Erkrankungen des Lymphgefäßsystems: Epidemiologie und spezielle Pathophysiologie

Erstmals von Aristoteles 350 Jahre vor Christus als „Ductus lactei“ erwähnt, geriet die Wahrnehmung der Lymphologie über fast 1800 Jahre in Vergessenheit, bis in Padua Caspar Asellius 1622 bei der Vivisektion eines Hundes bei der Eröffnung des Bauchraumes weißliche Gefäßstränge fand, aus denen beim Einschneiden eine milchige Flüssigkeit sickerte. Er nahm an, dass die neu entdeckten Gefäße dem Transport des resorbierten Speisebreis vom Darm zur Leber dienten. Dem italienischen Arzt Paolo Mascagni aus Siena (1752–1815) gelang über 110 Jahre später eine bildliche Darstellung des gesamten Lymphgefäßsystems. Seine Zeichnungen dieser feinen Verästelungen sind bis heute gültig. Recht exakt beschrieb er auch bereits mögliche Ursachen des Lymphödems. Eingang in die Schulmedizin allerdings fand die Lymphologie erst spät, 1974 durch Johannes Asdonk und Michael Földi mit der Verbreitung der manuellen Lymphdrainage als Methode der Wahl des Lymphödems. Das erste Lehrbuch erschien dann folgerichtig 1978 durch Günther und Hildegard Wittlinger auf Anregung von Emil Vodder, dem Vater der „komplexen physikalischen Entstauungstherapie“ (KPE; Schuchhardt et al. 2003).

Im vorliegenden Kapitel werden epidemiologische und pathophysiologische Aspekte des Lymphödems abgehandelt. Angaben zur Epidemiologie und Pathophysiologie von Lymphangitis und Erysipel, Lymphozele und Lymphfistel sowie Lipödem finden sich in den jeweiligen Einzelkapiteln.

Zu den wesentlichen Aufgaben des Lymphgefäßsystems gehört der Rücktransport von Substanzen, die durch das venöse System nicht zentripetal befördert werden können. Hierzu zählen Proteine, langkettige Fettsäuren und die fettlöslichen Vitamine, aber auch Abwehrzellen sowie Fremdbestandteile (z. B. Viren, Bakterien, Medikamente; Debus et al. 2012; Brenner 2024). Etwa 2–3 L Lymphflüssigkeit pro Tag gelangen über kleine blind endende Lymphkanäle zunächst in die oberflächlichen Lymphgefäße der Extremitäten und des Kopf-Hals-Bereichs, dann unter Passage der Lymphknoten in die tiefen Lymphgefäße. Diese vereinigen sich in den Venenwinkeln bds. und ermöglichen den Abfluss der Lymphflüssigkeit in den venösen Kreislauf (s. Kap. „Brenner, Anatomie und Physiologie des lymphatischen Systems“).

Ein Ungleichgewicht von Zustrom und Abtransport lymphpflichtiger Substanzen (in ihrer Gesamtheit als lymphpflichtige Last bezeichnet) führt zu vermehrter Flüssigkeitsansammlung im interstitiellen Raum. Somit kann einerseits ein Überangebot, andererseits aber auch eine Lymphtransportstörung ein Ödem auslösen. Daher sind vom im Vergleich selteneren Lymphödem Zustände abzugrenzen, die über eine Erhöhung der lymphpflichtigen Last eine Zunahme der interstitiellen Flüssigkeit bedingen. Mechanistisch zugrunde liegen können hier ein erhöhter kapillärer (hydrostatischer) Druck, ein verminderter kolloidosmotischer Druck im Gefäßsystem oder aber eine erhöhte Kapillarpermeabilität (jeweils Parameter des sog. Starling’schen Gleichgewichts; Beispiele in Tab. 1; Debus et al. 2012; s. Kap. „Brenner, Anatomie und Physiologie des lymphatischen Systems“). Diese Zunahme der interstitiellen Flüssigkeit kann zum Teil durch eine Steigerung der Lymphtransportkapazität kompensiert werden. Beim Erreichen der Kapazitätsgrenze kommt es jedoch zum Ödem (sog. Hochvolumeninsuffizienz). Auch zahlreiche Medikamente können Ödeme bedingen, die zugrunde liegenden Mechanismen sind variabel (z. B. Natriumretention bei Steroiden) und häufig unzureichend verstanden, ein klassisches Lymphödem wird durch Medikamente nicht hervorgerufen. Differenzialdiagnostische Aspekte sind im Kapitel von Gressenberger und Gary ausgeführt (s. Kap. „Differentialdiagnose akuter und chronischer Extremitätenschwellungen“).

