Publiziert am: 12.02.2025 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Heparininduzierte Thrombozytopenie

Verfasst von: Kathleen Selleng und Thomas Thiele

Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine schwere Nebenwirkung der Heparintherapie, die lebensbedrohlich verlaufen kann. Dabei kommt es unter der Antikoagulation mit Heparin zu einem Thrombozytenabfall und gleichzeitig zu einer Thromboseneigung. Neben der HIT sind mittlerweile weitere Syndrome bekannt, die eine Verwandtschaft zum Pathomechanismus der HIT aufweisen und in der Differenzialdiagnose der HIT zunehmend eine wichtige Rolle spielen. Im folgenden Kapitel werden die Pathophysiologie der HIT erläutert sowie diagnostische und therapeutische Optionen diskutiert.

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Anti-PF4-assoziierte Erkrankungen
Pathogenese
Diagnosestellung
Therapie

Anti-PF4-assoziierte Erkrankungen

HIT Typ I

Als HIT Typ I wird eine nicht immunbedingte milde Thrombozytopenie bezeichnet, die unmittelbar nach Beginn einer Heparintherapie auftritt und die selten mit Thrombozytenzahlen unter 100 Gpt/l einhergeht. Unter fortgesetzter Heparingabe steigen die Thrombozyten rasch wieder an und die Patienten entwickeln keine Thrombosen. Sie wird hier nicht weiter besprochen.

HIT Typ II

Die HIT Typ II bezeichnet die immunologische Form der heparininduzierten Thrombozytopenie und wird hier ausschließlich als „HIT“ bezeichnet. Sie ist charakterisiert durch einen raschen Abfall der Thrombozytenzahlen frühestens 5 Tage nach dem Beginn einer Heparintherapie und häufig assoziiert mit neuen Thrombosen. Die Thrombozytenzahl erholt sich in der Regel dann, wenn Heparin abgesetzt und eine alternative Antikoagulation begonnen wird (Greinacher 2015).

Mit der HIT verwandte Syndrome

Zunehmend lassen sich mit der HIT verwandte Syndrome unter dem Begriff „Anti-PF4- assoziierte Erkrankungen“ zusammenfassen. Allen gemeinsam ist die Thrombozytopenie und Thromboseneigung zusammen mit dem Nachweis von Antikörpern vom Typ IgG, die gegen Plättchenfaktor-4 (PF4)-Immunkomplexe gerichtet sind und zu einer Thrombozytenaktivierung führen. Die Tab. 1 gibt einen Überblick.

Tab. 1

Übersicht über Anti-PF4-assoziierte Erkrankungen

Erkrankung	Merkmale
Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)	• Akuter Beginn mit Thrombozytenabfall um mindestens 30–50 % 5–10 Tage nach Beginn der Heparintherapie Antikörper gegen PF4/Heparin-Komplexe Antikörper sind meistens nach 3–6 Monaten nicht mehr nachweisbar
Autoimmune HIT	• Akuter und subakuter Beginn Vorangegangene Heparintherapie Antikörper gegen PF4/Heparin-Komplexe und PF4 allein Antikörper können lange persistieren Chronische Verläufe beschrieben
Spontanes HIT-Syndrom	• Akuter Beginn Keine Heparinexposition Durch Operationen und Infektionen ausgelöst Antikörper gegen PF4 Antikörpertiter fallen im Verlauf
Vakzininduzierte immune Thrombozytopenie und Thrombose (VITT)	• Akuter Beginn Ausgelöst durch adenovirale Vektorimpfstoffe Antikörper gegen PF4 Antikörpertiter fallen im Verlauf
VITT-ähnliche Erkrankung	• Akuter und subakuter Beginn Ausgelöst durch Adenovirusinfektionen, auch bei Patienten mit multiplem Myelom oder monoklonaler Gammopathie beobachtet Antikörper gegen PF4 Antikörper fallen im Verlauf, chronische Verläufe möglich v. a. bei hämatologischen Erkrankungen

Autoimmun-HIT

Dies ist eine besondere Form der HIT, bei der Anti-PF4-Antikörper mit und ohne Heparin Thrombozyten aktivieren. Die Thrombozyten fallen häufig unter 50 Gpt/L, manchmal unter 20 Gpt/L. Die Thrombozytopenie kann über mehr als 4 Wochen persistieren, trotz alternativer Antikoagulation. Das Risiko für schwere thromboembolische Ereignisse ist persistierend hoch (Greinacher et al. 2017).

