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Klinische Angiologie
Info
Verfasst von:
Jürgen P. Bauerschmitz
Publiziert am: 07.04.2023

Erythromelalgie

Die Erythromelalgie (EM) ist ein seltenes akrales neurovaskuläres Syndrom, das charakterisiert ist durch Episoden von Rötung, Überwärmung und brennenden Schmerzen an den distalen Extremitäten. Pathognomonisch ist eine Provokation durch Wärme und Linderung durch Kühlung.
Bezüglich der Ätiologie werden unterschieden:
  • „Primäre EM“ (ORPHA:90026) mit Nav1.7-Mutation im SCN9A Gen (OMIM 133020)
  • „Sekundäre EM“ (ORPHA:529864) bei Assoziation mit Erkrankungen, Toxinen und Medikamenten. Die Essentielle Thrombozythämie (ET) ist die häufigste Ursache.
  • „Idiopathische EM“ ohne Nachweis einer Ursache als größte Gruppe. Reevaluationen sind erforderlich.
Die SCN9A-EM ist das erste episodische Schmerzsyndrom, das auf eine Mutation eines spannungsgesteuerten Natriumkanals zurückgeführt werden konnte. Weitere sind: Paroxysmal extreme pain disorder, SCN9A-Small-fiber-Neuropathie, SCN10A-/SCN11A – assoziierte familiäre episodische Schmerzsyndrome.
Diagnostisch ist die Wirkung der COX-1-Hemmer bei ET. Spezifische Natriumkanalblocker sind in der Entwicklung. Übliche Schmerztherapeutika sind kaum wirksam.

Definition

Die Erythromelalgie (EM) ist ein seltenes akrales neurovaskuläres Syndrom, das charakterisiert ist durch die Symptom-Trias: Rötung, Überwärmung und brennende Schmerzen. Diese tritt attackenartig rezidivierend an den distalen Extremitäten auf. Pathognomonisch ist ihre Provokation durch Wärme und Besserung durch Kühlung. Die EM führt bei chronischem Verlauf zu starken Einschränkungen der Lebensqualität, Behinderung und erhöhter Mortalität. (Davis et al. 2000) (Abb. 1)

Geschichte

Der Krankheitsname leitet sich aus dem Griechischen ab: „erythros“ – rot, „melos“ – Glied(maße), „algos“ – Schmerz. Erstbeschreiber war 1872 ein amerikanischer Neurologe, nach dem die Erkrankung „Mitchell’s Disease“ benannt wurde. Smith und Allen schlugen 1938 eine Einteilung in primäre und sekundäre Formen z. B. bei Polyzythämia vera vor und beschrieben erstmals Acetylsalicylsäure als erfolgreiches Therapeutikum. (Bauerschmitz und Knop 1995) Ein Meilenstein war 2006 die Klärung der molekularen Ätiologie der vererbten EM. Waxman et al. identifizierten eine funktionelle Mutation im SCN9A Gen (Chromosom 2q24.3), das den spannungsabhängigen Nav1.7 Natriumkanal kodiert. Diese führt zu einer Überaktivierbarkeit peripherer sensorischer Neuronen.
Die EM erlangte Modellcharakter in der Schmerzforschung und machte den Nav1.7 Kanal zu einem Ziel für die Entwicklung innovativer Schmerzmedikamente. (Waxman 2006)

Epidemiologie

Die EM ist im Orphanet als seltene Erkrankung gelistet. Genaue Daten zur weltweiten Inzidenz und Prävalenz liegen nicht vor. Eine populationsbasierte Erhebung in den USA ermittelte eine Inzidenz von 1,3/100.000 Einwohner. Zu einer deutlich höheren Inzidenz von 15/100.000 führte eine Neuseeländische Erhebung nach Selbstidentifizierung Betroffener.
Wahrscheinlich ist die EM deutlich unterdiagnostiziert.
Betroffene Patienten erleben vielfach eine Odyssee bis zur Diagnosestellung, obwohl sie mit eindeutigen Symptomen ärztliche Hilfe suchen. (Leroux 2018)
Eine familiäre Häufung mit kindlichem Krankheitsbeginn liegt bei bis zu 10 % der Patienten vor. Es wurden autosomal dominante Erbgänge und sporadische Manifestationen gefunden. Die große Mehrheit der EM manifestiert sich im mittleren Lebensalter ohne positive Familienanamnese. Frauen scheinen deutlich häufiger betroffen zu sein. (Davis et al. 2000)
Aus China wurden seit 1960 ca. 100 epidemische Ausbrüche bei mehr als 80.000 Schülern berichtet mit Assoziation zu Infekten der oberen Atemwege. Bei einem Teil der Patienten wurde im Rachenabstrich ein Orthopox-Virus nachgewiesen. Das „Erythromalalgia-associated-poxvirus“ ist in der Genom-Sequenzierung dem Ektromelie-Virus ähnlich, dem Erreger der Mäusepocken. Als Trigger der periodischen Epidemien wurden starke tägliche Temperaturschwankungen im Frühjahr identifiziert. (Liu et al. 2015)

