Epidemiologie und spezielle Pathophysiologie der Vaskulitiden

Unschärfen in epidemiologischen Studien zu den wichtigsten Vertretern der GV, der RZA und der TAK, ergeben sich u. a. aus Unterschieden der jeweils zugrunde gelegten Datenbasis, der Erkrankungsdefinition (z. B. bei der RZA nur Einschluss biopsiepositiver Fälle vs. klinisch/bildgebend diagnostizierter Fälle) und den regional und über die Zeit variablen Diagnostikstandards (Einzug moderner bildgebender Methoden) (Ozguler et al. 2024).

Für die RZA als generell häufigste Form der Vaskulitis weltweit gibt es ein Nord-Süd-Gefälle (Pugh et al. 2022). Die höchsten Inzidenzraten finden sich in skandinavischen Ländern, aber auch in Regionen mit hohem Anteil an Menschen skandinavischer Abstammung, z. B. in Minnesota, USA (Inzidenz bis zu 44 pro 100.000 pro Jahr). Hingegen sind die Erkrankungsraten im mediterranen Raum und in asiatischen Ländern wesentlich niedriger. Über die letzten Jahrzehnte zeigte sich insgesamt eine Zunahme der Inzidenz. Genauso wie das Überwiegen des weiblichen Geschlechts (Verhältnis etwa 2:1 bzw. 3:1) ist die Assoziation der RZA zur Polymyalgia rheumatica (PMR) seit Langem belegt. So weisen bis zu 50 % der RZA-Patienten Symptome einer PMR auf. Umgekehrt findet man bei etwa 20 % der PMR-Patienten eine RZA. Grundsätzlich ist festzuhalten, dass die RZA nahezu ausnahmslos Patienten ab dem 50. Lebensjahr betrifft, mit einem Erkrankungsgipfel im 7. und 8. Lebensjahrzehnt. Je älter die Betroffenen sind, desto höher ist auch das Risiko für ischämische Frühkomplikationen (insbesondere ein- oder beidseitiger Visusverlust infolge einer anterioren ischämischen Optikusneuropathie). Auch heutzutage erleiden noch immer 10–20 % der Patienten eine permanente ein- oder seltener beidseitige Sehstörung, mit Manifestation in aller Regel vor der Diagnosestellung/Anbehandlung (Soriano et al. 2017). Je jünger die Betroffenen sind, desto höher ist hingegen eine teils auch isoliert vorkommende Beteiligung der extrakranialen Arterien (Czihal et al. 2012). In diesem Zusammenhang stellt die RZA eine der häufigsten Ursachen von Fieber unklarer Genese bei über 50-Jährigen dar. Patienten mit extrakranialer Manifestation sind dann auch diejenigen, die langfristig ein besonders erhöhtes Risiko für die Entwicklung aortaler Spätkomplikationen haben (de Boysson und Aouba 2022; s. Kap. „Riesenzellarteriitis“).

Die TAK als Erkrankung typischerweise junger Menschen vor dem 40. Lebensjahr weist eine noch deutlichere Präferenz für Frauen auf (Verhältnis von betroffenen Frauen zu Männern gemäß einer Metaanalyse 7:1) (Rutter et al. 2021). Bei einer über alle verfügbaren Studien gemittelten Inzidenz von ca. 1,11 (95 % CI 0,70–1,76) Neuerkrankungen pro 1.000.000 Personen pro Jahr ist die Erkrankung insgesamt sehr selten, mit jedoch höheren Erkrankungszahlen in einigen asiatischen Ländern (z. B. Japan: bis zu 40 pro 1.000.000 pro Jahr). Für Mitteleuropa wurden jährliche Inzidenzraten von höchstens 0,85 pro 1.000.000 pro Jahr berechnet. Die Erkrankung kann eine erhöhte Morbidität und Mortalität der Betroffenen nach sich ziehen, insbesondere infolge ischämischer Organkomplikationen (z. B. zerebrale und myokardiale Ischämie, ischämische Nephropathie). Diese können bei Verzögerung der Diagnosestellung schon vor Therapiebeginn, aber auch unter medikamentöser Therapie im Rahmen von Krankheitsprogression bzw. -rezidiv auftreten. Daneben können aortale Komplikationen (Aneurysmaruptur, Dissektion) einen letalen Ausgang nehmen. In einer retrospektiven, longitudinalen Beobachtungsstudie resultierte für Patienten mit TAK eine gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhte Sterberate (1,9 % und 2,9 % nach 5 bzw. 10 Jahren) (Comarmond et al. 2017; s. Kap. „Takayasu-Arteriitis“).

