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Klinische Angiologie
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Publiziert am: 07.09.2023

Heparine und andere parenterale Antikoagulanzien

Verfasst von: Susanne Alban
Heparine sind aus Schweinedarm isolierte, hochsulfatierte Glykosaminoglykane (GAG) und zählen zu den Biologika. Unfraktioniertes Heparin (UFH) war jahrzehntelang das einzige Antikoagulanz für die kurz- und mittelfristige Thromboembolieprophylaxe und -therapie, wird aber nur noch in ausgewählten Situationen angewendet. Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Vorteile sind heute die verschiedenen niedermolekularen Heparine (NMH) Mittel der Wahl. Alternativ zu NMH kann auch Fondaparinux eingesetzt werden, ein synthetisch hergestelltes Pentasaccharid, das der Antithrombin- (AT)-binding site der Heparine entspricht. Dieses Biomimetikum war der 1. selektive Faktor-Xa-Inhibitor. Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung der Heparine ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). HIT-Patienten werden mit dem niedrigsulfatierten GAG Danaparoid, dem direkten Thrombinhibitor Argatroban oder off-label mit Fondaparinux antikoaguliert.

Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (NMH)

NMH werden zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt und dienen im Gegensatz zu den oralen Antikoagulanzien überwiegend der kurz- und mittelfristigen Antikoagulation (AWMF 2015, 2023; Collet et al. 2021; Ibanez et al. 2018). UFH hat durch die NMH stark an Bedeutung verloren, aber in bestimmten Bereichen immer noch einen hohen Stellenwert (u. a. Intensivmedizin, Herz-Lungen-Maschine, nach akutem Koronarsyndrom).

Arzneistoffe

Heparine sind keine chemisch definierten Arzneistoffe, sondern komplexe und zudem variabel zusammengesetzte Gemische hochsulfatierter Glykosaminoglykane (GAG). Diese Polysaccharide kommen in menschlichen und tierischen Mastzellen vor. Für in Europa zugelassene UFH-Präparate und die Herstellung der verschiedenen niedermolekularen Heparine (NMH) wird der Wirkstoff ausschließlich aus Schweinedarmmukosa isoliert (Ph. Eur. 2023d).
Folgende Heparine sind derzeit in Deutschland zugelassen:
Unfraktioniertes Heparin (UFH)
Niedermolekulare Heparine (NMH)
  • Certoparin (Mono-Embolex®)
  • Dalteparin (Fragmin®)
  • Enoxaparin (Clexane®)
  • Nadroparin (Fraxiparine®, Fraxodi®)
  • Tinzaparin (Innohep®)
„Antithrombin-binding site“
Entscheidend für die gerinnungshemmende Wirkung ist eine definierte Pentasaccharidsequenz. Sie vermittelt die Bindung von Heparin an Antithrombin (AT) („AT-binding site“), wodurch dessen Hemmwirkung auf Faktor Xa (aXa-Aktivität), Thrombin (aIIa-Aktvität) und andere Gerinnungsfaktoren beschleunigt wird. Je nach Ausgangsmaterial, Extraktions- und Aufreinigungsverfahren sowie Charge kommt sie allerdings nur in 30–50 % der Moleküle einer Heparinpräparation vor und bei den NMH infolge Zerstörung bei der Degradation sogar in weniger als 20 % (Alban 2016) (Abb. 1; Tab. 1). Man bezeichnet diesen Anteil als „high-affinity material“ (HAM) gegenüber dem „low-affinity material“ (LAM) ohne die „AT binding site“.

Herstellung und Charakteristika der NMH

Die NMH werden durch partielle Depolymerisation aus UFH hergestellt. Sie haben eine niedrigere mittlere Mr und auch eine engere Molekülmassenverteilung als UFH, mit 26 verschiedenen Monosacchariden ist ihre Komplexität jedoch noch größer als die von UFH (14 verschiedene Monosaccharide) (Alban 2016) (Tab. 1).
Da jedes NMH nach einem individuellen Verfahren hergestellt wird, gibt es deutliche strukturelle und infolgedessen auch pharmakologische Unterschiede zwischen den einzelnen NMH.

Internationale Einheiten (IE)

Da die Wirkung der Heparine je nach Herstellverfahren („the process is the product“) und von Charge zu Charge variiert, werden sie nicht in Milligramm, sondern in Internationalen Einheiten (IE) und somit nach ihrer Wirkung quantifiziert und entsprechend auch dosiert. Hierfür wird ihre In-vitro-aXa und -aIIa-Aktivität (siehe Abschn. 1.2.1) anhand Internationaler Standards (IS) für UFH bzw. NMH bestimmt (Gray 2012).
Laut PhEur 11.3 (European Pharmacopoeia Supplement 11.3) muss UFH eine spezifische aIIa-Aktivität von ≥ 180 IE/mg und ein Verhältnis der aXa- zur aIIa-Aktivität (aXa/aIIa-Ratio) von 0,9–1,1 besitzen und jedes NMH eine aXa-Aktivität von ≥ 70 aXa-IE/mg und eine aXa/aIIa-Ratio von ≥ 1,5 (Ph. Eur. 2023b, c).

Pharmakodynamik

Antithrombin-vermittelte Hemmung von Faktor Xa und Thrombin

Die antikoagulatorische Aktivität der Heparine ist vor allem der katalysierenden Wirkung auf den Serinprotease-Inhibitor AT zuzuschreiben. Entscheidend ist hierbei in erster Linie die Beschleunigung der Thrombin- (Faktor ~ 10.000) und FXa-Hemmung (Faktor ~ 1000) (aIIa- und aXa-Aktivität).
Während für die FXa-Hemmung die alleinige Bindung der „AT-Binding site“ des Heparinmoleküls an AT genügt, erfordert die Inhibierung von Thrombin die gleichzeitige Bindung an AT und Thrombin. Hierfür ist eine Kettenlänge von mindestens 18 Monosaccharid-Einheiten (Mr ~ 5400) erforderlich (Abb. 1).
Niedermolekulare Heparine
Der Wirkmechanismus der NMH ist der gleiche wie der von UFH. Aufgrund des geringeren HAM-Gehaltes ist ihre spezifische aXa-Aktivität (≥ 70 IaXa-E/mg) allerdings geringer und aufgrund ihrer reduzierten Kettenlänge ist seine spezifische aIIa-Aktivität (aIIa-IE/mg) mindestens 33 % geringer als seine aXa-Aktivität (aXa/aIIa-Ratio ≥ 1,5) (Tab. 1). Für die Anwendung bedeutet dies, dass eine Dosis von 5000 aXa-IE eines NMH im Vergleich zu UFH in Milligramm 1,5–3-mal höher ist.