Spontanes HIT-Syndrom

Dieses Krankheitsbild verläuft wie eine HIT, nur dass zuvor keine Heparinexposition stattgefunden hat. Sie ist vermehrt nach Kniegelenksendoprothesenoperationen beobachtet worden (Warkentin und Greinacher 2021).

Vakzininduzierte immune Thrombozytopenie und Thrombose (VITT)

Die VITT bezeichnet ein Syndrom, bei dem es 5–20 Tage nach einer Impfung mit einem Vektorimpfstoff, der auf dem Adenovirus basiert, ebenfalls zu einem schnellen Abfall der Thrombozyten und dann zu Thrombosen vor allem in den zerebralen Venen und Sinusvenen kommt. Aber auch in anderen Venen oder Arterien sind thrombotische Verschlüsse möglich. Im Gegensatz zur HIT spielen hier Antikörper eine Rolle, die allein PF4 binden und Thrombozyten aktivieren (Greinacher et al. 2021). Mittlerweile werden diese Antikörper auch bei Patienten nach viralen Infekten nachgewiesen, sodass deren Bedeutung nicht auf die VITT beschränkt ist (Wang et al. 2024).

Pathogenese

Die HIT ist eine sekundäre Immunantwort, bei der hochtitrige IgG-Antikörper gegen einen Komplex aus negativ geladenem Heparin und dem positiv geladenen Chemokin PF4 gebildet werden. Die primäre Immunisierung erfolgt wahrscheinlich durch Kontakt des Immunsystems mit Bakterien, an deren Oberfläche PF4 gebunden ist. Die HIT-Antikörper binden mit ihrem F(ab)-Teil an PF4-Heparinkomplexe. Der Fc-Teil der HIT-Antikörper bindet an den Fcγ-IIa-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche. Durch die Vernetzung dieser Rezeptoren kommt es zur Aktivierung der Thrombozyten und konsekutiv zur plasmatischen Gerinnung (Greinacher 2015). Zusätzlich werden Granulozyten, Monozyten und auch das Endothel aktiviert und es kommt zur Formation extrazellulärer neutrophiler Netze (NETosis), zur Expression und Aktivierung von Tissue Factor und zur Komplementaktivierung (Arepally und Padmanabhan 2021). Makroskopisch imponieren die Thromben weißlich durch den hohen Thrombozytenanteil („White-clot-Syndrom“).

Epidemiologie

Zwischen 0,1–5 % der Patienten, die mit einer therapeutischen Dosis Heparin behandelt werden, entwickeln eine HIT. Frauen sind häufiger betroffen. Dabei variiert die Inzidenz je nach Art des angewandten Heparins. Das Risiko bei Verwendung niedermolekularer Heparine (NMH) sinkt um 90 % gegenüber der Therapie mit unfraktioniertem Heparin (UFH). Bei chirurgischen Patienten wurde eine Reduktion der HIT-Inzidenz von 2,6 % unter UFH gegenüber 0,2 % unter NMH nachgewiesen (Martel et al. 2005). Dies trifft auch für internistische Patienten zu. Chirurgische Patienten entwickeln insgesamt häufiger eine HIT als internistische Patienten. Große chirurgische Eingriffe haben ein höheres HIT-Risiko als kleine Interventionen.

Klinik

Thrombozytenabfall

Die HIT beginnt zwischen Tag 5 und 15 nach dem Start einer Heparintherapie. Ein Abfall der Thrombozytenzahlen um mehr als 50 % innerhalb von 1–2 Tagen ist typisch, prolongierte Verläufe mit langsamer abfallenden Thrombozytenwerten kommen vor (Warkentin 2013). Als Vergleichswert sollte die höchste Thrombozytenzahl nach dem Beginn der Heparintherapie herangezogen werden.