Charakteristisch für das Lymphödem ist eine Anreicherung von eiweißreicher Flüssigkeit im Interstitium. Es kommt es zu einer chronisch-entzündlichen Gewebsschädigung (ausgedrückt z. B. durch einen Reichtum an CD68-positiven Makrophagen und messbare Erhöhungen proinflammatorischer Zytokine wie „transforming growth factor ß“; Saito et al. 2013). Sekundär resultieren im Bereich der vornehmlich von Ödemen betroffenen Extremitäten im Bereich von Haut und Unterhautfettgewebe eine Fibrosierung sowie eine übermäßige Ansiedlung von Adipozyten. Welche adaptiven Vorgänge das Lymphsystem selbst im Kontext des Lymphödems durchmacht, ist unzureichend verstanden. Berichte weisen auf eine Muskelhypertrophie von Lymphkollektoren und eine Fibrosierung von Lymphknoten hin (Frick et al. 1990).

Der aktuelle Wissensstand in Bezug auf Häufigkeit, Vorkommen und Schweregrad von Lymphödemen basiert auf einer relativ schlechten Datenlage. Immerhin sollen nach Földi alleine in Deutschland etwa 4,5 Mio. Patientinnen und Patienten an einem Lymphödem leiden (Földi 2004). Die Prävalenz des Lymphödems (primär und sekundär, ohne begleitende chronische venöse Insuffizienz – CEAP-Klassifikation, C 0/1) hierzulande wurde in der Bonner-Venenstudie 2003 mit 8,4 % angegeben, wobei als diagnostisches Kriterium einzig das positive Stemmer-Zeichen diente (Rabe et al. 2003). Im Rahmen der Ochtruper Lymphstudie aus dem Jahr 2011 wurden 200 stationäre Patienten anamnestisch aufgearbeitet. Hier zeigte sich eine Anamnesedauer bis hin zur ersten Therapie von im Mittel 11,5 Jahren (Lulay 2012). Von Neuhüttler et al. wurde 2006 zudem darauf hingewiesen, dass die Patienten mit Lymphödemen unter erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität, mit teilweise immensen Einschränkungen der Mobilität leiden; Arbeitsunfähigkeit resultiert nicht selten. Es besteht durchaus auch eine soziale Komponente, die diese Patienten nicht selten auch an den Rand der Gesellschaft drängen (Neuhüttler und Brenner 2006). Im Rahmen der Versorgungsstudie Gutknecht wurde anhand von 348 Patienten gezeigt, dass bei einem Patienten mit chronischem Lymphödem Kosten für die Versorgung von im Mittel 5784 € pro Jahr entstehen, wobei hier 4445 € für direkte und 1338 € für indirekte Transferleistungen anfielen. 649 € musste jeder Patient im Schnitt selbst tragen. Hauptkostentreiber bildeten die manuelle Lymphdrainage und die Arbeitsunfähigkeit (Gutknecht et al. 2017).

Das sehr seltene, primäre Lymphödem ist anlagebedingt (familiäre Formen oder sporadische Genmutationen) und macht vermutlich höchstens 1 % aller Lymphödeme aus. Ursächlich zugrunde liegen können folgende Pathologien:

Es kann auch vergesellschaftet sein mit anderen vaskulären und/oder muskuloskelettalen Fehlbildungen.

Insgesamt sind epidemiologische Daten zum primären Lymphödem selten und stammen überwiegend noch aus dem letzten Jahrtausend. Die Prävalenz wurde in den entsprechenden Studien auf 1:6000 bis 1:10.000 lebend geborener Kinder geschätzt, in anderen Quellen wurden sogar noch niedrigere Erkrankungsraten angegeben (S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Lymphödeme 2017).

Die Erkrankung kann bei Geburt bzw. innerhalb des ersten Lebensjahres manifest sein (kongenital). Als Ursache des primären kongenitalen Lymphödems Typ I (Nonne-Milroy) wurde beispielsweise eine häufig familiär mit autosomal dominantem Erbgang auftretende Mutation der VEGFR3-Tyrosinkinase des Lymphgefäßendothels identifiziert. Das primäre Lymphödem Typ 2 (Typ Meige) tritt hingegen erst in der Pubertät in Erscheinung (Lymphoedema praecox), Mädchen sind dabei häufiger betroffen als Jungen (S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Lymphödeme 2017). Das Lymphoedema tarda tritt erst nach dem 35. Lebensjahr auf, in diesem Zusammenhang sind Fälle mit Ausbildung eines Lymphangiosarkoms beschrieben. Eine Auswahl primärer Lymphödeme mit Manifestationsalter und typischen assoziierten Pathologien findet sich bei s. Kap. „Lymphödem“, Schacht (2023).

Das weitaus häufigere sekundäre Lymphödem entsteht durch eine erworbene Schädigung des Lymphsystems (Tab. 2).