Da die RZA und TAK histopathologisch viele ähnliche Befunde aufweisen, etwa eine granulomatöse Entzündung und einen maladaptiven „response to injury“ mit resultierender myointimaler Hyperplasie und Neovaskularisation der Gefäßwand, wird von grundlegenden Gemeinsamkeiten in der Pathophysiologie ausgegangen. Jedoch gibt es auch distinkte Unterschiede. Diese betreffen natürlich das Erkrankungsalter (s. o.), daneben auch die Histopathologie der Läsionen, das Befallsmuster und das Ansprechen auf spezifische medikamentöse Therapien (Tab. 1). Die geografischen bzw. ethnischen Unterschiede lassen genetische Einflüsse auf die Erkrankungsentstehung vermuten. Exemplarisch wurde für die RZA in genomweiten Assoziationsstudien eine Assoziation zu HLA-Klasse-II-Antigenen: (insb. HLA-DRB1*04) nachgewiesen (Carmona et al. 2017).

Tab. 1

Unterschiede zwischen Riesenzellarteriitis und Takayasu-Arteriitis (modifiziert nach Watanabe et al. 2020)

	Riesenzellarteriitis	Takayasu-Arteriitis
Ethnischer/genetischer Hintergrund mit höchstem Risiko	Höchste Inzidenz in kaukasischen (nordeuropäischen) Populationen; Assoziation zu HLA-Klasse-II-Polymorphismen (z.B. HLA-DRB1*04)	Höchste Inzidenz in asiatischen Populationen; Assoziation sowohl zu Polymorphismen von HLA-Klasse I-Antigenen (z.B. HLA-DRB1*09 und HLA-DRB1*15) und Klasse II-Antigenen (z.B. HLA-B*51)
Erkrankungsalter	Ab dem 50. Lebensjahr	Vor dem 40. (50.) Lebensjahr
Geschlechtspräferenz	F:M = 2–3:1	F:M bis zu 10:1
Befallsmuster	Am häufigsten kraniale Arterien (Äste A. carotis externa und A. ophthalmica); extrakraniale Beteiligung in bis zu 50 % der Fälle (thorakale Aorta, A. subclavia/axillaris, Vertebralarterien, femorocrurale Arterien)	Aortale Beteiligung in > 90 % der Fälle; supraaortale Arterien auch ostial/proximal betroffen, am häufigsten A. carotis communis und A. subclavia, häufiger linksseitig, aber auch häufig bilateral; weitere aortale Äste (Koronararterien, renoviszerale Arterien) mit Gefahr der Organischämie; selten auch die Pulmonalarterien
Assoziierte Komorbiditäten	Polymyalgia rheumatica	Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Spondylarthropathien, SAPHO-Syndrom*
Vaskuläre Läsion	Adventitielle Fibrose und Verdickung weniger stark ausgeprägt	Adventitielle Fibrose und Verdickung stark ausgeprägt
Entzündliches Infiltrat	Von CD4+-T-Lymphozyten und Makrophagen dominiertes inflammatorisches Infiltrat, zum Teil Riesenzellen und Granulome	Höherer Anteil an CD8+-T-Lymphozyten, NK-Zellen und auch Mastzellen; zudem höherer Anteil an CD20+-B-Zellen