Wenn nach dem Start der Heparintherapie eine chirurgische Intervention erfolgt, ist der Thrombozytenabfall anders zu bewerten. Patienten nach operativen Eingriffen präsentieren postoperativ meist einen Thrombozytenabfall innerhalb von 3–5 Tagen gefolgt von einem Anstieg. Kommt es während des Thrombozytenanstiegs zu einem erneuten Abfall, ist eine HIT möglich (Abb. 1). Bei Intensivpatienten ist die Beurteilung des Thrombozytenverlaufs oft schwierig, da 30–50 % der Intensivpatienten eine Thrombozytopenie (Thrombozyten < 150.000/μl) entwickeln (Cook et al. 2005).

Abb. 1

Für die Bewertung des Thrombozytenabfalls kann man einen normalen von einem pathologischen Thrombozytenverlauf unterscheiden. Nach Operationen oder der Aufnahme auf die Intensivstation (ITS) kommt es regelmäßig zu einem Thrombozytenabfall. Nach 5 Tagen postoperativ sollten sich die Thrombozytenwerte tendenziell normalisieren. Kommt es 5 Tage nach Beginn einer Heparintherapie zu einem raschen oder nach dem tendenziellen Wiederanstieg der Thrombozyten zu einem erneuten Abfall der Thrombozyten, sollte an eine HIT gedacht und ein 4T-Score ermittelt werden. Dabei soll als Bezugswert für den Thrombozytenabfall der höchste Thrombozytenwert postoperativ verwendet werden. Wurde Heparin innerhalb der letzten 3 Monate verabreicht, kann der Thrombozytenabfall bereits kurz nach dem Start der Therapie auftreten („Early Onset HIT“). (Adaptiert nach Thiele und Greinacher 2020)

Reagieren Patienten nach Gabe eines Heparinbolus mit allergisch anaphylaktoiden Symptomen (z. B. mit akuter Blutdruckentgleisung und/oder Fieber), muss an eine HIT gedacht werden und es sollten die Thrombozytenwerte überprüft werden. Bei diesen Patienten ist eine Heparintherapie innerhalb der letzten 4 Wochen (selten bis zu 3 Monate) vorausgegangen und HIT-Antikörper zirkulieren noch im Blut.

Thrombozytenzahlen unter 20.000/μl sind für die HIT nicht typisch, aber ebenfalls möglich.

Neue thromboembolische Komplikationen

Venöse Thrombosen sind bei HIT häufiger als arterielle Gefäßverschlüsse (Tab. 2). Patienten nach kardiovaskulären Operationen entwickeln häufiger arterielle Thrombosen. HIT-assoziierte Thrombosen können bereits 1–2 Tage vor dem Thrombozytenabfall auftreten. Insbesondere bei neuen Gefäßverschlüssen (z. B. Gerinnselbildung in der Dialysemaschine oder während kontinuierlicher extrakorporaler Kreisläufe) trotz ausreichend hoher Heparindosierung sollte an eine HIT gedacht werden.

Tab. 2

Thrombotische Manifestationen bei HIT. (Adaptiert nach Thiele et al. 2010)

Venöse Thrombosen		Arterielle Thrombosen		Andere Manifestationen
Häufig	Selten	Häufig	Selten	Häufig	Selten
- Tiefe Venenthrombosen - Lungenembolien - Thrombosen an Verweilkathetern	- Sinusvenenthrombosen - Hämorrhagischer Nebenniereninfarkt	- Aortale, iliakale, femorale Thrombosen - Ischämische Hirninfarkte	- Intraatriale Thromben - Myokardinfarkte - Spinal-, Renal-, Mesenterialarterienthrombosen	- Hautnekrosen an der Heparin-Injektionsstelle	- Anaphylaxie nach Bolusgabe, Kreislaufdepression - Gastrointestinale Symptome - Neurologische Symptome - Cumarin-induzierte Thromben der Mikrozirkulation (Hautnekrosen und Phlegmasia coerulea dolens), wenn in der akuten Phase der HIT bereits mit Cumarinderivaten antikoaguliert wird