Antithrombin-unabhängige Aktivitäten

Einen wichtigen Beitrag zur antithrombotischen Wirkung leistet aber auch das LAM, d. h. die Heparinmoleküle, die nicht an AT binden. Es wurden zahlreiche AT-unabhängige antikoagulatorische Mechanismen identifiziert (Gray et al. 2012).
Multivalente Biomodulation
Darüber hinaus verfügen die Heparine über ein breites Spektrum an weiteren biologischen Aktivitäten, die zu ihrer gesamttherapeutischen Wirksamkeit beitragen. Sie wirken z. B. antiinflammatorisch, komplementhemmend, antimetastatisch und antiangiogenetisch (Mulloy et al. 2016; Poterucha et al. 2017). Dies resultiert aus ihrer strukturellen Verwandtschaft mit Heparansulfat, das im Körper eine Vielfalt an regulatorischen Funktionen besitzt (Alban 2008).
Mit der im Plasma gemessenen aXa-Aktivität wird nur der kleine AT-bindende Anteil der Heparine erfasst, der größere Teil mit seinen zahlreichen anderen Aktivitäten bleibt unberücksichtigt. Dies erklärt teilweise die limitierte Korrelation zwischen aXa-Plasmaspiegel und Wirksamkeit bzw. Sicherheit.

Pharmakokinetik

Als hydrophile Polyanionen werden Heparine nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und daher parenteral appliziert. UFH wird intravenös (i.v.) als Dauerinfusion mit oder ohne Bolus injiziert, die NMH 1-2 x täglich subkutan (s.c.). Die 2-3 x tägliche s.c.-Gabe von UFH zur VTE-Prophylaxe gilt heute als obsolet.

Effektkinetik

Die Pharmakokinetik der Heparine ist bis heute nicht geklärt. Es sind lediglich Kinetiken ex vivo bestimmter pharmakodynamischer Effekte im Plasma bekannt (bei UFH überwiegend aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit)-Verlängerung, bei den NMH aXa-Aktivität). Diese Effektkinetiken repräsentieren nur den kleinen AT-bindenden Anteil; außerdem wird der an das Endothel gebundene und dort wirkende Anteil (v. a. von UFH) nicht erfasst.

Unfraktioniertes Heparin

UFH weist folgende Charakteristika auf:
  • geringe Bioverfügbarkeit (s.c.),
  • reduzierte Recovery (i.v.),
  • nicht-lineare Dosis-Wirkungs-Beziehungen,
  • starke inter- und auch intraindividuelle Variabilität.
Die ausgeprägte Tendenz der stark negativ geladenen, langen Heparinmoleküle zur Bindung an Akute-Phase-Proteine kann bei Intensivpatienten mit hohen Spiegeln an Akute-Phase-Proteinen sogar zu einer AT-unabhängigen „Heparinresistenz“ führen (Alban 2013b).
Nach s.c.-Injektion von UFH werden maximale UFH-Plasmaspiegel nach 1,5–4 h erreicht. Die apparente Bioverfügbarkeit beträgt nur 10–30 %, sodass für eine therapeutische Dosierung die i.v.-Gabe erforderlich ist.
Metabolisierung
UFH wird vor der Ausscheidung durch partielle Degradation und Desulfatierung im mononukleären Phagozytensystem (früher: RES) vollständig inaktiviert (Abb. 2). Etwa die Hälfte der Abbauprodukte wurde im Urin gefunden, der Rest wird wahrscheinlich biliär/fäkal ausgeschieden.
Elimination
Ähnlich wie das Anfluten verläuft auch die Elimination von UFH dosisabhängig und interindividuell sehr variabel. Nach Injektion eines i.v.-Bolus wird UFH biphasisch eliminiert, mit einer 1. schnellen, sättigbaren und damit dosisabhängigen Phase (aufgrund der Bindungen, s. o.) und einer 2. langsameren Elimination nach einem Mechanismus 1. Ordnung. Die Halbwertszeit (HWZ) von i.v. UFH reicht von 0,5–1,0 h bei geringen Dosen bis zu 2,5 h bei sehr hohen Dosen (Tab. 1).

Niedermolekulare Heparine

Entscheidend für den Erfolg der NMH waren in erster Linie ihre pharmakokinetischen Vorteile gegenüber UFH (Tab. 1):
  • fast vollständige s.c.-Bioverfügbarkeit,
  • reduzierte interindividuelle Variabilität,
  • längere Halbwertzeiten mit monophasischer Elimination.
Diese Eigenschaften ermöglichen ein Fixdosis-Regime mit 1 x täglicher s.c.-Injektion; in der VTE-Therapie werden sie 1 x oder 2 x täglich und – historisch bedingt – KG-adjustiert verabreicht (Ausnahme: Certoparin 2 x tgl. 8000 aXa-IE).
In-vivo-Fraktionierung
Der Vergleich der aXa-Kinetik kleinerer und größerer NMH bzw. ihrer jeweiligen aXa- und aIIa-Kinetik demonstriert ein grundlegendes Prinzip: Die polydispersen Molekülgemische der NMH werden in vivo „fraktioniert“. Je kürzer die Moleküle sind, desto schneller werden sie nach s.c.-Injektion resorbiert und desto langsamer eliminiert (Alban 2010) (siehe Abschn. 2.3). Die von der Kettenlänge abhängige Kinetik ist auch der Grund für die Unterschiede in den aXa-Plasmaspiegeln 4 h nach s.c.-Injektion therapeutischer NMH-Dosen (z. B. Tinzaparin 0,85, Dalteparin 1,0, Nadroparin und Enoxaparin 1,3 aXa-IE/ml nach 1-mal täglicher Gabe).
Elimination
Die Elimination der NMH erfolgt prinzipiell wie die von UFH (Frydman 1996), d. h. auch die NMH werden vor der Ausscheidung überwiegend metabolisch inaktiviert. Im Gegensatz zu UFH, wird jedoch ein geringer, individuell unterschiedlicher Anteil der NMH-Moleküle unverändert, d. h. in aktiver Form renal ausgeschieden (Enoxaparin ~ 10 %, Certoparin ~ 4 %, Dalteparin ~ 3 %) (Abb. 2). Es handelt sich dabei um die besonders kleinen Moleküle, deren Anteil in den verschiedenen NMH unterschiedlich groß ist (Alban 2010).
Einfluss der Nierenfunktion
Bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) neigen deshalb einige der NMH zur Akkumulation der aXa-Aktivität (nicht jedoch der aIIa-Aktivität!) (Alban 2013b). Während Enoxaparin und Nadroparin stark und Certoparin moderat akkumulieren, wurde für die relativ großen NMH Dalteparin und Tinzaparin keine klinisch relevante Akkumulation nachgewiesen (Helfer et al. 2020).
Nur NMH, die bei CKD akkumulieren, erfordern eine Dosisanpassung. Die Anwendung bei CKD sollte entsprechend der jeweiligen Fachinformation erfolgen. Zu beachten ist, dass die CKD per se sowohl mit einem erhöhten Blutungs- als auch Thromboembolierisiko assoziiert ist (Burlacu et al. 2018).