Klinisches Bild

Diagnostisch ist die Symptom-Trias Rötung, Überwärmung und brennende Sensationen an den distalen Extremitäten, die anfallsartig auftreten und anderweitig nicht zu erklären sind. Ausgelöst werden die Minuten bis Stunden, manchmal Tage anhaltenden starken Schmerz-Episoden durch Wärme, Stehen und Gehen. Betroffen sind in erster Linie die Füße, auch die Hände, meist beidseits. In schweren Fällen breiten sich die Symptome an den Extremitäten nach proximal aus. Selten ist auch das Gesicht betroffen. Die Hyperperfusion führt zu Schwellungen und Ödemen. Kühlen und Hochlagern lindern die Beschwerden. Verwendet werden Ventilatoren, Kühlpackungen, kaltes Wasser und Eis. Manche Patienten baden ihre Füße stundenlang in eiskaltem Wasser mit der Folge trophischer Störungen.
Die Patienten kennen ihren kritischen Temperaturbereich zur Auslösung der Attacken, der interindividuell variiert. Sie passen ihren Alltag der Vermeidung von Triggern an: z. B. Tragen offener Schuhe, kühle Raumtemperatur, Meiden von Fußbodenheizung und warmen Bädern, Hochlagern und Kühlen der Füße. Die Attacken können mit juckenden oder nadelstichartigen Missempfindungen beginnen und sich zu unerträglichen Brennschmerzen (10/10 nach Schmerzskala) steigern.
Zwischen den Episoden kann die Haut kühl sein, akrozyanotisch, selten sogar mit Aspekten eines Raynaud Phänomens.
Einige Patienten erleben einen geringeren Dauerschmerz ohne Erythem. Die Symptome variieren bei identischen Nav1.7 Mutationen interindividuell deutlich. (Dusch und Schmelz 2019) Deshalb muss eine gezielte Anamnese durchgeführt und dem Patienten bei Schilderung für andere Erkrankungen ungewöhnlicher Symptome und Verhaltensweisen Glauben geschenkt werden.
Eine Wärme-Provokation ist zur Diagnosestellung hilfreich. Viele Patienten dokumentieren die Attacken mit ihrem Smartphone in Fotos oder Videos. (Abb. 2)

Einteilung

Bezüglich der Ätiologie werden primäre und sekundäre Formen unterschieden:
1.
Primäre EM
1.1
Nachweis einer Natriumkanal-Mutation (Nav1.7) im SCN9A Gen
 
1.2
Idiopathische EM
  • Kein Nachweis einer Natriumkanal – Mutation
  • Keine anderen Ursachen nachweisbar
 
 
2.
Sekundäre EM:
  • Ohne Nachweis einer Natriumkanal-Mutation
  • Mit Assoziation zu Erkrankungen, Intoxikation, Medikamenten, Trauma
 
Diese Einteilung spiegelt nicht das strukturierte Vorgehen der EM-Abklärung wieder. Eine klare Abgrenzung der häufigsten idiopathischen Form als Typ 3 wäre sinnvoll, da diese bisher ätiologisch ungeklärte Variante eine regelmäßige individuelle Reevaluation erforderlich macht.

Pathogenese

Die Pathophysiologie der EM ist komplex. Neuronale und vaskuläre Dysfunktionen sind sowohl bei primären als auch bei sekundären EM-Formen ätiologisch beschrieben.

Neuropathie

Die vererbte EM ist das erste Schmerzsyndrom, das auf eine Mutation eines spannungsgesteuerten Natriumkanals zurückgeführt werden konnte. Sie gilt als genetisches Modell für menschliche Schmerzen mit einer dominanten funktionssteigernden Mutation im SCN9A Gen, das den spannungsabhängigen Nav1.7 Kanal kodiert.
Dieser findet sich in nozizeptiven Neuronen der spinalen Hinterhornganglien mit freien Nervenendigungen in der Haut und kann im Rahmen von Entzündung hochreguliert werden. Als „Türöffner“ in der Erzeugung von Aktionspotenzialen senkt er die Spannungsschwelle, sodass bereits niedrige Depolarisierungen Aktionspotenziale in Schmerzfasern an das Gehirn leiten. Die Nav1.7 Mutation verstärkt diese Funktion, sodass die Schmerzschwelle noch weiter herabgesetzt wird. (Waxman 2006) Mutierte Nav1.7 Kanale zeigen zudem bei höheren Temperaturen eine Überaktivierung. Unter einer kritischen Temperatur (35 °C) ist der hyperpolarisierende Effekt vermindert, während der depolarisierende zur Inaktivierung bleibt, was die Symptomtriggerung durch Wärme und die Symptomlinderung durch Kälte erklärt. (Tang et al. 2015) Die Hypoexzitabilität der Neuronen in den sympathischen Ganglien durch die Nav1.7 Mutation ist die molekulare Ursache für die Sympathikus-Dysfunktionen bei der EM mit vasomotorischen Symptomen wie Rötung, Überwärmung, Schwellung und Hyper-/Anhidrosis. (Tang et al. 2015)
Nozizeptoren in der Haut haben neben der Überleitung von Schmerzafferenzen an das Hinterhorn auch efferente peptiderge Funktionen. Die Ausschüttung von Neuropeptiden wie Substance P und Calcitonin Gene-Related Peptide induziert Vasodilatation, erhöht die Gefäßpermeabilität und setzt neben Histamin aus Mastzellen weitere Substanzen aus anderen Zellen frei, unter anderem Serotonin und Prostaglandine. Klinisch führen diese Autakoide zu Gefäßerweiterung, Schmerzen und Überwärmung bei der EM und anderen Schmerzsyndromen wie der Migräne. (Leroux 2018) Diese molekularen Erklärungen der neurovaskulären Phänomene der EM führt die lange als mysteriös angesehene Symptomatologie auf eine klare Pathogenese zurück.