Blutungskomplikationen sind bei HIT-Patienten seltener, aber nicht ausgeschlossen. Insbesondere nach Beginn einer alternativen Antikoagulation können Blutungen auftreten. Die Inzidenz schwerer Blutungen bei alternativ antikoagulierten HIT-Patienten liegt bei bis zu 35,7 %. Das Risiko ist am höchsten bei Intensivpatienten, bei schwerer Thrombozytopenie (< 25 × 10⁹/L) und bei Nierenfunktionsstörungen (Pishko et al. 2019). Blutungen sind dennoch keine Erstmanifestation der HIT. Eine Ausnahme sind Stauungsblutungen als Sekundärkomplikation einer Thrombose (z. B. nach Sinusvenenthrombose).

Diagnosestellung

Klinische Wahrscheinlichkeit

Es wurden verschiedene Punktesysteme entwickelt, mit dem eine Abschätzung der HIT-Wahrscheinlichkeit möglich ist. Am besten etabliert ist der 4T-Score, der die Symptome Thrombozytenabfall, zeiTlicher Zusammenhang mit dem Start der Heparintherapie, Thrombosen und die Wahrscheinlichkeit für andere (oTher) Ursachen des Thrombozytenabfalls bewertet (Tab. 3, Lo et al. 2006).

Tab. 3

4T-Score zur Ermittlung der klinischen HIT-Wahrscheinlichkeit

	Wahrscheinlichkeitskriterien
	2 Punkte	1 Punkt	0 Punkte
Thrombozytopenie	Niedrigster Wert ≥ 20 GPT und > 50 % Abfall	Niedrigster Wert 10–19 GPT oder 30–50 % Abfall	Niedrigster Wert < 10 GPT oder < 30 % Abfall
Tag des Auftretens des Thrombozytenabfalls	Tag 5–10 oder ≤ 1 bei früherer Heparintherapie (innerhalb der letzten 30 Tage)	Unbekannt, aber könnte zur HIT passen bzw. > Tag 10 bzw. ≤ Tag 1 bei früherer Heparintherapie (innerhalb der letzten 30–90 Tage)	Tag < 4 (keine frühere Heparintherapie)
Thrombosen oder andere Komplikationen	Gesicherte neue Thrombose, Hautnekrosen, anaphylaktische Reaktion (anaphylaktische Reaktion nach Heparinbolus)	Fortschreitende oder rezidivierende Thrombose, Verdacht auf Thrombose (noch nicht bestätigt) oder nicht nekrotisierende Hautläsionen	Keine Komplikationen
Andere („oTher“) Gründe für den Thrombozytenabfall	Keine	Denkbar	Definitiv
Wahrscheinlichkeitsscore (Summe)	1–3 = niedrige Wahrscheinlichkeit 4–5 = mittlere Wahrscheinlichkeit 6–8 = hohe Wahrscheinlichkeit

In Abhängigkeit der Gesamtpunktzahl wird die HIT-Wahrscheinlichkeit in niedrig

(0–3 Punkte), mittel (4–6 Punkte) oder hoch (7–8 Punkte) angegeben. Patienten mit einem niedrigen Punktwert (< 4) haben ein HIT-Risiko < 5 %. Der negative prädiktive Wert des 4T-Scores mit < 4 Punkten liegt über 99,8 %. Bei einem mittleren 4T-Score steigt die HIT-Wahrscheinlichkeit auf ca. 10–15 % und bei hohem 4T-Score (7–8) besteht ein HIT-Risiko von ≥ 50 % (Cuker et al. 2012).

Die Einordnung der Symptome ist im klinischen Alltag eine Herausforderung, da viele Patienten postoperativ und auf der Intensivstation eine Thrombozytopenie bei gleichzeitiger Heparingabe entwickeln können. Zur Beurteilung der Thrombozytopenie und deren Beginn ist die Betrachtung des zeitlichen Verlaufs der Thrombozytenwerte hilfreich (Abb. 1).