Monitoring

Tests und Untersuchungsmaterial

Die Dosierung von UFH ist individuell anhand eines Gerinnungsmonitorings (i. d. R. aPTT oder „activated clotting time“ (ACT)) zu kontrollieren und anzupassen. Die Anwendung von NMH sollte hingegen nicht routinemäßig überwacht werden, die Messung der aXa-Plasmaspiegel kann aber in bestimmten Situationen sinnvoll sein.
Das Untersuchungsmaterial für die aPTT und die aXa-Tests ist plättchenarmes Citratplasma aus venösem Vollblut; für die Messung der ACT wird hingegen Vollblut verwendet.
Zusätzlich zum Gerinnungsmonitoring wird wegen des potenziellen Risikos einer Heparin-induzierten-Thrombozytopenie (HIT) empfohlen, vor Beginn und im Verlauf der Heparingabe die Plättchenzahl zu kontrollieren.

Unfraktioniertes Heparin (UFH)

Die i.v. UFH-Therapie wird mit der aPTT kontrolliert. Bei Dauerinfusion sollten die ersten Kontrollen 1–2 h, 6 h, 12 h und 24 h nach Therapiebeginn durchgeführt werden.
Beim Einsatz von hochdosiertem UFH im Rahmen von Operationen mit extrakorporalem Kreislauf und perkutaner Koronarinterventionen wird die ACT verwendet.
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
Die aPTT ist ein globaler Gerinnungstest, der mit Ausnahme von Faktor VII die Aktivität aller Faktoren der plasmatischen Gerinnung erfasst. Die Gerinnungszeit wird folglich nicht nur von der Antikoagulanzien-Konzentration bestimmt (Barthels et al. 2013). Die aPTT ist ein zweistufiger Test: Zunächst wird das Kontaktsystem aktiviert, dann werden durch Zugabe von Ca2+ die Calcium-abhängigen Schritte ausgelöst. Die Zeit (s) von der Calcium-Zugabe bis zur Fibrinbildung ist die Messgröße der aPTT.
UFH (0,1–1,0 IE/ml) führt zu einer konzentrationsabhängigen Verlängerung der aPTT. Das Ergebnis der aPTT wird als Ratio angegeben, d. h. als Verhältnis der Gerinnungszeit des Patientenplasmas zu der von Normalplasma. Als Zielbereich gilt heute eine aPTT-Ratio von 1,5-2,5.
Nachteile der aPTT-adjustierten UFH-Dosierung sind die geringe Spezifität (Einfluss endogener Faktoren) und fehlende Standardisierung (de Caterina et al. 2013). Ein Monitoring anhand der aXa-Plasmaspiegel (Zielbereich 0,3–0,7 aXa.IE/ml) stellt eine probate Alternative dar, hat sich aber bislang nicht breit durchgesetzt.
Activated Clotting Time
Die ACT ist eine schnell und einfach durchzuführende „point-of-care“-Vollblutgerinnungsmethode. Nach Mischen von nicht antikoaguliertem Vollblut mit einem Kontaktaktivator misst sie die Zeit bis zur Gerinnselbildung mittels mechanischer oder fotometrischer Detektion.
Die ACT von nicht antikoaguliertem Blut beträgt im Normalfall 60–140 s und wird erst ab UFH-Konzentrationen > 0,7 IU/ml signifikant verlängert. Wegen der ausgeprägten interindividuellen Schwankungen empfiehlt es sich, vor Beginn der Antikoagulation die Basis-ACT des Patienten zu bestimmen. Eine weitere Limitation der ACT ist die starke Abhängigkeit vom verwendeten Messsystem und die Tatsache, dass es weder ein international standardisiertes Referenzmessverfahren noch Kalibratoren gibt (Alban 2013a). Folglich lassen sich valide Zielbereiche schwer definieren. Trotz aller Unzulänglichkeiten und Kritik (Ndrepepa und Kastrati 2015) ist die ACT immer noch Methode der Wahl in der Kardiochirurgie und Kardiologie.

Niedermolekulare Heparine (NMH)

Ein aXa-Monitoring von NMH kann bei der Anwendung in folgenden Patientengruppen erwogen werden: Schwangere, Kinder, Patienten mit starkem Über- oder Untergewicht (de Caterina et al. 2013). Bei schwerer CKD fordern die Fachinformationen inzwischen – wenig sachgerecht – für alle NMH die Kontrolle der aXa-Spiegel. Hilfreich ist die aXa-Messung auch in bestimmten Situationen wie akuter Blutung, oder Notfallintervention sowie „Bridging“-Therapie mit Enoxaparin bei CKD.
Für die Messung der aXa-Peakspiegel sollte die Blutabnahme 4 h nach der letzten Injektion erfolgen. Trotz gewisser Unterschiede zwischen den NMH hinsichtlich ihrer tmax und cmax (siehe Abschn. 1.3.3) lassen sich angesichts der interindividuellen Variabilität allgemein folgende aXa-Plasmaspiegel als adäquat ansehen:
  • VTE-Prophylaxe 0,2–0,4 aXa-IE/ml
  • VTE-Therapie, 2-mal täglich: 0,5–1,1 aXa-IE/ml
  • VTE-Therapie, 1-mal täglich: 0,8–1,6 aXa-IE/ml
Alternativ können zum Nachweis einer relevanten Akkumulation oder Überdosierung auch die aXa-Talspiegel bestimmt werden (d. h. Blutabnahme unmittelbar vor der nächsten Injektion). Eine Überdosierung lässt sich notfalls auch mit der aPTT feststellen.
Anti-Faktor-Xa-Test
Methode der Wahl für das NMH-Monitoring ist die Bestimmung der Hemmung von FXa durch NMH mittels eines Chromogen-Assays. Hierfür wird die verdünnte Plasmaprobe mit FXa und einem chromogenen Peptidsubstrat inkubiert. Die Reduktion der Farbentwicklung im Vergleich zu Normalplasma reflektiert die antikoagulatorische Aktivität. Anhand der Kalibrierung des Tests mit dem NMH-Standard wird der aXa-Plasmaspiegel (aXa-IE/ml) berechnet.

