Klinische Angiologie

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Publiziert am: 05.11.2024

Immunsuppressive Behandlung bei entzündlichen Gefäßerkrankungen

Verfasst von: Christina Gebhardt und Hendrik Schulze-Koops

Die Behandlung von Vaskulitiden ist komplex und sollte immer in interdisziplinärer Abstimmung erfolgen, um die Therapie am Ausmaß der Erkrankung und der Erkrankungsaktivität bestmöglich ausrichten zu können. Grundpfeiler der Therapie aller Vaskulitiden sind in der Induktionstherapie der aktiven Erkrankung Glukokortikoide. In der Dauertherapie sollten Glukokortikoide in geringstmöglicher Dosierung eingesetzt werden, idealerweise erfolgt die Therapie in der Remission glukokortikoidfrei. Hierfür steht eine Reihe an konventionellen und biologischen Basistherapeutika zur Verfügung, allen voran bei der Großgefäßvaskulitis Tocilizumab und bei den ANCA-assoziierten Kleingefäßvaskulitiden Rituximab. Mithilfe dieser Biologika, aber auch einer Reihe anderer immunsuppressiver und -modulierender Substanzen ist es heutzutage möglich, Patienten mit Vaskulitiden eine effektive und in der Regel nebenwirkungsarme Behandlung zu ermöglichen.

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Grundlagen der Behandlung
Medikamentöse Therapie der Großgefäßvaskulitiden
Medikamentöse Therapie der Kleingefäßvaskulitiden
Behandlung der Vaskulitiden von Gefäßen mittlerer und variabler Größe und sonstige Vaskulitiden
Begleittherapie von Vaskulitiden

Grundlagen der Behandlung

Im Rahmen der Therapie von Vaskulitiden sind einige grundlegende Aspekte zu beachten, um eine erfolgreiche und sichere Behandlung zu gewährleisten. Entscheidend ist eine adäquate Aufklärung der Patienten, um die Tragweite der Diagnose wie auch der Therapie zu verdeutlichen.

Die Behandlung sollte dem Prinzip des „shared decision making“ folgen, das heißt, die Planung und Durchführung der Therapie sollte immer in Entscheidungsfindung gemeinsam mit dem Patienten und ggf. auch unter Einbeziehung dessen Angehöriger erfolgen.

Hierbei ist es essenziell, neben der Notwendigkeit der Behandlung auch auf die zu veranschlagende Dauer der Therapie hinzuweisen. Zusätzlich zur Aufklärung über therapieassoziierte Nebenwirkungen ist es unabdingbar, Betroffene über etwaige Warnsymptome von Frühkomplikationen (z. B. Erblindung und Schlaganfall bei Riesenzellarteriitis) sowie das Risiko von späten bzw. chronischen Komplikationen (z. B. Aortenaneurysmen bei Großgefäßvaskulitiden; chronische Niereninsuffizienz bei Kleingefäßvaskulitiden) aufzuklären (Kermani et al. 2013). Mit diesen Maßnahmen der sprechenden Medizin kann auch die Compliance gestärkt werden als Grundlage einer optimalen Behandlung mit den Zielen der Reduktion von Morbidität und Mortalität und Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Hellmich et al. 2023; Schirmer et al. 2020). Hilfreich kann hier auch die Einbindung in Selbsthilfegruppen sein (Hellmich et al. 2023).

Ein möglichst rascher Therapiebeginn ist wichtig, um Frühkomplikationen zu verhindern (Hocevar et al. 2016). Dementsprechend darf die Therapieeinleitung auch nicht durch diagnostische Maßnahmen verzögert werden, insbesondere nachdem sowohl die Bildgebung als auch ggf. eine Biopsie auch noch wenige Tage nach Therapiestart aussagekräftig sind (etwa bei der Riesenzellarteriitis Ultraschall und PET-CT 1–3 Tage, Temporalarterienbiopsie ≥ 7 Tage) (Luqmani et al. 2016; Nielsen et al. 2018) (Kap. „Riesenzellarteriitis“). Sollte sich der Verdacht auf die Erkrankung anhand der Diagnostik tatsächlich nicht bestätigen, so sollte entsprechend die eingeleitete Therapie unter Überwachung wieder beendet bzw. rasch ausgeschlichen werden.

Merke: Der Therapiebeginn sollte bei V. a. Vaskulitis und potenzieller Organbedrohung nie wegen noch ausstehender Diagnostik verzögert werden!