Labordiagnose

Zwei Testprinzipien werden angewendet, um HIT-Antikörper nachzuweisen:

Detektion von PF4/Heparin-Antikörpern mit Hilfe von Antigentesten (z. B. mittels ELISA, Lateral-Flow-Assay, Chemilumineszenztests)

Funktioneller Nachweis thrombozytenaktivierender Anti-PF4/Heparin-Antikörper mittels heparininduziertem Plättchenaktivierungstest (HIPA) oder Serotoninfreisetzungstest (SRA).

Die Antikörpertests weisen HIT-Antikörper nach, die gegen PF4/Polyanionen-Komplexe gerichtet sind. Für die Entwicklung der HIT sind Antikörper der Immunglobulinklasse IgG relevant. Antikörpertests, die neben IgG auch IgA und IgM nachweisen, sind daher weniger spezifisch als IgG-spezifische Tests.

Bei negativem Antikörpertest ist eine HIT äußerst unwahrscheinlich.

Verfügbare ELISA-Tests haben einen hohen negativen prädiktiven Wert von > 99 %. Dagegen ist ein positiver Nachweis von PF4/Heparin-Antikörpern keinesfalls beweisend für eine HIT. Durch eine Kombination von zwei Schnelltests (PaGIA und CLIA) mit der Prätestwahrscheinlichkeit (4T-Score) kann die Posttestwahrscheinlichkeit ermittelt werden. Dies erlaubt innerhalb weniger Stunden eine relativ akkurate HIT-Diagnose. Ein solcher Algorithmus konnte eine HIT in 51 (7,4 %) von 687 Patienten mit HIT-Verdacht ermitteln und in 604 Fällen (87,9 %) ausschließen. Lediglich 20 Patienten (2,9 %) konnten ohne Funktionstest nicht abschließend abgeklärt werden (Marchetti et al. 2020).

Bei positivem Antikörpernachweis sollte immer ein funktioneller Test veranlasst werden.

Beweisend für die HIT ist der funktionelle Nachweis der Thrombozytenaktivierung durch die HIT-Antikörper. Im Funktionstest werden gewaschene Thrombozyten gesunder Spender mit dem Serum des betroffenen Patienten unter Zugabe einer niedrigen und einer hohen Dosis Heparin inkubiert. Enthält das Patientenserum spezifische HIT-Antikörper, erfolgt bei niedriger Heparindosis eine Plättchenaggregation, bei hohem Heparinanteil jedoch nicht. Funktionelle HIT-Tests haben eine höhere Spezifität für klinisch relevante HIT-Antikörper als die Antigentests und sichern die Diagnose.

Die Prätestwahrscheinlichkeit und die unterschiedlichen Testsysteme sind in einem Diagnose- und Therapiealgorithmus zusammengefasst (Abb. 2).

Abb. 2

Diagnose- und Therapiealgorithmus für die HIT. (Greinacher 2018)

Wurde der Patient zum Zeitpunkt der Blutentnahme bereits mit Danaparoid oder Ticagrelor behandelt, kann der funktionelle HIPA-Test falsch negativ ausfallen. Deshalb müssen dem Labor diese Medikamente angezeigt werden. Ticagrelor kann z. B. durch Aktivkohlebehandlung aus dem Serum entfernt werden (Eekels et al. 2020).

Therapie

HIT sehr wahrscheinlich oder gesichert

Die zentralen Elemente der HIT-Behandlung sind der sofortige Stopp der Heparintherapie sowie der Beginn einer alternativen Antikoagulation möglichst in therapeutischer Dosierung. Ohne eine alternative Antikoagulation liegt das Risiko für thrombotische Komplikationen bei Patienten mit nachgewiesener HIT bei etwa 50 %. Für die alternative Antikoagulation sind die parenteralen Medikamente Danaparoid (Orgaran^®) und Argatroban (Argatra^®) in Europa zugelassen (Tab. 4). Bei schwerer HIT kommt additiv zur Antikoagulation zudem die Gabe von intravenösem Immunglobulin G in Betracht.