Antagonisierbarkeit

Mit Protamin steht für UFH und mit Einschränkungen auch die NMH ein unmittelbar wirkendes selektives Antidot zur Verfügung (Tab. 1).
Protamin wird aus Sperma oder Rogen von Lachsfischen isoliert und besteht im Wesentlichen aus 4 basischen, stark positiv geladenen Polypeptiden, die die Heparinmoleküle aus ihrer spezifischen Bindung an AT verdrängen und so ihre antikoagulatorische Wirkung aufheben. Als grobe Orientierung gilt, dass in vitro 10 mg Protaminsulfat etwa 1000 IE UFH (d. h. ~ 5 mg) neutralisiert (siehe Abschn. 1.5.2).

Indikationen und Nebenwirkungen

Protamin kann in folgenden Situationen zulassungskonform zur Antagonisierung von Heparinen eingesetzt werden:
  • nach extrakorporaler Zirkulation (EKZ) (UFH),
  • nach gefäßchirurgischen Maßnahmen (UFH),
  • bei Blutungen im Rahmen einer Nierenersatztherapie (UFH, NMH) oder extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) (UFH),
  • vor Notfalloperationen,
  • bei Blutungen unter Heparin oder Heparin-Überdosierung (UFH, NMH).
Die wichtigste und bislang unverzichtbare Anwendung von Protamin ist die Aufhebung der Wirkung des hochdosierten UFH im Rahmen kardiopulmonaler Bypass-Operationen. Alle übrigen Situationen erfordern angesichts der Nebenwirkungen von Protamin eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung (Sokolowska et al. 2016):
  • gerinnungshemmende Wirkung (mehrere Mechanismen) → Blutungen,
  • allergische und anaphylaktische Reaktionen inkl. Angioödem und anaphylaktischer Schock,
  • pulmonale Hypertonie → Herzversagen,
  • schwere Hypotonie infolge Vasoplegie und Vasodilatation,
  • Protamin/(Heparin)-Antikörper-induzierte Thrombozytopenie (Bakchoul et al. 2016),
  • Verstärkung der Proinflammation nach Herz-OP durch Komplementaktivierung (via CRP).
Protamin wirkt selbst gerinnungshemmend, indem es sowohl mit der plasmatischen Gerinnung als auch der Plättchenfunktion interferiert, die Fibrinolyse steigert und zur Thrombozytopenie führen kann (Boer et al. 2018). Es kann somit einen anhaltenden Heparineffekt vortäuschen und das Blutungsrisiko erhöhen. Hieraus ergibt sich ein enges therapeutisches Fenster und die Herausforderung, eine ausreichende Protamin-Dosis, aber auf keinen Fall einen Überschuss zu verabreichen.
Das Risiko anaphylaktischer Reaktionen ist zum einen bei zu schneller Verabreichung des Protamins erhöht, zum anderen bei prädisponierten Patienten (Vorbehandlung mit Protamin oder protaminhaltigem Insulin, Fischeiweißallergie, nach Vasektomie).

Anwendung und Dosierung

Da sich die verfügbaren Protamin-Präparate in ihrer antagonisierenden Wirkung pro Milligramm unterscheiden, werden sie in Anti-Heparin-Einheiten deklariert: 1 IE Protamin neutralisiert 1 IE UFH, was einer Protamin : UFH-Ratio von 1,0 entspricht.
Obwohl Protamin seit Jahrzehnten als Heparin-Antidot eingesetzt wird, ist die adäquate Dosierung immer noch Gegenstand der Forschung. In den letzten Jahren wurden etliche neue Konzepte und Strategien entwickelt, denen aber bislang die klinische Evidenz fehlt.
Für die Antagonisierung von UFH nach EKZ gilt (Hecht et al. 2020): Protamin : UFH-Ratio maximal 1,0 bzw. 0,6–1,0 basierend auf der Dosis des initialen UFH-Bolus.
Protamin muss langsam i.v. injiziert oder nach Verdünnung infundiert werden. Die maximale Einzeldosis beträgt 50 mg, sodass ggf. eine weitere Gabe erforderlich sein kann. Die Dosierung richtet sich nach den Ergebnissen von Gerinnungstests (aPTT, Thrombinzeit, aXa-, aIIa-Assay, ACT, Protamin-Titrations-Test). Prinzipiell ist neben der applizierten UFH-Dosis auch die Zeitdauer seit der letzten Gabe und damit die partielle Elimination zu berücksichtigen.
Der Einsatz von Protamin zur Antagonisierung von Heparin erfordert eine strenge Nutzen-/Risiko-Abwägung (Ausnahme: EKZ), eine sorgfältig erwogene Dosierung mit begleitendem Gerinnungsmonitoring und die engmaschige Überwachung des Patienten.

Antagonisierung von NMH

Eine Antagonisierung von NMH sollte nur in dringend notwendigen Fällen durchgeführt werden. Bei der Dosierung ist nicht nur die HWZ des NMH zu berücksichtigen, sondern auch, ob die letzte s.c.-Injektion vor tmax erfolgte. Außerdem ist zu beachten, dass die aXa-Aktivität der NMH nur partiell durch Protamin neutralisiert wird (Tinzaparin > Dalteparin > Certoparin > Nadroparin > Enoxaparin), da für die Komplexbildung mit Protamin eine gewisse Mindestkettenlänge erforderlich ist (siehe Abschn. 2.5) (Alban 2010). Die aIIa-Aktivität (d. h. Mr > 5400) wird hingegen vollständig aufgehoben.
Bei der Antagonisierung von NMH ist die aXa-Aktivität als Kontrolle für die Protamin-Dosierung nicht geeignet!
Um eine Überdosierung und damit Risiken durch freies Protamin zu vermeiden, sollte die Gerinnung anhand der aIIa-Aktivität oder aPTT kontrolliert werden.