Akrale Vaskulopathie

Die Hämodynamik der EM ist immer auch auf eine akrale Vaskulopathie zurückzuführen.

Öffnung arteriovenöser Shunts

Arteriovenöse Anastomosen finden sich anatomisch besonders palmoplantar, wo sich die EM manifestiert. Etwa 80 % der peripheren Zirkulation fließt direkt durch arteriovenöse Anastomosen und 20 % durch die Kapillaren der Haut. Sie spielen eine besondere Rolle in der Thermoregulation mittels einer komplexen mikrovaskulären Struktur, die durch sympathische und sensorische Nervenendigungen innerviert wird. Neben den Neuronen der sympathischen Ganglien konnten Nav1.7 Kanäle auch direkt in glatten Muskel- und Endothelzellen der Hautarteriolen und den Shunts zwischen Arteriolen und Venolen nachgewiesen werden, die von sensorischen und sympathischen Fasern innerviert werden.
Nav1.7-Mutationen führen über gestörte Impulse in sensorischen wie auch sympathischen Fasern und Ausschüttung vasoaktiver Peptide zu einer Öffnung der präkapillären arteriovenösen Shunts mit reduzierter kapillärer Durchblutung trotz gesteigerter Perfusion der Haut. Eine reduzierte oxygenierte Blutversorgung der Haut führt zu Ischämie mit Gewebehypoxie, Erregung der Nozizeptoren und Neuropetidfreisetzung. Dies schädigt wiederum die Small-Fibers im Sinne eines circulus vitiosus mit sekundärer Neuropathie. (Leroux 2018)

Thrombozytenstörungen bei myeloproliferativen Erkrankungen

Essenzielle Thrombozythämie (ET) und Polyzythämia vera (PV) gehören zu den häufigsten Neoplasien des blutbildenden Systems. Ursache ist meist eine Mutation im Januskinase-2-Gen hämatopoetischer Stammzellen, die zu einer klonalen Proliferation im Knochenmark mit Ausschwemmung ins Blut führen. Die zirkulierenden Plättchen sind bei ET nicht nur dauerhaft pathologisch vermehrt, sondern auch hypersensitiv. Sie aktivieren spontan und setzen PF 4, Thromboxane und Thromboglobulin frei. Dadurch bilden sie Aggregate, die die mikrovaskuläre Zirkulation transient verstopfen oder okklusive Plättchenthromben in Arteriolen formieren. Der präkapilläre Verschluss führt zu einem Steal-Phänomen in den Hautkapillaren und damit zu den EM-Symptomen. Zusätzlich wird ein Prostaglandin-Effekt diskutiert. (Bauerschmitz und Knop 1995)

Immunneuropathie

Akute monophasische EM-Verläufe bei Kindern lassen eine immunologische Small-Fiber-Neuropathie (SFN) analog der Large-Fiber-Erkrankung bei Guillain-Barré Syndrom vermuten. Für die Hypothese sprechen parainfektöse EM Manifestationen z. B. bei EBV-Infektionen oder HPV-Immunisierungen, gutes Ansprechen auf immunmodulierende Therapien mit Prednisolon und IVIG und Nachweise von ANA im Serum in publizierten Fällen sowie mikroskopische Befunde einer Degeneration und Depletion intraepidermaler Neuriten. (Faignart et al. 2020) Auch die epidemische EM bei Schülern in China kann als parainfektiöse immunmediierte Erkrankungen interpretiert werden.

Toxine

Der Nav1.7 Kanal ist sensitiv für submikromolare Spiegel von Tetrodotoxin, das Gift des Kugelfisches. Es blockiert sehr stark die spannungsgesteuerten Natriumkanäle unabhängig von deren Funktionszustand. Das Gift wird bei molekularen Untersuchungen des Nav1.7 Kanals eingesetzt, löst aber aufgrund des rapiden letalen Verlaufs der Intoxikation keine EM aus. (Tang et al. 2015) EM wurde aber nach Verzehr bestimmter Pilze beschrieben. Es handelt sich in Asien um Paralepistopsis acromelalga, in Europa um Paralepistopsis amoenolens. Ihr Toxin Acromelsäure ist ein Glutamat-Rezeptor-Antagonist. (Mizusawa und Shimizu 2020)