Tab. 4

Dosierungsempfehlungen für die alternative Antikoagulation bei HIT. (Fachinformationen, Cuker et al. 2018)

	Danaparoid	Argatroban
Thromboseprophylaxe	3 × 750 IE/d s. c., kein Monitoring notwendig	–
Therapeutische Antikoagulation beim Nierengesunden (Startdosis)	Bolus i. v. gewichtsadaptiert < 60 kg: 1500 IE 60–75 kg: 2250 IE 75–90 kg: 3000 IE > 90 kg: 375 IE Gefolgt von: 400 U/h, 4 h 300 U/h, 4 h 150–200 U/h Erhaltungsdosis	2 μg/kg/min für Patienten mit normalen Organfunktionen 0,5–1,0 μg/kg/min für Intensivpatienten
Therapeutische Antikoagulation bei Niereninsuffizienz (Startdosis)	Dosisreduktion um 30 %	0,5–1,0 μg/kg/min
Therapeutische Antikoagulation bei Leberinsuffizienz/Herzinsuffizienz/Leberperfusionsstörungen (Startdosis)	Erhaltungsdosis so anpassen, dass Anti-Faktor-Xa-Ziel von 0,5–0,8 erhalten bleibt	Keine Bolusgabe, Bilirubin > 1,5 mg/dl, Herzinsuffizienz, Anasarka: 0,5–1,2 μg/kg/min, nicht weniger als 0,5 μg/kg/min
Überwachung	Nach 12 h Anti-Faktor-Xa-Aktivität Nicht zwingend, aber bei Intensivpatienten und bei Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Gewicht < 50 kg oder > 90 kg empfohlen	2-stündlich bis zum Steady State aPTT Ecarin-chromogener-Test (bei niedrigen Prothrombinspiegeln) oder verdünnte Thrombinzeit
Zielwert	0,5–0,8 U/ml Anti-Faktor-Xa-Einheiten	1,5–3 × Ausgangswert der aPTT, aber nicht > 100 s, treten solche Werte bei Dosierungen < 1 μg/kg/min auf, sollte ein prothrombinunabhängiger Assay verwendet werden, Plasmakonzentrationen 0,5–1,5 μg/ml
Anpassung bei Über- oder Unterdosierung	± 20 %	± 50 %
Einfluss auf funktionelle Gerinnungstests einschließlich INR (Laborartefakt)	Keiner	Großer INR-Effekt, problematisch bei Umstellung auf orale Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten

Danaparoid

Danaparoid ist ein Heparinoid mit niedrigem Molekulargewicht, das eine Mischung aus Glykosaminoglykanen (Heparansulfat, Dermatansulfat und Chondroitinsulfat) enthält und über die Verstärkung der Wirkung von Antithrombin hauptsächlich den Faktor Xa inhibiert (Garcia et al. 2012). Danaparoid hat im Vergleich zu Heparin eine viel geringere antikoagulatorische Aktivität (18 Anti-Faktor-Xa-Einheiten/mg gegenüber 150 Anti-Faktor-Xa-Einheiten/mg). Daher sind für die Antikoagulation im Vergleich zu Heparin etwa 10-mal mehr Danaparoidmoleküle notwendig. Darüber kann Danaparoid PF4/Heparin-Komplexe von der Thrombozytenoberfläche ablösen, eine Dissoziation der HIT-Antikörper-PF4/Heparin-Komplexe bewirken (Krauel et al. 2008). Danaparoid hat mit ca. 24 h eine relativ and in this way interrupt platelet activation lange Halbwertszeit und wird vorwiegend renal eliminiert. Bei ausgeprägter Niereninsuffizienz verlängert sich die Halbwertszeit von Danaparoid um ca. 30 %. Ein Monitoring ist über speziell konfigurierte Anti-Faktor-Xa-Tests verfügbar.