Medikamentöse Therapie der Großgefäßvaskulitiden

Glukokortikoide

Glukokortikoide sind aufgrund ihrer schnell einsetzenden und empirisch bewiesenen Wirkung Therapie der ersten Wahl. Entscheidend hinsichtlich der Einstiegsdosis ist v. a. das klinische Erscheinungsbild, seltener der Befund der apparativen Diagnostik. Bei Erstdiagnose einer Riesenzellarteriitis ohne okuläre Beteiligung sollte mit einer Dosierung von 40–60 mg/Tag Prednisolon in einer täglichen morgendlichen Einmaldosis begonnen werden, für höhere Dosierungen gibt es weder konsistente Daten zur Senkung potenzieller Komplikationen noch hinsichtlich einer erfolgreicheren Glukokortikoidreduktion (Mazlumzadeh et al. 2006; Chevalet et al. 2000). Bei Takayasu-Arteriitis mit limitiertem Befallsmuster kann sogar evtl. auch eine noch niedrigere Initialdosierung (20–30 mg Prednisolon) ausreichend sein (Goel et al. 2018) (Kap. „Takayasu-Arteriitis“).

Bei Riesenzellarteriitis mit okulärer Beteiligung (insbesondere bei Visusverlust infolge Durchblutungsstörung von Sehnerv oder Netzhaut) sollte dagegen ein Steroidstoß erfolgen, dieser mit intravenösem Methylprednisolon in einer Dosierung von 500–1000 mg/Tag über 3–5 Tage. Ziel dieser aggressiveren Therapie ist es vorrangig, einen permanenten Visusverlust bzw., falls dieser bereits eingetreten ist, eine Beteiligung auch des zweiten Auges zu verhindern. Die vorhandene Datenlage zeigt, dass es, sobald eine Glukokortikoidtherapie eingeleitet worden ist, nur noch selten zu einem neu auftretenden, persistierenden Visusverlust kommt (Hocevar et al. 2016). Für eine relevante Besserung eines bereits eingetretenen Verlusts der Sehkraft gibt es dagegen keine ausreichenden Belege (González-Gay et al. 1998).

Bei selteneren ischämischen Frühkomplikationen der Riesenzellarteriitis (Schlaganfall, kritische Extremitätenischämie) wird ebenfalls ein Steroidstoß in o. g. Dosierung eingesetzt.

Sobald eine klinische und laborchemische Remission nach Einleitung der Behandlung erreicht ist, sollte Prednisolon in Abhängigkeit von Klinik und Entzündungsparametern schrittweise reduziert werden, um etwaige glukokortikoidassoziierte Nebenwirkungen bestmöglich zu vermeiden. Hinsichtlich des optimalen Reduktionsschemas existieren keine hinreichenden Daten, nach Empfehlungen der EULAR und folglich auch der S2k-Leitlinie von 2019 sollte bei Riesenzellarteriitis nach 3 Monaten die Prednisolontagesdosis bei 15–20 mg/Tag und nach einem Jahr bei ≤ 5 mg/Tag liegen, stets eine Remission der Erkrankung vorausgesetzt (Hellmich et al. 2020; Schirmer et al. 2020). Bei der Takayasu-Arteriitis ist ein konservativeres Vorgehen angezeigt, hier sollten ≤ 10 mg/Tag Prednisolonäquivalent nach einem Jahr angestrebt werden (Hellmich et al. 2020).

Letztlich sollte die Reduktion jedoch immer individuell für jeden Patienten in Abhängigkeit von dessen Klinik und den serologischen Entzündungsparametern erfolgen und die niedrigste wirksame Dosis für einen jeden Patienten gefunden werden, immer mit dem Ziel einer glukokortikoidfreien Remission. Diese ist jedoch nicht bei allen Patienten zu erreichen; bis zu 70 % der Patienten sowohl mit Riesenzellarteriitis als auch mit Takayasu-Arteriitis entwickeln unter Glukokortikoidtapering ein Rezidiv.