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Die Diagnose kann meist klinisch mit einer Wärmeprovokation gestellt werden. Die Differenzialdiagnostik umfasst neben der „primären SCN9A-assoziierten EM“ sekundäre Formen im Zusammenhang mit Erkrankungen unterschiedlicher Entitäten, Medikamenten, Giften, Neuropathien und andere genetische neuropathische Schmerz-Syndrome mit überlappenden Eigenschaften. (Siehe Tabelle). Nach Ausschluss dieser verbleiben die als „primär idiopathisch“ bezeichneten EM-Formen. Diese größte Gruppe beinhaltet (bisher) genetisch nicht klassifizierte Varianten und Patienten mit (bisher) nicht identifizierten Grunderkrankungen. (Tab. 1) (Leroux 2018)
Tab. 1
Differenzialdiagnostik der Erythromelalgie. (Hisama et al. 2020; Dusch und Schmelz 2019; Dohrn et al. 2019)
Einteilung
Ursache
Charakteristika
Primäre EM
SCN9A – EM
(Gain-of-function-Mutation im Nav 1.7 Kanal)
• Autosomal dominant vererbt, familiar (OMIM 133020)
• Sporadisch
 
Idiopathisch
• Kein Mutationsnachweis SCN9A (SCN10A, SCN11A)
• Keine Assoziation zu Erkrankungen, Medikamenten, Toxinen, Traumata
• Reevaluationen z. A. assoziierter Ursachen empfohlen (ET)
Sekundäre EM
Essenzielle Thrombozythämie und Polyzythämia vera mit Thrombozythämie
• Häufigste Ursache der sekundären EM (20 %)
• Prompte Besserung nach einer Einzeldosis Acetylsalicylsäure für einige Tage
• Klassische EM Symptome
• EM kann der Diagnose der Knochenmarkserkrankung um Jahre vorausgehen
• Evtl. weitere Hautzeichen (Livedo racemosa, Akrozyanose, Gangrän)
• Cave: ischämische Komplikationen (Gehirn, Herz, Augen)
 
Autoimmunerkrankungen
• Antiphospholipid-Syndrom
 
Paraneoplastisches Syndrom
• Seltene Ursache einer sekundären EM
 
Medikamente
• Ergotaminabkömmlinge (Bromocriptin, Pergolid)
• Ticlopidin
 
• Pilzgifte: Paralepistopsis Arten (im Alpenraum heimisch, perakuter Beginn, cave: Latenzzeit ohne gastrointestinalen Symptome)
Neuropathien
Diabetes mellitus
• Alkoholabusus
HIV Infektion
• Diese Neuropathien können zwar stechende und brennende akrale Schmerzen ähnlich der EM hervorrufen, jedoch ohne Rötung, Überwärmung, Provokation durch Wärme, Besserung durch Kälte
Andere Erkrankungen
• In Frühstadien Erythem/Überwärmung ähnlich EM, im Verlauf Abblassung der Haut
• Kontinuierliche Entwicklung ohne Trigger, keine Attacken, meist unilateral
• Auslösendes Ereignis (Trauma, Operation) in 90 % der Fälle eruierbar
• Häufig trophische Störungen, Sensibilitätsstörungen
• Häufig Veränderungen der Knochendichte, Gelenkprobleme
 
„Non-freezing cold injury
• Lokalisation, bilaterale Attacken, Brennschmerzen, ähnlich EM, aber:
• Rötung nur bei Aufwärmen
• Triggerung durch Kälte, Kälteempfindlichkeit
• Ursache: chronische Exposition zu Kälte und Nässe ohne Erfrierung
• Kältearbeitsplatz, Armeeangehörige
• Cave: übermäßige Kaltwasseranwendung bei EM (circulus vitiosus)
 
• Auslösung durch Kälte: Schmerzen, weiße Finger, Vasospasmen
• Cave: Rötung, Überwärmung, Schmerzen bei Reperfusion
• Ähnliche Symptome zwischen Episoden bei EM möglich
 
• Brennende Schmerzen in den Extremitäten seit der Kindheit
• Diffuse kutane Angiokeratome, Cornea verticillata, Anhidrose
• Enzym-Mangel: α-Galactosidase A, Systemerkrankung (Herz, Nieren)
• Mutation im GLA-Gen, x-chromosomale Vererbung (OMIM 301500)
• Cave: auch Konduktorinnen können erkranken
• Cave: auch schwächere/späte Manifestation bei Männern möglich
Andere genetische neuropathische Schmerzsyndrome
Paroxysmal extreme pain disorder
(SCN9A-PEPD)
• Autosomal dominant vererbt (OMIM 167400)
• Neonataler oder kindlicher Beginn
• Flush-Symptomatik
• Oft tonische Krämpfe, Synkopen, Bradykardie
• Qualvolle rektale, okuläre oder mandibuläre brennende Schmerz-Attacken
 