Spezielle Aspekte für den Kliniker

Besonderheiten der Heparine gegenüber Nicht-GAG-Antikoagulanzien

Da Heparine sowie Danaparoid und Fondaparinux sozusagen körpereigene Substanzen sind, haben sie einige Vorteile gegenüber anderen Antikoagulanzien:
  • Heparine unterliegen keinen pharmakokinetischen Interaktionen, die auf der Metabolisierung via Cytochrom-P450-Enzymen oder dem Transport mittels P-Glykoprotein basieren.
  • Sie sind weder toxisch (d. h. mutagen, teratogen, embryotoxisch) noch placentagängig und daher Mittel der Wahl für die Antikoagulation in der Schwangerschaft.
  • Sie können ohne Bedenken während der Stillzeit angewendet werden (entgegen den Fachinformationen!), da es zum einen unwahrscheinlich und auch nicht zweifelsfrei belegt ist, dass sie in die menschliche Muttermilch übergehen, zum anderen solche Polyanionen nicht aus dem Magen-Darm-Trakt des gestillten Säuglings resorbiert werden.

Weitere Unterschiede zwischen UFH und NMH

Im Gegensatz zu UFH haben NMH kaum einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion und setzen weniger PF4 frei (Tab. 1).
Auch Nebenwirkungen wie Osteoporose, Kontaktdermatitis, Haarausfall treten unter NMH seltener auf (Alban 2012).

Unterschiede zwischen den verschiedenen NMH

Jedes NMH ist ein individueller Arzneistoff, der nicht ohne Weiteres gegen ein anderes NMH ausgetauscht werden kann. Jedes NMH sollte entsprechend seiner Evidenz zu Wirksamkeit und Sicherheit angewendet werden.
Ob es zwischen den einzelnen NMH Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit gibt, lässt sich mangels entsprechender klinischer Vergleichsstudien nicht beurteilen. Die Empfehlungen zur VTE-Therapie bei schwerer CKD sind jedoch ein distinktes Beispiel für klinisch relevante Unterschiede (siehe Abschn. 1.3.3):
  • Dalteparin: Anwendung unter Kontrolle der aXa-Spiegel (0,5–1,0 aXa-IE/ml)
  • Tinzaparin: Anwendung unter Kontrolle der aXa-Spiegel (0,5–1,5 aXa-IE/ml)
  • Certoparin: wenn am 2. Tag > 1,1 aXa-IE/ml, Dosisreduktion auf 1 x statt 2 x täglich (laut FI 2021)
  • Enoxaparin: Dosisreduktion auf 1 x statt 2 x täglich; Kontrolle der aXa-Spiegel zu erwägen
  • Nadroparin: Kontraindikation

Enoxaparin-Biosimilars

Aufgrund ihrer häufigen Verordnung gehören die NMH (mit > 70 % v. a. Enoxaparin) zu den umsatzstärksten Arzneimitteln. Folglich wird in günstigeren Nachahmerpräparaten ein Einsparpotenzial gesehen. Da bis zur Zulassunges sich um Biologika handelt, können diese keine identischen Kopien (d. h. Generika), sondern dem Original nur ähnlich sein (d. h. „Biosimilars“). Mittlerweile sind 5 Enoxaparin-Biosimilars in Deutschland zugelassen (Inhixa®, Enoxaparin Becat®, Crusia®, Hepaxane®, Enoxaparin Ledraxen®); 2021 erreichte ihr Anteil an den Enoxaparin-Verordnungen zulasten der GKV fast 50 % (Ludwig et al. 2022).
Der Prozess bis zur Zulassung war langwierig, da sich die NMH in vielen Punkten von gentechnisch hergestellten Biologika unterscheiden. Es resultierte schließlich ein Zulassungsverfahren, das eine Art „Zwitter“ aus Biologika- und Generika-Verfahren darstellt und aus wissenschaftlicher und medizinischer Sicht fragwürdig ist (Alban 2021). Außerdem unterliegen sie in der Verschreibungspraxis wie Generika der automatischen Substitution, sodass kaum nachvollziehbar ist, welches Präparat und welche Charge der Patient erhalten hat. Dies steht im Widerspruch zur Verpflichtung der Rückverfolgbarkeit von Biologika laut Pharmakovigilanz-Gesetzgebung (Alban 2021).
Tab. 1
Vergleich zwischen UFH, den niedermolekularen Heparinen und Fondaparinux
 
UFH
NMH
Fondaparinux
Arzneistoff-Charakteristika
   
Arzneistoff-Klassifizierung
Biologika
Biologika
Chemisch-synthetisches Molekül
Chemie
Glykosaminoglykan-Mischung
Sulfatierungsgrad ~ 1,2–1,3
→ Chargenvariabilität
Glykosaminoglykan-Mischung
Sulfatierungsgrad ~ 1,0–1,251
→ Chargenvariabilität
Definiertes Pentasaccharid
Sulfatierungsgrad: 1,6
→ keine Chargenvariabilität
Molekülmasse (Mr)
5000–30.000
1000–10.000 (60 % < 8000)
1728
Anteil an Molekülen mit „AT-binding site“
30–50 %
< 20 %
100 %
Quantifizierung
aIIa-Einheiten
aXa-Einheiten
Milligramm
Pharmakodynamik
   
Wirkmechanismus
AT-vermittelt
FXa- + Thrombin-Hemmung
aXa/aIIa-Ratio 1,0 in vitro
vielfältige AT-unabhängige Aktivitäten
AT-vermittelt
FXa- + Thrombin-Hemmung
aXa/aIIa-Ratio ≥ 1,5 in vitro
vielfältige AT-unabhängige Aktivitäten
AT-vermittelt
FXa-Hemmung
Sensitivität gegenüber AT-Plasmaspiegel2
Hoch
Mittel
Gering
Affinität zu Plasmaproteinen, Endothel-, Blutzellen, Makrophagen
Ja (+++)
Ja (+)
Nein
Interaktionen mit Plättchen
Ja (+++)
Ja (+)
Nein
Neutralisation durch PF4
Ja (+++)
Ja (+) (Mr > 6000)
Nein
HIT-Risiko
~ 0,5–5 %
~ 0,05–0,5 %
Nein
Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern
100 %
~ 85 %
Nein3
Neutralisation durch Protamin
100 %
aXa-Aktivität: 50–85 %1
aIIa-Aktivität: 100 %
0 %
Pharmakokinetik
   