Im Fall eines Major-Rezidivs mit klinischen Zeichen einer ischämischen Akutkomplikation oder Nachweis einer aktiven Inflammation der Aorta sollte auf die initiale Glukokortikoiddosis gesteigert werden. In allen anderen klinischen Situationen spricht man von einem Minor-Rezidiv; hier sollte erneut die Glukokortikoiddosierung angestrebt werden, unter der sich zuletzt die Erkrankung in Remission befand. Sobald eine erneute Remission erzielt wurde, kann nach initialem Reduktionsschema oder ggf. nach einem auf den Patienten individuell abgestimmten Schema die Reduktion von Glukokortikoiden erfolgen, immer unter Abwägung einer eventuellen Hinzunahme einer steroidsparenden Substanz (s. u.) (Hellmich et al. 2020).

Merke: Glukokortikoide sollten nie zu schnell ausgeschlichen werden, in Monotherapie sollte eine Therapiedauer von mindestens 1–2 Jahren veranschlagt werden.

Glukokortikoidsparende Substanzen

Trotz leitliniengerechtem Einsatz von Glukokortikoiden kommt es bei einem beträchtlichen Teil der Patienten mit Riesenzellarteriitis zu Rezidiven, die eine weitere Reduktion von Glukokortikoiden im Therapieverlauf nicht zulassen und/oder den neuerlichen Einsatz höher dosierter Glukokortikoide notwendig machen. Darüber hinaus kann der Einsatz von Glukokortikoiden bei einer Vielzahl an Patienten vorbestehende Komorbiditäten negativ beeinflussen (z. B. Diabetes mellitus) und, insbesondere aufgrund von Infektionen, ein erhöhtes Morbiditäts- und sogar Mortalitätsrisiko bedingen (Chandran et al. 2015). Aus diesen Gründen muss der Einsatz von glukokortikoidsparenden Substanzen häufig frühzeitig in Betracht gezogen werden.

Dies gilt noch viel mehr für die Takayasu-Arteriitis, hier wird generell ein frühzeitiger, die Therapie mit Glukokortikoiden begleitender Einsatz einer Basistherapie empfohlen, um das hohe Rezidivrisiko zu senken und schwerwiegende arterielle Komplikationen zu vermeiden (Cave: alle im Rahmen von Off-label-Therapien) (Águeda et al. 2019). Initial werden konventionelle Basistherapeutika angewandt, bei unzureichender Wirkung oder Unverträglichkeit kommen Biologika zum Einsatz.

Tocilizumab

Tocilizumab, ein Interleukin-6-Rezeptor-Antagonist auf Basis eines monoklonalen humanisierten Antikörpers, ist seit 2017 in Europa für die Behandlung der Riesenzellarteriitis in einer Dosierung von 162 mg/Woche in subkutaner Darreichungsform zugelassen. Im Rahmen der GiACTA-Studie, einer randomisiert kontrollierten doppelblinden Phase-3-Studie mit insgesamt 251 Studienteilnehmern konnte gezeigt werden, dass Tocilizumab kombiniert mit Glukokortikoiden die Rate an Remissionen im Vergleich zu einer Glukokortikoid-Monotherapie (+ Placebo) signifikant erhöhte, bei gleichzeitig deutlich verringertem kumulativen Bedarf an Glukokortikoiden und ohne im Vergleich zur Monotherapie vermehrten Sicherheitssignalen (Stone et al. 2017). Bemerkenswert ist, dass in der Studie Prednisolon innerhalb von 26 Wochen ausgeschlichen wurde im Vergleich zu der im klinischen Alltag bislang üblichen Therapiedauer von mindestens 12 Monaten. Die Studienpatienten wurden über ein Jahr nachuntersucht, belastbare Daten zur Frage der Dauer der Fortführung von Tocilizumab liegen bislang nicht vor. Auch die Frage hinsichtlich eines Ausschleichens der Therapie im Sinne einer Intervallstreckung gegenüber einer direkten Beendigung der Behandlung ist bisher nicht geklärt. Für den Fall eines Rezidivs nach Beendigung von Tocilizumab konnte gezeigt werden, dass bei Wiedereinleitung der Behandlung erneut ein gutes Ansprechen zu erwarten ist (Stone et al. 2019). Darüber hinaus gibt es inzwischen auch erste positive Daten, die ein noch komprimierteres Glukokortikoid-Regime mit lediglich 8 Wochen Dauer in Kombination mit Tocilizumab vorschlagen; weitere Untersuchungen hierzu mit größerem Patientenkollektiv sind jedoch noch erforderlich (Unizony et al. 2023).