SCN9A-Small-fiber-Neuropathie
(SFN)
• Autosomal dominant vererbt (OMIM 133020)
• Beginn im Erwachsenenalter
• Brennende Schmerzen im Strumpf- und Handschuh Bereich
• Schädigung der kleinen unmyelinisierten peripheren Nerven
• Erhaltene Funktionen großer Nerven (Motorik, Sehnenreflexe, Vibrationsempfinden)
• Autonome Dysfunktionen (Augen-/Mundtrockenheit, Orthostatischer Schwindel, Herzklopfen, Darm-/Blasenstörungen)
 
TRPA1-assoziiertes Familiäres episodisches Schmerzsyndrom 1 (FEPS1)
(SFN)
• Autosomal dominant vererbt (OMIM 615040)
• Schmerz-Episoden an der oberen Körperhälfte
• Trigger: Fasten, Kälte, Müdigkeit, Anstrengung, Infekte
• Begleitsymptome: Atemstörung, Schwitzen, Tachykardie, dann Erschöpfung
 
SCN10A – assoziiertes familiäres episodisches Schmerzsyndrom 2(FEPS2) (SFN)
• Autosomal dominant vererbt (OMIM 615551)
• Brennender Schmerz, Hyperalgesie oder starker Juckreiz
• An distalen Extremitäten meist beidseits
• Manchmal begleitet von Bauchschmerzen
 
SCN11A – assoziiertes familiäres episodisches Schmerzsyndrom 3 (FEPS3) (SFN)
• Autosomal dominant vererbt (OMIM 615552)
• Taubheitsgefühl, Kribbeln, und Schmerzen an Händen und Füßen
• Autonome Begleitsymptome:
• Hyperhidrosis, Diarrhoe, Herzklopfen
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man® Datenbank (Online – Katalog menschlicher Gene und genetischer Störungen) https://www.omim.org
Die korrekte Diagnose nach umfassender differenzialdiagnostischer Abklärung ist wichtig. Dabei ist insbesondere die Identifizierung behandelbarer Ursachen einer sekundären EM essenziell. Die EM bei ET ist mit 20 % die häufigste Form. Bei frühzeitiger Therapie können Organschäden vermieden und die EM kontrolliert werden. Zum Screening ist ein mikroskopisches Differenzialblutbild geeignet, bei Auffälligkeiten bringen die JAK2-V617F-Mutationsanalyse und die Knochenmarkpunktion weitere Klarheit.
In das molekulargenetische Screening sollten neben SCN9A auch SCN10A und SCN11A einbezogen werden.
Mutationen in diesen Genen führen zu pathologischen Varianten spannungsabhängiger Natriumkanäle, die Patienten mit EM und anderen episodischen neuropathischen Schmerzsyndromen zugeordnet werden können. Dies hat Relevanz für die humangenetische Beratung und gezielte den Natriumkanal adressierende Therapieoptionen. Bei der molekularen EM-Abklärung sollte auch das α-Galactosidase-A Gen zur Diagnostik des Morbus Fabry einbezogen werden. Da mildere Fabry-Phänotypen existieren, gilt dies auch für Erwachsene.
Eine EM durch Paralepistopsis-Intoxokation tritt erst nach einigen Tagen Latenz ohne gastrointestinale Symptome auf, weshalb die Pilze häufig nicht als Auslöser identifiziert werden. Bei perakutem Beginn starker EM-Symptomen kann eine Pilzvergiftung vorliegen. (Mizusawa und Shimizu 2020) Der Pilz ist in Frankreich Spanien, Italien und der Schweiz in Nadelwäldern heimisch, vermutlich auch in Deutschland.
Die „primäre idiopathische EM“ ist die am häufigsten klassifizierte Form. Sie sollte erst nach eingehender Abklärung und vorläufig diagnostiziert werden. Regelmäßige z. B. halbjährliche Reevaluationen sind zu empfehlen, da die EM der Manifestation einer Systemerkrankung (z. B. ET und PV) um Jahre vorausgehen kann. (Bauerschmitz und Knop 1995)

Therapie

Die Patienten sollten in spezialisierten Zentren behandelt werden, die nach der ursächlichen Abklärung eine Lotsenfunktion in der Therapie übernehmen können. Die primäre EM und die genetischen Schmerzsyndrome können derzeit nicht kausal behandelt werden. Nach differenzialdiagnostischer Klärung kann bei sekundärer EM im Idealfall eine Meidung der Ursache oder eine kausale Therapie der Grunderkrankung erfolgen und eine sekundäre EM beheben oder bessern. (Tham und Giles 2018)

Primäre EM

Zur Behandlung der primären EM existiert bisher kein kurativer Ansatz. Das individuelle Krankheitsmanagement und die Führung der Patienten stellen eine große Herausforderung dar und ist auf die Besserung von Schmerzen und Lebensqualität fokussiert, sowie die Vermeidung von Komplikationen. Die Behandlungsansätze sind individuell sehr unterschiedlich wirksam, sodass die Patienten häufig ein heuristisches Vorgehen nach dem Prinzip „trial and error“ statt einer systematischen Therapie erfahren. Da die EM sehr selten ist, fehlen prospektive randomisierte kontrollierte Therapiestudien und Leitlinien. Die Therapierichtlinien basieren auf kleinen retrospektiven Untersuchungen und Expertenerfahrungen. (Tham und Giles 2018)
Im Folgenden werden bekannte und publizierte Therapieansätze zur Symptomkontrolle der primären und sekundären EM vorgestellt und bewertet.