Bioverfügbarkeit (s.c.)
10–30 % (aPTT)
90–98 %1 (aXa-Aktivität)
100 %
tmax (s.c.)
Sehr variabel (1,5–4 h)
Durchschnittlich 3–5 h1,4
2–3 h
HWZ (s.c.)
Sehr variabel (1–4 h)
Durchschnittlich 3–7 h1,5
17–21 h
Pharmakokinetisches Profil
Nicht linear6,
hohe inter- und intraindividuelle Variabilität
Linear,
moderate interindividuelle Variabilität
Linear
geringe interindividuelle Variabilität
Metabolisierung
Degradation, Desulfatierung
→ komplette Inaktivierung
Degradation, Desulfatierung
→ Inaktivierung ≥ 90 %1
Keine Metabolisierung
Exkretion
Urin, Fäzes
Urin (≤ 10 % unverändert1), Fäzes
Urin (unverändert)7
Sulfatierungsgrad, d. h. durchschnittliche Zahl der Sulfatgruppen pro Monosaccharid
1Unterschiedlich je nach NMH
2Bei partiellem AT-Mangel ergibt sich für UFH i. d. R. eine Heparin-Resistenz, während mit ungewöhnlich hohen Dosen von NMH bzw. mit Fondaparinux in üblicher Dosierung noch eine ausreichende Wirkung erzielt werden kann (Bauersachs und Alban 2007).
3Kreuzreaktivität bei Autoimmun-HIT und spontaner HIT möglich (Greinacher et al. 2017)
4tmax (aXa-Aktivität) laut Fachinformationen: Certoparin: 3–4 h, Dalteparin 3–4 h, Enoxaparin 3–5 h, Nadroparin ~ 3 h, Tinzaparin 4–6 h
5HWZ (aX-Aktivität) laut Fachinformationen: Certoparin: 3,1–5,3 h, Dalteparin 3,1–4,5 h, Enoxaparin 5,0–7,0 h, Nadroparin 3,5 h, Tinzaparin ~ 3,7 h.
6Nicht linear, d. h. stark dosisabhängig
7Wiederfindung im Urin 64–77 %

Fondaparinux

Fondaparinux (Arixtra®) ist ebenso breit einsetzbar wie Enoxaparin, das NMH mit dem umfangreichsten Indikationsspektrum (Ausnahme: Hämodialyse und -filtration). Zusätzlich ist Fondparinux als einziges Antikoagulanz für die Therapie oberflächlicher Venenthrombosen (OVT, Thrombophlebitis) zugelassen. Off-label wird es auch häufig bei HIT eingesetzt.

Arzneistoff

Mit Fondaparinux wurde 2002 der 1. selektive FXa-Inhibitor in Europa zugelassen. Es handelt sich um ein vollsynthetisch hergestelltes, chemisch definiertes Pentasaccharid. Seine Struktur entspricht, abgesehen von einer Methylgruppe am reduzierenden Ende, der der „AT-binding site“, die in Heparinmolekülen vorkommt (Abb. 1, Tab. 1). Im Gegensatz zu den Heparinen und Danaparoid unterliegt Fondaparinux keinerlei Chargenvariabilitäten und kann deshalb in Milligramm dosiert werden.

Pharmakodynamik

Fondaparinux hemmt selektiv FXa, indem es spezifisch und mit hoher Affinität an AT bindet und dessen Inhibitorwirkung gegenüber FXa beschleunigt (Katalysatorwirkung).

Pharmakokinetik

Im Gegensatz zu den Heparinen ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux gut untersucht.
S.c. injiziertes Fondaparinux wird vollständig, schnell und dosisunabhängig resorbiert. Nach einmaliger s.c.-Gabe von 2,5 mg werden bei jungen, gesunden Probanden halb-maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 25 min und cmax nach 2 h erreicht, sodass es etwa doppelt so schnell wie die NMH anflutet. Bei 1 x täglicher Injektion von 2,5 mg liegen die „Steady-state“-Plasmakonzentrationen von Patienten nach 3–4 Tagen bei 0,39–0,50 μg/ml.
Das Verteilungsvolumen entspricht mit 7–11 Litern ungefähr dem Blutvolumen. Im Blut ist Fondaparinux zu über 97 % an AT gebunden. Der Rest zirkuliert in freier Form, es gibt keine signifikante Bindung an andere Proteine (auch nicht an Plättchenfaktor 4 (PF4)) oder Zellen.
Dem schnellen Anfluten folgt eine im Vergleich zu den NMH langsame Elimination mit einer HWZ von 17–21 h (bei gesunden jungen bzw. älteren Probanden) (Tab. 1).
Einfluss der Nierenfunktion
Da Fondaparinux unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, ist die Elimination abhängig von der Nierenfunktion (Abb. 2). Bei einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von 30–50 ml/min verlängert sich die HWZ auf 29 h, bei < 30 ml/min auf 72 h. Daher ist die Dosis für die VTE-Prophylaxe und OVT-Therapie bei einer KrCl von 20–50 ml/min auf 1,5 mg zu reduzieren; die Anwendung zur VTE-Therapie ist bei schwerer CKD kontraindiziert.
Aus dem pharmakokinetischen Profil von Fondaparinux ergibt sich ein einfaches Dosisregime, nämlich entweder 1 x täglich s.c. 2,5 mg oder für die VTE-Therapie 7,5 mg (< 50 kg KG: 5 mg; > 100 kg KG: 10 mg).

Monitoring

Ein Monitoring der Therapie mit Fondaparinux ist offiziell in keiner Situation – auch nicht bei Patienten mit CKD – angezeigt, kann jedoch in bestimmten Fällen (z. B. Kinder, extremes KG, HIT, vor Notfallinterventionen) zweckdienlich sein.

Plasmakonzentration via Anti-Faktor-Xa-Test

Methode der Wahl ist die Messung der aXa-Aktivität mit chromogenen Substraten. Wie bei den direkten FXa-Inhibitoren korreliert die aXa-Aktivität exakt mit der Plasmakonzentration.
Aus Kostengründen wird das Monitoring in der Praxis relativ häufig mit dem etablierten NMH-aXa-Test durchgeführt. Um die aXa-Aktivität vor einer Intervention abzuschätzen, kann dies ein pragmatisches Vorgehen sein (Boissier et al. 2021). Je nach Testdesign und Messmethodik können allerdings die so gemessenen aXa-Werte für Fondaparinux um mehr als Faktor 2 variieren (Alban 2013a), sodass das Prozedere nur akzeptabel ist, wenn bekannt ist, wie das „In-house“-Messsystem auf Fondaparinux reagiert.
Bei Kalibrierung des aXa-Tests mit NMH und Angabe der Plasmaspiegel in aXa-E/ml ergeben viele der NMH-aXa-Testkits irreführend hohe Werte (> 1,6 aXa-IU/ml) bei therapeutischer Fondaparinux-Konzentration.

Antagonisierbarkeit

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Fondaparinux. Im Gegensatz zu den Heparinen, ist Protamin nicht in der Lage, Fondaparinux aus seiner hochaffinen, selektiven Bindung an AT zu verdrängen.