Bei der Takayasu-Arteriitis konnten diese positiven Ergebnisse in einer kleinen randomisierten, placebokontrollierten Studie (TAKT-Studie) so nicht reproduziert werden, hier zeigte sich lediglich eine nicht signifikante Tendenz zur besseren Krankheitskontrolle mit Tocilizumab (Nakaoka et al. 2018). Diese wurde auch in diversen Fallserien bestätigt (Schirmer et al. 2020). Inwiefern mittels Interleukin-6-Blockade neben der Symptomatik der Patienten und der systemischen Inflammation letzten Endes auch die vaskuläre Inflammation effektiv unterdrückt wird und gar arterielle Spätkomplikationen verhindert werden können, ist nicht abschließend geklärt.

Bei allen mit Tocilizumab behandelten Patienten ist zu beachten, dass Tocilizumab die Bildung des C-reaktiven Proteins (CRP) in der Leber unterdrückt und auch die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) sich unter Therapie typischerweise normalisiert, sodass diese Parameter nicht mehr zur Verlaufskontrolle oder als Infektmarker zur Verfügung stehen (Stone et al. 2017). Die Interleukin-6-Serumspiegel steigen dagegen unter Therapie mit Tocilizumab typischerweise an. Möglicherweise können mithilfe longitudinaler Interleukin-6-Bestimmungen durch einen weiteren Anstieg des Spiegels Infektionen oder sogar Rezidive der Vaskulitis detektiert werden, dies bedarf jedoch noch umfassenderer Daten, zudem ist eine Interleukin-6-Spiegelbestimmung nicht ubiquitär verfügbar (Berger et al. 2019).

Merke: Bedingt durch den Wirkmechanismus sind CRP und Blutsenkungsgeschwindigkeit unter Tocilizumab nicht mehr verwertbar für die Kontrolle der Krankheitsaktivität.

Mangels Möglichkeit der Therapiekontrolle anhand der humoralen Entzündungszeichen ist insbesondere bei extrakranialer Riesenzellarteriitis und Takayasu-Arteriitis serielle Bildgebung zur Beurteilung der vaskulären Inflammation empfehlenswert.

Schließlich sollte auf potenzielle Nebenwirkungen von Tocilizumab geachtet werden, insbesondere ist hier die Gefahr einer Divertikulitis zu nennen (eine stattgehabte Divertikulitis stellt eine Kontraindikation für den Einsatz dar). Des Weiteren können Blutbildveränderungen, v. a. Leukopenie sowie erhöhte Leberwerte und eine Erhöhung von LDL-Cholesterin (bei jedoch gleichzeitiger Reduktion von oxidiertem LDL und Lp[a]) auftreten (Pierini et al. 2021).

Methotrexat

Die Datenlage zu Methotrexat ist schlechter und heterogen. So wurde bei der Riesenzellarteriitis in vergleichsweise kleinen, randomisiert-kontrollierten Studien Methotrexat in Dosierungen zwischen 7,5 mg und 20 mg/Woche untersucht, dies jeweils in oraler Darreichungsform, mit kontroversen Ergebnissen hinsichtlich Wirksamkeit und Einsparpotenzial für Glukokortikoide (Jover et al. 2001; Spiera et al. 2001). In Zusammenschau aller Daten scheint Methotrexat zwar wenig effektiv in der Verhinderung von Rezidiven zu sein, aber immerhin einen moderaten steroidsparenden Effekt aufzuweisen (Mahr et al. 2007).

Bei der Takayasu-Arteriitis scheint Methotrexat einen allenfalls moderaten remissionsfördernden Effekt zu zeigen (Águeda et al. 2019).

Weitere medikamentöse Therapieansätze

Verschiedene weitere Substanzen sind sowohl bei der Riesenzell- als auch der Takayasu-Arteriitis mit unterschiedlichem Erfolg getestet worden oder befinden sich in klinischer Prüfung. Neben Methotrexat wurden auch andere konventionelle Basistherapeutika untersucht, dies jedoch durchweg in nur kleinen, unkontrollierten Studien und somit nur mit geringem Evidenzniveau. Dies gilt sowohl für Azathioprin als auch für Leflunomid. Bei der Takayasu-Arteriitis wurde zusätzlich Mycophenolatmofetil untersucht, dies mit positiven Effekten auf Krankheitskontrolle und Glukokortikoideinsparung (Águeda et al. 2019).