Argatroban

Argatroban ist ein synthetischer direkter Thrombinhemmer. Klinisch von Vorteil ist seine kurze Halbwertszeit (52 ± 16 min). Argatroban wird im Wesentlichen hepatisch eliminiert, sodass insbesondere Patienten mit Niereninsuffizienz gut mit Argatroban behandelt werden können. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz muss die Dosis jedoch stark reduziert werden. Zur Therapieüberwachung kann die aPTT genutzt werden. Für das Monitoring muss das sogenannte aPTT-Confounding berücksichtigt werden: Patienten mit extrakorporalem Kreislauf oder schwerer Koagulopathie haben oft einen erworbenen Mangel an Faktor II, XI und XII. Dies führt zu einer Verlängerung der aPTT, sodass bereits geringe Dosen von Argatroban zu einer vermeintlich „therapeutischen“ aPTT-Verlängerung führen. Hier wird eine falsch hohe Intensität der Antikoagulation vorgetäuscht mit der Konsequenz der möglichen Unterdosierung und einer insuffizienten Antikoagulation (Warkentin 2014). Zur Hilfe kann ein Monitoring über die verdünnte Thrombinzeit oder ein chromogener Assay verwendet werden, mit denen die Plasmakonzentration des Argatroban bestimmbar ist.

Fondaparinux

Fondaparinux (Arixtra^®) ist ein synthetisch hergestelltes Pentasaccharid. Es wirkt über die Bindung an Antithrombin indirekt inhibitorisch auf den Faktor Xa. Fondaparinux ist bei HIT-Patienten erfolgreich angewendet worden (Schindewolf et al. 2017). Eine Zulassung für die Behandlung gibt es für Fondaparinux allerdings nicht. Bei Patienten mit Nieren – insuffizienz ist Fondaparinux aufgrund des Akkumulationsrisikos problematisch. Ein Monitoring ist über Anti-Faktor Xa-Assays verfügbar.

Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

Die oralen direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto^®), Apixaban (Eliquis^®), Edoxaban (Lixiana^®) und der Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa^®) wurden in therapeutischer Dosierung auch erfolgreich für die Therapie bei HIT eingesetzt (Warkentin et al. 2017). Eine Zulassung besteht aber für keines der direkten oralen Antikoagulanzien. Aufgrund ihrer Struktur ist eine Interferenz mit dem Pathomechanismus der HIT nicht wahrscheinlich. Dennoch ist unklar, ob die therapeutische Dosierung dieser Medikamente ausreicht, um die starke Thrombingenerierung bei akuter HIT zu hemmen. Daher wird der Therapiebeginn zunächst mit einem für die HIT zugelassenen Antikoagulans empfohlen. Wenn sich die Thrombozytenzahlen erholt haben und eine weitere Antikoagulation indiziert ist, bieten sich DOAK für die ambulante Fortsetzung der Antikoagulation an.

Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Für einige Patienten (z. B. mit künstlichem Herzklappenersatz) ist eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) erforderlich. Hier ist zu beachten, dass die Einnahme von VKA nicht zu früh begonnen wird. VKA dürfen erst gestartet werden, wenn sich die Thrombozytenzahlen normalisiert haben und nicht weiter ansteigen.

Der durch die Vitamin-K-Antagonisten induzierte Protein-C-Mangel kann die prothrombotische Situation bei Patienten mit aktiver HIT erheblich verschlimmern.

Selbst bei INR-Werten zwischen 2–3 können Thrombosen und Hautnekrosen entstehen. In so einem Fall ist die sofortige Gabe von Vitamin K intravenös die erste Gegenmaßnahme und eine Fortführung der Antikoagulation mit den Alternativen Danaparoid oder Argatroban. VKA können dann gegeben werden, wenn die Thrombozytenzahlen an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Tagen nicht mehr ansteigen.