Danaparoid

Danaparoid (Orgaran®) ist für die Antikoagulation von Patienten zugelassen, wenn Heparine nicht angewendet werden können; primär wird es zur Thromboembolieprophylaxe und -Therapie bei akuter oder anamnestischer Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) eingesetzt.

Arzneistoff

Danaparoid ist ein komplexes Gemisch partiell depolymerisierter GAG (mittlere Mr 4000–7000), das aus Schweinedarmmukosa isoliert wird und sozusagen als Abfall im Rahmen der Heparin-Isolierung anfällt (Dou et al. 2019). Es besteht zu einem Großteil aus Heparansulfat, wobei ~ 4 % eine hohe Affinität zu AT haben und daher FXa hemmen (Ph. Eur. 2023a).
Wie die Heparine kann auch Danaparoid nicht gravimetrisch dosiert werden. Die Standardisierung, Dosierung und das Monitoring erfolgt aus praktischen Gründen anhand von aXa- Einheiten.

Pharmakodynamik

Trotz seiner relativ schwachen antikoagulatorischen Aktivität erwies sich Danaparoid in Tiermodellen als ebenso antithrombotisch wirksam wie Heparin. Die jeweilige Relevanz der multiplen Wirkmechanismen ist bis heute ungeklärt.
Danaparoid bei HIT
Danaparoid zerstört PF4-Immunkomplexe und verhindert die Bindung von PF4 an Plättchen und unterbindet dadurch die Plättchenaktivierung (Krauel et al. 2008).

Pharmakokinetik

Die Kenntnisse zur Pharmakokinetik von Danaparoid beschränken sich auf die Kinetik der aXa-Aktivität (d. h. ~ 4 % der Dosis) (Alban 2008). Dieser kleine Anteil wird nach s.c.-Injektion nahezu vollständig resorbiert (tmax ~ 4–5 h). Die HWZ der aXa-Aktivität nach i.v.-Gabe beträgt ~ 7 h, nach s.c.-Injektion ~ 25 h und ist somit vielfach länger als die der NMH; „Steady-state“-Plasmaspiegel werden erst nach 4–5 Tagen erreicht.
Einfluss der Nierenfunktion
Bei CKD kommt es zur Akkumulation der aXa-Aktivität. Bei deutlicher Nierenfunktionseinschränkung ist daher die Dosis unter Kontrolle der aXa-Spiegel um 30 %–50 % zu reduzieren. Bei Nicht-HIT-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Danaparoid kontraindiziert (Tab. 2).
Tab. 2
Vergleich zwischen den beiden „HIT-Antikoagulanzien“ Danaparoid und Argatroban (siehe HIT- Kap)
 
Danaparoid (Orgaran®)
Argatroban (Argatra®)
Arzneistoffcharakteristika
  
Chemie
Partiell degradiertes GAG-Gemisch
aus Schweinedarmmukosa
Synthetisches L-Arginin-Derivat
Quantifizierung
aXa-Einheiten
Gravimetrisch (μg)
Wirkmechanismus
Vielfältige Aktivitäten,
AT-vermittelte aXa-Aktivität
Univalenter, reversibler
direkter Thrombin-Inhibitor
Pharmakokinetik
  
t(max)
4–5 h (s.c.)1
Unmittelbar (i.v.)
t(steady state)
4–5 Tage (aXa-Spiegel)1
1–3 h
Terminale HWZ
~ 25 h (s.c.), ~ 7 h (i.v.)1
52 ± 16 min
Elimination
Zum Teil unverändert im Urin
Weitgehende Inaktivierung in der Leber
Anwendung
  
Dosierung
(Leitlinien-konform)
VTE-Prophylaxe
(inkl. HIT vor > 3 Monaten):
2x tgl.750 aXa-E s.c.2
Akute HIT (mit und ohne TE):
i.v. Bolus, dann i.v.-Infusion für 5–7 d3
2,0 μg/kg/min i.v.
bzw. 0,5–1,2 μg/kg/min4
Monitoring und
Zielbereich
aXa-Test5
nach i.v Bolus: ≤ 1,0 aXa-E/ml
Erhaltungstherapie: 0,5–0,8 aXa-E/ml
aPTT:
Ratio 1,5–3,0, ≤ 100 s
(Zielkonzentration: 0,18–1,5 μg/ml)
Dosisreduktion
Chronische Nierenerkrankung (CKD):
aXa-adjustiert6
Mäßige Leberfunktionsstörung,
Patienten nach Herz-OP,
kritisch kranke Patienten:
0,5 μg/kg/min7
Zu beachten
Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern:
5 % serologisch8, 3 % klinisch
Erhöhung der INR-Werte
bei Umstellung auf VKA
Haufige Nebenwirkungen9
Hautausschlag
Nausea, Purpura
1Bei Danaparoid nur Effektkinetik bekannt; Angaben beziehen sich auf die Kinetik der aXa-Aktivität.
2Bei KG > 90 kg: 3x tgl. 750 E oder 2x tgl. 1250 E s.c.
3Die Dosierung bei akuter HIT ist etwa 5-mal höher als die für die VTE-Prophylaxe: i.v. Bolus: 2250 E (< 55 kg: 1500 E, > 90 kg: 3750 E); i.v Infusion: 1. 400 E/h für 4 h, 2. 300 E/h für weitere 4 h; 3. Erhaltungstherapie: 150–200 E/h.
4Statt der Anfangsinfusionsrate von 2,0 μg/kg/min laut Fachinfo gibt es in der Praxis gute Erfahrungen mit einer initialen Dosierung von 0,5–1,2 μg/kg/min
5Indikationen für aXa-Monitoring: akute HIT, klinisch signifikante Nierenfunktionsstörung, KG < 55 kg; oder > 90 kg, instabile Patienten, Kinder.
6Bei Patienten ohne HIT ist Danaparoid bei schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz kontraindiziert.
7Indikationen für reduzierte Anfangsinfusionsrate von Argatroban: mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), nach Herzoperationen und kritisch kranke Patienten (z. B. mit Herzfehler, Multiorganversagen, Anasarka); bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Argatroban kontraindiziert.
8In-vitro-Kreuzreaktivität ist keine Kontraindikation für Danaparoid bei HIT, erfordert aber die engmaschige Kontrolle der Plättchenzahl. Ursache einer klinischen Kreuzreaktivität ist häufig eine Autoimmun-HIT (Greinacher et al. 2017)
9Andere Nebenwirkungen als Blutungen; häufig heißt 1–10 %.