Bezüglich weiterer Biologika müssen die Riesenzellarteriitis und die Takayasu-Arteriitis separat betrachtet werden. Bei der Riesenzellarteriitis wurden drei Tumornekrosefaktor-α(TNF-α)-Inhibitoren (Infliximab, Etanercept und Adalimumab) untersucht, alle letztlich ohne eine Reduktion der benötigten Glukokortikoiddosis oder eine Verbesserung der Krankheitskontrolle nachzuweisen. Im Gegensatz zu den ernüchternden Daten zur TNF-α-Inhibition bei der Riesenzellarteriitis zeigt eine Vielzahl von Kohortenstudien und Fallserien eine Wirksamkeit vor allem von Infliximab, aber auch anderen TNF-α-Inhibitoren wie Adalimumab bei der Takayasu-Arteriitis im Sinne einer Einsparung von Glukokortikoiden und einer effektiven Rezidivprophylaxe (Mekinian et al. 2015).

Des Weiteren konnte für den T-Zell-Costimulationsinhibitor Abatacept im Rahmen einer kleinen randomisierten, placebokontrollierten Studie eine statistisch signifikante Reduktion der Rezidivrate bei Riesenzellarteriitis gezeigt werden (Langford et al. 2017). Darüber hinaus haben zuletzt der Interleukin-12/23-Inhibitor Ustekinumab und das gegen Interleukin-17 gerichtete Secukinumab erste positive Signale in der Krankheitskontrolle der Riesenzellarteriitis gezeigt, weitere Studien sind hier nötig, um ggf. eine Zulassungserweiterung der genannten Substanzen zu erwirken (Monti et al. 2019; Venhoff et al. 2023).

Ustekinumab zeigte auch bei der Takayasu-Arteriitis einen reduzierten Bedarf an Glukokortikoiden (Schirmer et al. 2020). Für Abatacept konnte dagegen kein therapeutischer Nutzen gezeigt werden.

Medikamentöse Therapie der Kleingefäßvaskulitiden

Kleingefäßvaskulitiden, zumeist mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziierte Vaskulitiden (Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis, eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis), sind seltene, potenziell organ- und lebensbedrohliche Erkrankungen, die eine interdisziplinäre Herangehensweise und eine genaue Einordnung des Ausmaßes der Erkrankung und damit der erforderlichen Immunsuppression verlangen (Kap. „Entzündliche Erkrankungen der kleinen Gefäße“).

Induktionstherapie der ANCA-assoziierten Kleingefäßvaskulitiden

Bei Einleitung einer Behandlung von Kleingefäßvaskulitiden ist es wichtig, sich bewusst zu machen, ob eine organ- oder gar lebensbedrohliche Erkrankung besteht oder es sich um eine noch limitierte Krankheitsausprägung handelt.

Angesichts des raschen Einsetzens der Wirkung wird nach wie vor eine Initialbehandlung mit Glukokortikoiden empfohlen, diese in reduzierter Dosierung entsprechend dem PEXIVAS-Schema, beginnend je nach Körpergewicht bei 50–75 mg/Tag und mit schrittweiser Reduktion auf 5 mg/Tag nach 4–5 Monaten, um so das Risiko von glukokortikoidinduzierten Nebenwirkungen, insbesondere Infektionen, bestmöglich zu reduzieren (Walsh et al. 2013). Initiale Pulse von hoch dosiertem intravenösen Methylprednisolon sollten nur schwer organbedrohlichen Fällen vorbehalten bleiben.

Gerade bei Patienten mit erhöhtem Risiko auf glukokortikoidassoziierte Nebenwirkungen sowie bei sich rasch verschlechternder Nierenfunktion und aktiver Glomerulonephritis kann zur Einsparung von Glukokortikoiden der C5-Rezeptor-Antagonist Avacopan, konkomitant zur Induktionstherapie mit Rituximab oder Cyclophosphamid, in Erwägung gezogen werden. Hier konnte in einer Studie mit 331 Patienten gezeigt werden, dass unter Avacopan plus Placebo im Vergleich zur konventionellen Begleittherapie mit Glukokortikoiden (beginnend bei Prednison 60 mg/Tag und Ausschleichen bis Woche 21) keine Unterlegenheit bestand im Erreichen einer Remission bis zu Woche 26 wie auch einer anhaltenden Remission bis zu Woche 56 (Jayne et al. 2021).