Meiden von Triggern

Meist kennen und meiden die Patienten ihre individuellen Trigger: Wärme (immer); Stehen, Herabhängen oder Belastung der Extremitäten (sehr häufig); Alkohol, scharfe Gewürze (manchmal). Über Vermeidungsstrategien muss man die Patienten in der Regel nicht aufklären.

Kühlen und Hochlagern der Extremitäten

Meist sprechen die Schmerzen nicht auf Analgetika an, allein Kühlen und Hochlagern der Extremitäten lindern die Symptome bei Attacken und Dauerschmerzen.
Zur Vermeidung sekundärer Kälteschäden sind ärztliche Beratung und Führung der Patienten wichtig.
Kühlen mit Luft ist sicherer als die Anwendung von Wasser. Besonders bei Baden in Eiswasser und direkter Applikation von Eis oder Coolpacks drohen Langzeitschäden. (Davis 2013) (Abb. 3)

Topische Therapie

In einer retrospektiven Studie mit 36 EM-Patienten berichteten 75 % eine Besserung der Schmerzen nach Applikation einer Kombination von Amitriptylin 1 %, einem Natriumkanalblocker, und Ketamin 0,5 % in einer Gelgrundlage mehrfach täglich. (Tham und Giles 2018) Bei eigenen Patienten mit gering ausgeprägten Schmerzen ist diese Therapie hilfreich. Eine Metaanalyse kontrollierter Studien zur topischen Amitriptylin-Therapie anderer chronischer neuropathischer Schmerzen zeigte keinen positiven Effekt. (Thompson und Brooks 2015)
Fokal können Lidocain-5 %-Pflaster und Capsaicin-8 %-Pflaster bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden. Lidocain wirkt durch die Blockade der spannungsabhängigen Natriumkanäle und wurde als wirksam bei EM beschrieben. Ein weiterer potenziell kausaler Therapieansatz mit dem peripher vasokonstriktorisch wirkenden α1-Agonisten Midodrin zeigte Wirkung in einer 0,2 % Creme. Es handelte sich um Heilversuche an einzelnen Patienten oder kleinsten Kollektiven. (Tham und Giles 2018) Eine dermatologische Lokaltherapie zur Rückfettung kann die Hautbarriere stützen, z. B. mit Kühlcreme DAB.

