in Calcium-abhängigen Signaltransduktionswegen, mit dem TGFβ-Signalweg und HLA (HLA-DRB1, HLA-B5, -Bw51 und -Bw44) (Onuchi et al. 2012; Shimizu et al. 2011; Shreshta et al. 2015).

In der Akutphase wurde ähnlich wie bei anderen viralen Infekten eine Infiltration der Koronararterien mit Neutrophilen, CD8+ T-Lymphozyten, IgA-Plasmazellen und Makrophagen beobachtet (Takahashi et al. 2005; Brown et al. 2001). Auch der Interleukin-1-Signalweg spielt möglicherweise eine Rolle (Hoang et al. 2014). Es resultiert eine endotheliale Dysfunktion mit erhöhter Gefäßpermeabilität sowie im weiteren Verlauf einer Destruktion der Media. Dadurch kommt es einerseits zu vermehrter Thrombozytenaggregation mit Gefäßstenosierungen, andererseits zu aneurysmatischen Gefäßerweiterungen, was sich in der radiologischen Bildgebung als „Zöpfchenmuster“ darstellt. Durch die später eintretende myointimale Proliferation und Intimaverdickung bildet sich wieder ein pseudonormales Lumen. Die anfangs entstandenen thrombotischen Auflagerungen können kalzifizieren, zu Stenosen führen und damit Ischämien und Myokardinfarkte auslösen.

Die Erkrankung verläuft üblicherweise triphasisch und ist durch einen plötzlichen Beginn gekennzeichnet. Krankheitsdefinierend sind 6 Hauptsymptome und mehrere Nebensymptome (Weiss 2012). Zu den Hauptsymptomen zählen:

Nebensymptome sind

Abb. 7 gibt einen Überblick über die wichtigsten Manifestationen des KS.

Die Akutphase (7–14 Tage) ist vor allem durch einen schlechten Allgemeinzustand und hohes Fieber gekennzeichnet. Hier manifestiert sich auch die gefürchtete kardiale Komplikation als Peri- oder Myokarditis, Mitral- und Aortenklappeninsuffizienz und Arrhythmien.

In der subakuten Phase (2.–3. Woche) sind Fieber, Lymphadenopathie und Exanthem rückläufig, es kommt zur Hautschuppung an Fingern und Zehen sowie zur Thrombozytose. Die Ausbildung von Koronararterienaneurysmen (etwa 20 % aller unbehandelten Kinder, Weiss 2012) wird ab dieser Phase beobachtet. Seltener bilden sich Aneurysmen im Bereich der Brachial-, Axillar- oder Iliakalarterien (Naoe et al. 1991). Publiziert sind Einzelfälle von Extremitätenischämien, Resultate peripherer Embolisation ausgehend von den Aneurysmen, häufig mit der Notwendigkeit von Amputationen. Auch die Nieren- und Mesenterialarterien können von Aneurysmen betroffen sein. Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, Altersextreme sowie eine verzögerte Diagnosestellung bzw. ein verzögerter Therapiebeginn (Scuccimarri 2012).

In der Rekonvaleszenzphase haben sich die klinischen Symptome zurückgebildet und die Entzündungsparameter normalisiert.

Die Diagnose wird überwiegend anhand der Klinik gestellt und ist zutreffend, sobald 5 der 6 Hauptkriterien bzw. 4 Hauptkriterien und Koronararterienaneurysmen vorliegen. Laborchemisch kommt es zu relativ unspezifischen Veränderungen mit erhöhten Entzündungsparametern (Leukozytose, CrP, BSG), erhöhten Transaminasen sowie einer Leukozyt- und Proteinurie. Zur ergänzenden laborchemischen Abschätzung einer kardialen Manifestation bietet sich die Bestimmung von NT-proBNP an (Parthasarathy et al. 2015). Charakteristisch ist eine deutliche Thrombozytose ab der 2. bis 3. Krankheitswoche. Zur Abschätzung einer kardialen Beteiligung sind Durchführung von EKG und Echokardiografie erforderlich. Werden hier Auffälligkeiten entdeckt, bietet sich eine kardiale Magnetresonanztomografie zur weiterführenden Diagnostik an (Tacke et al. 2011; Dietz et al. 2015).

Prognostisch entscheidend ist ein frühzeitiger aggressiver Beginn, insbesondere um eine Beteiligung der Koronararterien zu verhindern. Therapie der Wahl ist eine einmalige intravenöse Immunglobulinsubstitution à 2 g/kg KG. Das Fieber sollte spätestens 36 h nach Therapiebeginn vollständig regredient sein. ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung wird bis zur Entfieberung mit 80–100 mg/kg KG/d, danach für mindestens weitere 6 Wochen in reduzierter Dosis (3–5 mg/kg KG) verabreicht.

Bei therapierefraktärem Verlauf wird eine zweite Dosis Immunglobuline empfohlen, ggf. in Kombination mit einer Steroidstoßtherapie. Die aktuelle Datenlage zeigt insgesamt eine signifikant raschere Fiebersenkung unter Steroidtherapie, jedoch keinen Benefit in Bezug auf Vermeidung oder Rückbildung der Koronaraneurysmen (Wallace et al. 2000; Hashino et al. 2001). Vielversprechende Ergebnisse liefern hier jedoch kleinere Studien und Fallserien über den Einsatz des Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Inhibitors Abciximab (Williams et al. 2002). Bei therapierefraktärem Fieber scheint der TNF-α-Inhibitor Infliximab einen gewissen positiven Effekt zu erzielen (Weiss et al. 2004; Kabbaha et al. 2023).

Das Ausmaß der kardialen Beteiligung ist prognoseentscheidend. Seit Etablierung einer standardisierten Therapie in den 1980er-Jahren ist die Inzidenz für Koronararterienaneurysmen auf ca. 5 % gesunken (Burns und Glodé 2004), und in ca. 50 % der Fälle kommt es zu einer spontanen Rückbildung der Aneurysmen. Bei optimaler Therapie beträgt die Letalität 0,5 % (Kato et al. 1996). Insbesondere beim Vorliegen von Koronaraneurysmen sollten nach Empfehlungen der Guidelines der American Heart Association (AHA) von 2017 lebenslang kardiologische Verlaufsuntersuchungen erfolgen (McCrindle et al. 2017). Die höchste Komplikationsrate bieten Patienten mit einer Aneurysmagröße > 6 mm in der Anamnese auf (Kato 2004). Eine medikamentöse Prophylaxe mittels therapeutischer Antikoagulation, ggf. in Kombination mit ASS und Statinen, wird jedoch erst ab einer Aneurysmagröße von > 8 mm empfohlen (McCrindle et al. 2017; Suda et al. 2009). Neben einem relevanten Ischämierisiko können zudem auch (maligne) Herzrhythmusstörungen auftreten. Problematisch ist jedoch, wie bei vielen chronischen Erkrankungen mit Beginn im Kindesalter, die Transition von der Pädiatrie in die Erwachsenenmedizin, da hier in der Regel die Erfahrung im Umgang mit dem Krankheitsbild fehlt. Eine Anbindung in einem großen interdisziplinären Zentrum ist deshalb ratsam.