In Europa stellen operative Eingriffe, meist onkologische Operationen mit Lymphknotenexstirpation oder Lymphgefäßresektion bzw. -verletzung, die häufigste Ursache sekundärer Lymphödeme dar. Seltener sind sekundäre Lymphödeme durch eine dann meist lokal weit fortgeschrittene oder metastasierte Malignomerkrankung selbst hervorgerufen. Die Häufigkeit des sekundären Lymphödems infolge Malignomerkrankung oder -therapie wurde in unterschiedlichen Studien allerdings sehr unterschiedlich angegeben, mit Angaben zur Inzidenz pro 100.000 Einwohner zwischen 37,8 (Europäische Union) bzw. 48,5 (USA); weltweit ist sie mit etwa 10,7 Fällen pro 100.000 Einwohnern anzusetzen (Schuchhardt et al. 2003). Moffatt et al. fanden eine Prävalenz von 133/100.000, wobei sich diese Rate mit dem Lebensalter erhöhte (540/100 000 bei den über 65-Jährigen) und eine höhere Prävalenz bei Frauen zu finden war (w.: m = 215/100.000 : 47/100.000; Moffatt et al. 2003). Ähnlich verhielt sich die Geschlechterverteilung in einer anderen Veröffentlichung (w.: m: 4,1:1), wobei das inguinale Tributargebiet deutlich häufiger als das axilläre betroffen war. Mit ca. 61 % der Fälle sekundärer Lymphödeme bei Krebspatienten ist das Mammakarzinom die am häufigsten beobachtete ursächlich zugrunde liegende Entität (S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Lymphödeme 2017). Bemerkenswert ist die oftmals beobachtete Latenz zwischen onkologischem Eingriff und klinischer Manifestation des Lymphödems. So konnte eine Studie aus Slowenien im Jahr 2017 zeigen, dass beim Mammakarzinom das klinisch manifeste Lymphödem der oberen Extremitäten im Schnitt nach 2,2 Jahren auftrat, nach Unterleibsoperationen das der unteren Extremitäten hingegen erst nach im Mittel 4,75 Jahren (Planinsek Rucigaj und Zunter 2015).

Durch fortentwickelte, schonendere Operationsverfahren konnte insbesondere beim Mammakarzinom eine deutliche Reduktion der Inzidenz des sekundären Lymphödems gezeigt werden. Bei 109 Patientinnen mit Mammakarzinom (T1-T2-Tumoren) konnte ein deutlicher Rückgang der Lymphödemrate bei Verwendung der Sentinel-Lymphknoten-Methode unabhängig einer Bestrahlungstherapie festgestellt werden (ca. 5 % in einer Nachbeobachtungszeit von im Mittel 37 Monaten; Kuru et al. 2017). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Coromilas et al. ein Jahr zuvor in einer retrospektiven Kohorte von 2002–2012 bei einer deutlich höheren Patientenzahl von 10.504 Patientinnen im Alter zwischen 65 und 90 Jahren. Lymphödeme waren bei der Sentinel-Lymphknoten-Methode ohne axilläre komplette Lymphknotendissektion mit 5,9 % seltener gegenüber 8,2 % mit axillärer Lymphknotendissektion (Coromilas et al. 2016).

Daten zum sekundären Lymphödem nichtonkologischer Genese sind rar. In einer Untersuchung von Moffat et al. waren vorhergegangene Traumen oder Operationen zu 75 % die Ursache (Moffatt et al. 2003). Zu den letztgenannten zählen explizit auch gefäßchirurgische Eingriffe (z. B. Varizenoperationen). Wiederum in der Ochtruper Lymphstudie machte der Anteil der Patienten mit Erysipelen mit ca. 40 % einen erheblichen Anteil aus, welche häufig rezidivierten und ihrerseits das Lymphödem noch einmal verschlechterten (Lulay 2012).

Zunehmend in den Fokus geraten die Ödemformen, die durch die Adipositas bedingt bzw. aggraviert werden und heutzutage ebenfalls den sekundären Lymphödemen zugerechnet werden. So konnte gezeigt werden, dass Patienten mit pathologischem Body-Mass-Index eine Dysfunktion des lymphatischen Systems der unteren Extremitäten aufwiesen und umgekehrt ihre lymphatische Funktion im Szintigramm verbessern konnten, wenn eine Gewichtsabnahme stattfindet (Greene et al. 2015). Wenn auch eine Adipositas ein Lymphödem aggravieren kann, so ist das Lipödem jedoch eine eigenständige Krankheitsentität und vom Lymphödem abzugrenzen. Mischformen im Sinne eines Lipo-Lymphödems sind allerdings möglich (s. Kap. „Lipödem Ghods & Kruppa“).