*SAPHO-Syndrom: Synovitis – Akne – Pustulosis – Hyperostose – Osteitis

Auslösenden Agenzien, die bei genetisch suszeptiblen Individuen den Zusammenbruch der immunologischen Selbsttoleranz der Gefäßwand bewirken, sind weder für RZA noch für die TAK identifiziert. Saisonale Häufungen der Inzidenzraten bei der RZA legen Umwelteinflüsse, z. B. bakterielle und virale Infektionen, nahe. Als möglicherweise zum Auftreten einer RZA assoziierten Erreger wurden z. B. Varizella zoster, Parvovirus B19, Chlamydia pneumoniae und Mykoplasmen postuliert (Pugh et al. 2022). Für keinen der Erreger wurde jedoch eine Kausalität nachgewiesen. Nichtsdestotrotz wurde in den letzten 2 Jahrzehnten ein grundlegendes Verständnis für die Mechanismen der GV gewonnen, wobei diese in erster Linie für die RZA untersucht wurden. Hier spielte u. a. ein chimäres Mausmodell mit Implantation humaner Temporalarterien eine wesentliche Rolle (Piggott et al. 2011). Für die TAK werden der RZA ähnliche Pathomechanismen angenommen, sind aber letztlich für diese Erkrankung nicht spezifiziert worden.

Für die RZA wird davon ausgegangen, dass die Erkrankung ihren Ausgang in der Adventitia nimmt. Ein im Rahmen der Alterung des Immunsystems (Immunoseneszenz) eintretender Verlust an regulatorischen T-Zellen führt zu einer fehlenden Suppression von Populationen proinflammatorischer T-Zellen. Über eine Defizienz des sog. „programmed cell death 1“/„programmed cell death 1 ligand 1“ (PD-1/PD-L1) büßen darüber hinaus auch zirkulierende und gefäßwandständige dendritische Zellen ihren supprimierenden Effekt auf proinflammatorische T-Zellen ein (Weyand und Goronzy 2023). Diese dringen über die Vasa vasorum der Adventitia in die Arterie ein, nachdem über verschiedene Mechanismen (u. a. vermittelt über zirkulierende Monozyten und Neutrophile) die endotheliale Barriere dieser Gefäße beeinträchtigt wird. Nun wird eine Kaskade der Gefäßwandentzündung in Gang gesetzt, bei der zunächst wieder gefäßwandständige dendritische Zellen eine wichtige Rolle einnehmen. Sie migrieren innerhalb der Gefäßwand, rekrutieren über proinflammatorische Zytokine (z. B. Interleukin-6, Interleukin-23) Zellen des angeboren (insbesondere Makrophagen) und erworbenen Immunsystems (Lymphozyten) und üben die Funktion der Antigenpräsentation an die rekrutierten CD4-positiven T-Lymphozyten aus.

CD4-positive T-Zellen (Helferzellen) differenzieren in 2 hauptsächliche Linien, einerseits Th1-Zellen (Sekretion insbesondere von Interferon-gamma) und Th17-Zellen (Sekretion insbesondere von Interleukin-17/21). Über proinflammatorische Zytokine setzen sie neben der Induktion einer systemischen Entzündungsreaktion (interleukin-6-vermittelte Stimulation der hepatischen Synthese von C-reaktivem Protein) eine gefäßwandständige Entzündungskaskade in der Gefäßwand in Gang, in deren Zentrum aktivierte Makrophagen stehen (Weyand und Goronzy 2023). Diese werden insbesondere über Th1-Zellen und das von diesen freigesetzte Interferon-gamma stimuliert. Makrophagen fusionieren teilweise zu den bei der RZA namensgebenden mehrkernigen Riesenzellen, die auch an der Granulombildung beteiligt sind. Sie amplifizieren den entzündlichen Prozess (über Freisetzung z. B. von Interleukin-6) und setzen lokale Effektormechanismen in der Gefäßwand in Gang, die letztlich zum vaskulären Strukturschaden führen. Dazu zählen insbesondere:

• Freisetzung von Matrixmetalloproteinasen (MMP), z. B. MMP-7 und MMP-9, resultierend in der Destruktion elastischer Fasern,
• Freisetzung von Wachstumsfaktoren, z. B. „vascular endothelial growth factor“ (VEGF), resultierend in der Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen sowie der Neovaskularisation der so entstehenden myointimalen Hyperplasie.