Intravenöses Immunglobulin G (ivIgG)

Mehrere Studien konnten einen therapeutischen Nutzen von hoch dosiertem ivIgG (1 g/kg Körpergewicht an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) bei der Behandlung der HIT nachweisen. Insbesondere Patienten, die trotz therapeutischer Antikoagulation nicht mit den Thrombozyten ansteigen, scheinen von der additiven Gabe von ivIgG zu profitieren. IvIgG bremst die Anti-PF4/Heparin-immunkomplexvermittelte Aktivierung der Thrombozyten vermutlich durch die Blockade des thrombozytären Fc-Rezeptors, sodass der HIT-Pathomechanismus unterbrochen wird. IvIgG ist daher auch integraler Bestandteil für die HIT-verwandten Anti-PF4-assozierten Erkrankungen (siehe oben).

Thrombozytentransfusionen

HIT-Patienten sind vor allem gefährdet, Thrombosen zu entwickeln. Mit Thrombozyten transfundierte HIT-Patienten entwickelten häufiger arterielle Thrombosen im Vergleich zu nicht transfundierten Patienten (Odds Ratio 3,4, 95 % CI: 1,2–9,5) (Goel et al. 2015). Deshalb sprechen sich aktuelle Leitlinien gegen die Thrombozytentransfusion aus (Cuker et al. 2018).

Patienten mit moderater HIT-Wahrscheinlichkeit

Bei moderatem HIT-Verdacht und keiner neuen Thrombose besteht oftmals die Frage, ob eine Umstellung von Heparin auf ein alternatives Antikoagulans in therapeutischer Dosierung notwendig ist, denn durch Umstellungen steigt das Risiko für schwere Blutungen. Patienten mit einem niedrigen 4T-Score können bis zum Eintreffen der Laborergebnisse mit einer prophylaktischen Dosierung Danaparoid (3 × 750 IE s. c.) behandelt werden. Insbesondere bei erhöhtem Blutungsrisiko oder absehbaren operativen Eingriffen ist diese Möglichkeit sinnvoll. Danaparoid ist für die Behandlung von Patienten mit HIT in der Anamnese zur Thromboseprophylaxe zugelassen und bzgl. des Blutungsrisikos mit der Applikation von niedermolekularem Heparin zur Thromboseprophylaxe vergleichbar, d. h. 12–24 h nach der letzten Gabe (bei intakter Nierenfunktion) ist ein invasiver Eingriff möglich.

Reexposition mit Heparin

HIT-Antikörper sind transient. Nach einer durchgemachten HIT fallen die Antikörper nach etwa 3–4 Monaten unter die Nachweisgrenze. Danach wird das Risiko, erneut eine HIT zu entwickeln, aktuell auf < 5 % geschätzt (Dhakal et al. 2015). In Notfallsituationen oder bei Eingriffen, die mit einem hohen Blutungsrisiko unter alternativer Antikoagulation verbunden sind, kann deshalb eine Heparinreexposition erfolgen. Das Patientenserum sollte vor Beginn der Heparingabe auf HIT-Antikörper getestet werden, insbesondere wenn die letzte Heparinexposition nicht länger als 3 Monate zurückliegt. Sind HIT-Antikörper noch nachweisbar, aber im funktionellen Test nicht mehr reaktiv, ist auch die kurzzeitige Gabe von Heparin möglich (z. B. für herzchirurgische Eingriffe).

Die Reexposition mit Heparin sollte auf die Zeit des Eingriffs beschränkt werden.

Vor und nach dem Eingriff sollte die Antikoagulation mit einem alternativen Antikoagulans erfolgen. Liegen weiterhin thrombozytenaktivierende Antikörper im funktionellen Test vor und kann ein Eingriff nicht verschoben werden, ist ein präoperativer Plasmaaustausch möglich, um die HIT-Antikörper unter das Niveau zu senken, bei denen sie Thrombozyten aktivieren (Warkentin und Anderson 2016). Danach ist die Verwendung von Heparin kurzfristig möglich. Der Plasmaaustausch sollte gegen Plasma und nicht gegen Albumin erfolgen, damit die Gerinnungsfaktoren präoperativ nicht zu stark depletiert werden. Eine weitere Option ist die Kombination aus Heparin und einem hochpotenten Thrombozytenfunktionshemmer (z. B. Tirofiban Cuker et al. 2018).

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