Systemische Therapie

Einfache Analgetika, NSAR und Opioide gemäß der WHO-Stufentherapie nozizeptiver Schmerzen sind in der Regel unwirksam. Indometacin wurde wegen der Penetration der Blut-Hirn-Schranke in Einzelfällen bei EM im Gesicht oder an den Ohren als wirksam beschrieben. Opioide sind nicht hilfreich. (Tham und Giles 2018)
  • Antikonvulsiva mit blockierender Wirkung auf die spannungsabhängigen Kalziumkanäle
Für die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin mit blockierender Wirkung auf die spannungsabhängigen Kalziumkanäle exisitieren Einzelfallberichte mit Symptomreduktion in unterschiedlichen Dosierungen. (Tham und Giles 2018)Über eine analgetische Wirkung von Antidepressiva bei der EM wird kasuistisch berichtet: Trizyklische Antidepressiva wie z. B. Amitryptilin, selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie z. B. Duloxetin, Sertalin, Venlafaxin. (Dusch und Schmelz 2019)
Diese allgemein in der Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen gut etablierten Substanzen (Antidepressiva sowie die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin) sollten in der Dosierung langsam gesteigert werden. Die Datenlage zur Therapie der Erythromelagie ist jedoch bei unterschiedlichem Ansprechen und Polypharmazie sehr limitiert (Tham und Giles 2018). Auch im eigenen Patientengut haben sie sich als wenig effektiv gezeigt.Eine reduzierte kapilläre Hautdurchblutung durch Öffnung thermoregulativer arteriovenöser Shunts trägt zur Symptomentstehung bei der EM infolge sympathischer Dysfunktion bei.
Das Prostaglandin E1-Analogon Misoprostol und das Prostazyklin-Analogon Iloprost zeigten in kleineren randomisierten, kontrollierten Studien eine Besserung der Schmerzen des mikrozirkulatorischen Steal-Phänomens.
Iloprost wurde drei Tage über 6 Stunden i.v. mit einer Konzentration von 0,2 μg/ml und einer aufsteigenden Dosierung von 10–40 ml/h infundiert. Misoprostol wurde p.o. über sechs Wochen in einer Tagesdosis von 0,4–0,8 mg verabreicht. (Tham und Giles 2018).Der Beta-1-selektive Betablocker Nebivolol moduliert indirekt die Freisetzung von Stickstoffmonoxyd (NO) im Endothel. NO gilt als Inhibitor der Thrombozytenfunktion und als Vasodilatator. (Tham und Giles 2018)
  • Natrium-Nitroprussid
Nitroprussid wirkt blutdrucksenkend über die Freisetzung von NO aus der Gefäßwand. Die Vasodilatation besonders in den Arteriolen wird für die Besserung der EM bei gleichzeitig vorliegender Hypertonie als verantwortlich gesehen. (Tham und Giles 2018)
  • Immunmodulation
Bei parainfektiöser EM wird eine autoimmune Pathogenese mit akuter Small-fiber Neuropathie vermutet, die auf eine immunmodulatorische Therapie mit Kortikosteroiden und IVIG angespricht. Bei akutem Beginn könnte ein frühes Zeitfenster für eine erfolgreiche Intervention vorliegen. Die Ansätze zu Dosierungen und Anwendung (p.o., i.v., Dauer) sind variabel (Faignart et al. 2020)
Die Datenlage zu pharmakologischen Kalziumkanalblockern wie Amlodipin, Diltiazem und Nifedipin ist sehr heterogen. Magnesium ist ein natürlicher Kalziumantagonist. Eine individuell titrierte hoch dosierte orale Einnahme von Magnesiumsalzen wurde als hilfreich beschrieben. (Dusch und Schmelz 2019)
  • Natriumkanalblocker
Selektive Nav1.7-Blocker zielen auf die genetische Natriumkanalstörung der primären EM und sind in präklinischen Untersuchungen vielversprechend.
Spezifische Blocker mutierter Nav1.7-Kanäle besserten in Wirksamkeits-Studien (Proof-of-Concept) an Patienten mit SCN9A-EM signifikant die Schmerzen. (Goldberg et al. 2012; Cao et al. 2016)
Nicht-selektive Natriumkanalblocker werden bereits therapeutisch bei SCN9A-EM eingesetzt. Lidocain und Mexiletin sind strukturell ähnliche Antiarrhythmika und blockieren partiell die Alpha-Untereinheit spannungsgesteuerter Natriumkanäle. Lidocain muss intravenös verabreicht werden, bei Mexiletin ist die orale Gabe möglich. Eine geringe therapeutische Breite und das Risikoprofil komplizieren die Anwendung. Für bestimmte Genotypen der SCN9A-EM ist eine gute Wirksamkeit bei Kindern und Erwachsenen dokumentiert.
Das variable klinische Ansprechen kann durch genetische Polymorphismen der Nav1.7-Mutationen erklärt werden.
Genotyp-Phänotyp-Korrelationen könnten künftig die Therapiespezifität erhöhen. Dies gilt auch für das Antikonvulsivum Carbamazepin. Hier spricht die V400M Nav1.7-Mutation therapeutisch gut an. Dessen Abkömmling Oxycarbazepin ist möglicherweise besser verträglich. (Tham und Giles 2018)

Invasive Eingriffe

Bei medikamentös therapierefraktärer EM kommen zur Schmerzreduktion und Vermeidung tiefer Gewebeschäden durch exzessives Kühlen invasive Prozeduren zur raschen Intervention in Betracht. Epidurale Infusionen und lumbale Sympathikus-Ganglion-Blockaden wurden rezent als sehr effektiv bei Kindern und Erwachsenen beschrieben. In erster Linie werden epidurale Infusionen mit Lokalanästhetika wie Lidocain, Bupivacain oder Ropivacain, auch in Kombination mit Fentanyl über Katheter empfohlen, gefolgt von lumbalen Sympathikus-Blockaden. Neben den Neuronen der sympathischen Ganglien werden auch die C-Fasern in den Hinterhornganglien ausgeschaltet. Dies führt häufig zur Besserung der Schmerzen und der mikrovaskuären Dysfunktion. Auch Implantationen von Rückenmarkstimulatoren wurden als erfolgreiche Einzelfälle publiziert. Die elektrische Stimulation der Hinterstränge führt wahrscheinlich zu einer Neuromodulation in Schmerzfasern. Erfolgreiche Injektionen von Botulinumtoxin-A wurden einmal publiziert. (Tham und Giles 2018)

Nichtpharmakologische Intervention

Die Schmerzpsychotherapie beinhaltet Verhaltenstherapien zu Stressbewältigung, Entspannung, Angst- und Impulskontrolle, Körperwahrnehmung, die Vermeidung schmerzverstärkender Verhaltensmuster und Beratungen zu beruflicher und sozialer Rehabilitation. Die Effektivität solcher Programme bezüglich physischer und emotionaler Funktionen wurde für erwachsene EM-Patienten publiziert, ebenso die Besserung depressiver Symptome und negativer Schmerz-assoziierter Wahrnehmung. (Tham und Giles 2018)
Bei chronischer Depression und erhöhtem Suizidrisiko ist eine psychiatrische Mitbehandlung erforderlich.