Verschiedene weitere Pathomechanismen wurden identifiziert, welche eine Rolle in der Krankheitsentstehung und -progression spielen, aber auch als zukünftige Ansätze zielgerichteter Therapien darstellen könnten. Dazu zählen:

Epidemiologische Daten zeigen erhebliche Variationen in der weltweiten Erkrankungshäufigkeit. Während die GPA am häufigsten in europäischen bzw. europäischstämmigen Populationen zu finden ist und ihre Häufigkeit in Richtung Äquator abnimmt, ist die MPA häufiger in Asien anzutreffen (Lamprecht et al. 2018). Einen wesentlichen Einfluss auf die Erkrankungsraten hat die Verfügbarkeit adäquater diagnostischer Methoden (insbesondere kommerziell verfügbare ANCA-Assays), sodass in armen Volkswirtschaften die tatsächlichen Erkrankungszahlen höher sein könnten als aus diesen Ländern berichtet.

Frauen und Männer sind gleichermaßen häufig betroffen und erkranken typischerweise im mittleren und höheren Lebensalter (45–75 Jahre). Studienergebnisse zu saisonalen Schwankungen der Erkrankungshäufigkeit, die mit einer parainfektiösen Genese in Verbindung gebracht wurden, sind uneinheitlich. Andere Umweltfaktoren wurden als mögliche Risikofaktoren identifiziert, etwa die Exposition gegenüber gasförmigen Schadstoffen bei beruflicher Exposition oder im Rahmen des Tabakrauchens sowie gegenüber Siliziumstäuben (z. B. in Zement enthalten). Medikamenteninduzierte AAV sind beschrieben, z. B. unter Propylthiouracil oder Hydralazin (Culerrier et al. 2024). Erkrankungen nach Kokainabusus wurden auf die Streckung mit der Substanz Levamisol zurückgeführt (Iorio et al. 2024).

Für Deutschland zeigte eine populationsbasierte Studie aus Schleswig-Holstein aus dem Jahr 2005 eine über 5 Jahre gemittelte Inzidenz von 12 pro 100.000 Einwohner pro Jahr, wobei die GPA etwa 3-mal häufiger war als die anderen Vertreter der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (Reinhold-Keller et al. 2005). Eine Analyse von deutschen Krankenkassendaten berechnete Neuerkrankungsraten in Deutschland von 34 (GPA) bzw. 13 (MPA) Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr, mit einer Prävalenz von 210 bzw. 46 Fällen pro 100.000 Einwohner. Auf Basis dieser Zahlen kann davon ausgegangen werden, dass jährlich in Deutschland ca. 3.200 Menschen an einer AAV erkranken und ca. 17.500 Menschen insgesamt mit einer solchen Erkrankung in Deutschland leben (Hellmich et al. 2021). Betroffene sind durch ihre Morbidität (z. B. schwere Nierenbeteiligung bei 24,3 % der GPA-Patienten und 11,6 % der MPA-Patienten; im ersten Jahr nach Diagnose bzw. Therapiebeginn; schwere Infektionen in etwa 1/3 der Fälle) belastet und haben darüber hinaus eine hohe Sterberate (z. B. eine jährliche Sterberate von 14,4 % bei schwerer Nierenbeteiligung) (Haller et al. 2022).

Der Erkrankungsprozess wird multifaktoriell ausgelöst, wobei die zum Toleranzverlust gegenüber den Autoantigenen (in erster Linie Proteinase-3 [PR3] und Myeloperoxidase [MPO], daneben auch andere wie etwa „lysosome-associated membrane protein“ [LMAP2]) führenden Auslöser nicht abschließend identifiziert sind. Eine genetische Prädisposition wurde in genomweiten Assoziationsstudien, mit höherem Erkrankungsrisiko bei bestimmten Varianten von Genen des „major histocompatibility complex“ (MHC), z. B. dem HLA-DPB1*04:01-Allel bei der PR3-AAV, nahegelegt. Auch Varianten in Nicht-MHC-Genen können die Erkrankungen begünstigen, im Falle des SERPINA-1-Gens (codierend für alpha1-Antitrypsin) und des PRTN3-Gens (codierend für PR3) resultieren diese in erhöhen Serumspiegeln von PR3.