Monitoring

Messung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität

Im Gegensatz zu Agatroban (siehe Abschn. 4) muss die Dosierung von Danaparoid nicht anhand von Laborparametern „titriert“ werden. Die Thromboembolie-Therapie bei akuter HIT soll jedoch mittels aXa-Monitoring überwacht werden. Ferner werden aXa-Kontrollen bei Patienten mit klinisch signifikanter CKD, einem KG < 55 kg oder > 90 kg sowie Kindern und klinisch instabilen Patienten empfohlen (Tab. 2).
Die aXa-Plasmaspiegel sind anhand einer Kalibrierkurve, die mit Danaparoid erstellt wird, zu bestimmen. Sie sind in „aXa-E/ml“ anstatt in „aXa-IE/ml“ anzugeben.

Antagonisierbarkeit

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Danaparoid.

Argatroban

Die Anwendung von Argatroban (Argatra®) beschränkt sich in Europa – im Gegensatz zu Japan – auf die Thromboembolieprophylaxe und -therapie bei HIT. Er ist der einzige parenterale direkte Thrombininhibitor, der in Deutschland für die Antikoagulation bei HIT zur Verfügung steht. Die Produktion des rekombinanten Hirudins Lepirudin wurde eingestellt; Bivalirudin, ein synthetisches Hirudin-analoges Peptid, ist in Europa nicht für den Einsatz bei HIT zugelassen.

Arzneistoff

Argatroban wurde bereits 1981 synthetisiert und war der 1. niedermolekulare direkte Thrombininhibitor (DTI), der reversibel und direkt an Thrombin bindet. Es wird nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Pharmakodynamik

Argatroban hemmt selektiv sowohl freies als auch Fibrin- und Clot-gebundenes Thrombin.

Pharmakokinetik

Argatroban erreicht „Steady-state“-Plasmakonzentrationen innerhalb von 1–3 h i.v.-Infusion und weist eine recht hohe Eiweißbindung auf.
Argatroban wird rasch mit einer terminalen HWZ von 52 ± 16 min eliminiert. Der Arzneistoff wird vorwiegend in der Leber metabolisiert; ~ 66 % der infundierten Dosis wurden in den Fäzes und ~ 22 % im Urin gefunden. Nach Absetzen der Infusion erreichen die Gerinnungszeiten in der aPTT und ACT normalerweise innerhalb von 2 h ihre Ausgangswerte.
Wegen der kurzen HWZ und der reversiblen Thrombinhemmung ist Argatroban gut steuerbar. Allerdings ist damit auch ein gewisses Risiko für eine „Rebound“-Hyperkoagulabilität verbunden (Warkentin 2010).
Einfluss der Leberfunktion
Da die Elimination stark von der Leberfunktion abhängt, ist die Initialdosierung von Argatroban u. a. bei eingeschränkter Leberfunktion von 2 auf 0,5 μg/kg/min zu reduzieren (Tab. 2). Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Argatroban kontraindiziert.

Monitoring

Routinemonitoring mit der aPTT

Die KG-adaptierte Dosierung von Argatroban ist anhand der aPTT-Verlängerung zu kontrollieren und individuell anzupassen.
Die Messung der aPTT sollte 2 h nach Infusionsbeginn bzw. nach jeder Veränderung der Dosierung erfolgen. Basierend auf der Zulassungsstudie ARG-911 gilt laut Fachinformation als therapeutischer Bereich eine aPTT-Ratio von 1,5–3,0 bzw. maximal 100 s. Inzwischen gibt es allerdings zahlreiche Belege, die diese Empfehlungen und die aPTT generell infrage stellen. Limitationen sind unter anderem die starke Beeinflussung der aPTT durch andere Faktoren, die variable Empfindlichkeit der Reagenzien gegenüber Argatroban und die folglich schlechte Korrelation zwischen aPTT und Argatroban-Plasmakonzentration (Guy et al. 2015, 2018). Bessere Korrelationen zeigen Spezialtests wie die „diluted thrombin time“, die „ecarin clotting time“ und chromogene aIIa-Tests; der Beweis, dass sie auch den klinischen Outcome verbessern, fehlt jedoch noch (Beyer et al. 2020).
Wegen der variablen Reaktivität der aPTT-Reagenzien empfiehlt es sich, den verwendeten Test mit Argatroban zu kalibrieren, wobei derzeit 0,25–1,5 μg/ml als Zielbereich angesehen werden kann (Guy et al. 2017).

Einfluss auf Thrombin-abhängige Tests und die INR-Bestimmung

Argatroban beeinflusst alle Thrombin-abhängigen Gerinnungs- und chromogenen Tests. Es verlängert u. a. die TPZ und die aPTT und kann die Bestimmung von Gerinnungsfaktorkonzentrationen verfälschen. Im Vergleich zu anderen DTI ist dieser Effekt bei Argatroban am stärksten ausgeprägt, da seine therapeutische Plasmakonzentration (~ 1 μmol/l) höher ist als die anderer DTI (Alban 2013a).
Effekt auf die INR-Bestimmung
Zu beachten ist die Erhöhung der INR durch Argatroban während der Umstellung der Antikoagulation auf VKA, da es bei gleichzeitiger Gabe zu einem additiven Effekt auf die INR kommt (Taimeh & Weksler 2010). Da jedoch Argatroban keinen Einfluss auf die Konzentration der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren hat, bedeuten die höheren INR-Werte nicht, dass die Faktoren des Prothrombinkomplex ausreichend bzw. übermäßig reduziert sind.
Im Allgemeinen kann Argatroban bei einer Dosierung von bis zu 2 μg/kg/min abgesetzt werden, wenn der INR-Wert unter kombinierter Therapie einen Wert ≥ 4 erreicht. Es wird empfohlen, die Dosierung ggf. 4–6 h vor der Blutabnahme vorübergehend auf 2 μg/kg/min zu reduzieren. 4–6 h nach Absetzen von Argatroban sollte die INR erneut bestimmt werden und dann bei 2–3 liegen.
Die Verlängerung der TPZ ist allerdings nicht nur von der Argatroban-Plasmakonzentration, sondern auch vom International Sensitivity Index (ISI) des verwendeten TPZ-Reagenzes und seiner Reaktivität gegenüber Argatroban abhängig (Alban 2013a). Die TPZ-Ratio in Gegenwart von 1,2 μg/ml Argatroban lag je nach Reagenz zwischen 1,5 und 2,5. Es könnte hilfreich sein, durch Spiking von VKA-Patientenplasma mit Argatroban den laborinternen INR-Zielbereich zu ermitteln.

Antagonisierbarkeit

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Argatroban. Bei normaler Leberfunktion normalisiert sich die Gerinnung innerhalb von 2–4 h.
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