Sekundäre EM

Die prompte Besserung der EM durch ASS bei myeloproliferativen Erkrankungen mit ET ist das klassische Beispiel für die Verknüpfung von Diagnose und Therapie. Die orale Gabe von 500 mg ASS führt innerhalb weniger Stunden zur Besserung der Symptome, die drei Tage anhält.
Dies entspricht der Zeitdauer der Inhibierung der thrombozytären Cyclooxygenase (COX1) Aktivität und ist diagnostisch. Der aktive COX-1 bzw. Prostaglandin-Metabolismus in den Thrombozyten ist notwendig, um eine EM auszulösen. (Bauerschmitz und Knop 1995)
Weitere mikrovaskuläre Komplikationen der ET sind akrale Ischämien mit Gangrän, migräneartige, cerebrale und okuläre TIA und das ACS.
Zur frühzeitigen Prophylaxe irreversibler Organschäden eignet sich ASS (low dose oder höher), nicht jedoch Vitamin K-Anatgonisten. Neben der COX1- Hemmung ist die Zytoreduktion essenziell. (Michiels et al. 2006)
Bei Neuropathie kann eine optimierte Therapieeinstellung der Grunderkrankung (z. B. Diabetes mellitus, AIDS, Borreliose, Alkoholabusus, Vitamin B12-Mangel) die EM bessern, bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes, Rheumatoider Arthritis oder Vaskulitiden eine immunsuppressive Therapie.
Bei Morbus Fabry stehen zwei Varianten biotechnologisch hergestellter α-Galactosidase A zur intravenösen Enzymersatztherapie zur Verfügung, die bei frühzeitigem Beginn die lysosomale Speicherkrankheit bessern und die kardialen, vaskulären und renalen Komplikationen verringern. Mit dem small molecule Migalastat ist auch eine orale Therapie verfügbar. (Echevarria et al. 2016)
Ein unmittelbarer Zusammenhang mit der Auslösung einer sekundären EM besteht bei Medikamentennebenwirkungen oder Vergiftungen. Die Kenntnis und Identifizierung der typischen Arzneimittel (Kalziumantagonisten, Parkinsontherapeutika auf Ergotaminbasis wie Bromocriptin und Pergolid, Thrombozyten-Aggregationshemmer aus der Substanzklasse der ADP-Rezeptor-Hemmstoffe wie Ticlopidin) und Toxine (Pilzgifte, Quecksilber, Mutterkornalkaloide) ist essenziell. Die Exposition kann gestoppt werden. Bei Pilzvergiftung mit Paralepistopsis wird Nicotinsäure eingesetzt. (Tham und Giles 2018)

Komplikationen und Prognose

Patienten, deren Schmerzen anderweitig nicht kontrollierbar sind, können durch exzessives Kühlen Hautschäden bis hin zu desaströsen Weichteilschäden mit Amputationsfolge erleiden (Immersionsfuß-Syndrom) Bei Kindern sind lebensbedrohliche Hypothermien beschrieben. Neben einer massiven Einschränkung der Lebensqualität drohen somit langfristig körperliche Behinderungen und eine erhöhte Mortalität. (Davis 2013)
Bei Polypharmazie drohen Interaktionen, unerwünschte Wirkungen und Suchtgefahr. Die Schmerzen sowie deren Behandlungs- und Vermeidungsstrategien können zu sozialer, beruflicher und familiärer Isolation, Angststörungen, Depressionen und zum Suizid führen.

Ausblick

Eine Identifizierung bestimmter EM-Subgruppen würde die Möglichkeit eines strukturierten Krankheits-Managements schaffen und eine Etablierung von Therapie-Algorithmen ermöglichen.
Spezifische Natriumkanalblocker stehen vor der klinischen Zulassung bei EM mit Nav1.7-Mutationen. Darüber hinaus ist der Nav1.7-Kanal ein ideales Ziel zur Entwicklung innovativer Schmerzmedikamente. Aus der molekularen Erforschung zu SCN9A, SCN10A und SCN11A sind weitere Erkenntnisse zu erwarten. Genotyp-Phänotyp-Korrelationen könnten künftig die Therapiespezifität z. B. mit unspezifischen Natriumkanalblockern erhöhen. Weitere Entwicklungen topischer Therapien insbesondere mit nicht selektiven Natriumkanalblockern wären geeignet durch perkutane Applikation systemische Risiken wie z. B. kardiale Arrhythmien zu umgehen.
Der künftige Einsatz immunmodulatorischer Therapien bei der EM hängt von der Erforschung immunologischer Pathomechanismen der EM ab. Bei parainfektiöser Genese ist eine immunologische Intervention in einem frühen Zeitfenster eine Option, eine Chronifizierung der Erkrankung zu vermeiden. Die aktuelle SARS-CoV-2 Pandemie kann diesbezüglich neue Einblicke zur Immunpathogenese und -therapie bringen. Sowohl im Zusammenhang mit der Covid-19 -Erkrankung als auch mit Covid-19 Vakzinierungen sind gehäuft EM-Fälle aufgetreten.
Orthopoxvirus-assoziierte EM-Epidemien könnten mit im Gefolge des Klimawandels prognostizierten extreme Wettersituationen und globale Mobilität auch in der westlichen Welt auftreten.
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