Für die GPA wurde gezeigt, dass neben den oben aufgeführten Umweltfaktoren eine gestörte mukoziliäre Clearance bzw. gestörte Barrierefunktion des oberen Respirationstrakts und eine Dysbiose des nasalen Mikrobioms (u. a. Staphylococcus aureus-Besiedlung) für die Erkrankung prädisponieren könnten (Arnold et al. 2022).

PR3 und MPO sind vorwiegend in den azurophilen Granula von Neutrophilen, weniger in Monozyten/Makrophagen zu finden. Bei den AAV werden diese Autoantigene verstärkt auf der Zelloberfläche reifer Neutrophiler exprimiert, welche gestörten Apoptosevorgängen unterliegen. Da die Clearance der Neutrophilen reduziert ist, akkumulieren diese am Ort der Entzündung, wo im Rahmen unphysiologischer Nekrosevorgänge proinflammatorische Zytokine, sog. „damage-associated molecular patterns“ (DAMPs) und die Autoantigene selbst freigesetzt werden. Diese Dysregulation der Zelltodmechanismen steht am Anfang einer sich selbst amplifizierenden, nekrotisierenden Entzündung (Lamprecht et al. 2018; Arnold et al. 2024; Falde et al. 2024).

Das Verständnis für die Mechanismen des Verlustes der Immuntoleranz von B- und T-Lymphozyten ist unzureichend. Eine Rolle spielt ein Ungleichgewicht zwischen Effektor-T-Zellen und regulatorischen T-Zellen, wobei Letztere auch funktionelle Defizite zeigen. In der Konsequenz resultiert die Aktivierung und Proliferation von autoreaktiven B- und T-Lymphozyten, die letztlich in der Produktion von pathogenen Autoantikörpern, den ANCA (überwiegend IgG), durch Plasmazellen mündet. ANCA wiederum aktivieren Neutrophile und fördern deren Adhäsion an suszeptible Endothelzellen. Eine bedeutsame Rolle im Priming der Neutrophilen kommt daneben auch der Aktivierung des Komplementsystems über den alternativen Weg mit einer C5a-C5a-Rezeptor-Interaktion auf der Oberfläche der Neutrophilen zu (Lamprecht et al. 2018; Arnold et al. 2024; Falde et al. 2024).

Die o. g., sich selbst verstärkenden Prozesse münden in ihrer Endstrecke in verschiedenen Effektormechanismen der Gefäßwandschädigung, die histologisch durch Schwellung, Nekrose und Ablösung von Endothelzellen betroffener Kleingefäße gekennzeichnet ist. Mechanismen der Gewebsschädigung umfassen u. a.:

Bei der GPA entwickeln sich zudem aus neutrophilenreichen Mikroabszessen die typischen extravaskulären, nekrotisierenden Granulome, wie sie im oberen Respirationstrakt und der Lunge zu finden sind (Falde et al. 2024).

Bei der MPO-ANCA-assoziierten Vaskulitis entwickelt sich in einem Teil der Fälle eine pulmonale Fibrose mit dem Bild einer „usual interstitial pneumonia“ (UIP), vermittelt u. a. über die Polarisation von Makrophagen in einen profibrotischen Zustand (M2-Makrophagen) (Arnold et al. 2024).

Die Chronifizierung des Immunprozesses wird durch die Ausbildung sog. tertiärer lymphoider Strukturen in räumlicher Nähe zum Entzündungsort und die Akkumulation aktivierter Neutrophiler als permanente Antigenquellen, die jeweils zur Generierung und zum Überleben ANCA-produzierender Plasmazellen beitragen, unterhalten (Lamprecht et al. 2018).

Schlechter untersucht und verstanden ist die Pathophysiologie der EGPA. Diese ist eine durch eine Blut- und Gewebseosinophilie gekennzeichnete, durch Th2-T-Lymphozyten vermittelte Erkrankung. Bei ihren ANCA-positiven Formen (überwiegend MPO-ANCA, ca. 40–60 % der Fälle) wird ebenfalls eine ANCA-induzierte, durch Neutrophile getragene Endothelschädigung postuliert. Die Vorgänge, die zur eosinophilen Gefäßwandinfiltration führen, sind jedoch weitestgehend unklar (Arnold et al. 2022) (Abb. 1 und 2).