Im Falle einer organbedrohenden Erkrankung hat sich, zusätzlich zur initialen Glukokortikoidtherapie, in den letzten Jahren Rituximab als Mittel der ersten Wahl herauskristallisiert. Bei Erstbehandlung zeigte Rituximab sich als nicht unterlegen im Vergleich zu Cyclophosphamid (Stone et al. 2020), jedoch gerade bei jüngeren Patienten mit günstigerem Nebenwirkungsprofil (insbesondere in Hinblick auf potenzielle Infertilität und das Risiko von Blasenkarzinomen unter Cyclophosphamid). Gerade auch bei der Reinduktion konnte eine Überlegenheit von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid nachgewiesen werden (Smith et al. 2020). Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis wird in der Behandlung der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) wie auch der mikroskopischen Polyangiitis (MPA) eine körpergewichtsadaptierte Dosierung mit 375 mg/m² Körperoberfläche 4-mal in wöchentlichem Abstand gewählt (Stone et al. 2020, siehe Tab. 1).

Tab. 1

Dosierung von häufig eingesetzten glukokortikoidsparenden Substanzen bei Vaskulitiden

Substanz	Indikation	Dosierung
Adalimumab	Takayasu-Arteriitis	40 mg, 14-tägig
Azathioprin	Vaskulitiden unterschiedlicher Größe	2–3 mg/kg KG
Cyclophosphamid	Vaskulitiden unterschiedlicher Größe	15 mg/kg KG, maximal 1200 mg, 6-mal, erste 3 Infusionen 2-wöchentlich, dann 3-wöchentlich (CYCLOPS-Schema, de Groot et al. 2009)
Infliximab	Takayasu-Arteriitis	3–5 mg/kg KG Woche 0, 2, 6, dann alle 4–8 Wochen
Mepolizumab	Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)	300 mg in 4-wöchentlichem Abstand
Methotrexat	Vaskulitiden unterschiedlicher Größe	0,3 mg/kg KG, maximal 25 mg/Woche
Mycophenolatmofetil	Vaskulitiden unterschiedlicher Größe	2–3 g/Tag
Rituximab	Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis, (EGPA)	Induktionstherapie: 375 mg/m² KOF 4-mal in wöchentlichem Abstand Erhaltungstherapie: 500 mg in 6-monatlichem Abstand
Tocilizumab	Großgefäßvaskulitiden	162 mg/Woche

Auch bei der nicht organ- oder lebensbedrohlichen ANCA-assoziierten Vaskulitis wird inzwischen Rituximab zur Induktion empfohlen, hier stehen jedoch auch Methotrexat und Mycophenolatmofetil als mögliche Alternativen zur Verfügung. Die vorhandene Studienlage zeigt jedoch einen Vorteil in Hinblick auf Erreichen und Erhalt der Remission wie auch Einsparung von Glukokortikoiden aufseiten von Rituximab. Bezüglich Mycophenolatmofetil muss neben der fehlenden Zulassung auch die im Vergleich geringere Rate an krankheitsfreiem Überleben berücksichtigt werden (Hellmich et al. 2023). Eine Plasmapherese kann als zusätzliche Therapieoption für Patienten mit aktiver Glomerulonephritis und einem Serum-Kreatinin > 300 μmol/l in Erwägung gezogen werden, auf die Gesamtmortalität zeigten sich jedoch keine positiven Auswirkungen. Bei alveolärer Hämorrhagie im Rahmen einer ANCA-assoziierten Vaskulitis hat die Plasmaseparation keinen Stellenwert mehr (Hellmich et al. 2023). Im Falle einer therapierefraktären Erkrankung existieren keine eindeutigen Empfehlungen hinsichtlich des therapeutischen Procederes, hier kann eine Kombinationstherapie von Rituximab und Cyclophosphamid diskutiert werden oder ein Wechsel der zur Remissionseinleitung primär herangezogenen Substanz (Hellmich et al. 2023).

Die Empfehlungen zur Behandlung der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) differieren etwas. Hier liegt die Empfehlung zur Remissionsinduktion bei Erstdiagnose oder Rezidiv mit organ- oder lebensbedrohlicher Manifestation (u. a. kardialer Beteiligung) eher bei Cyclophosphamid; Rituximab kann eine Alternative sein, auf die fehlende Zulassung bei der EGPA ist zu achten. Begleitend kommen auch bei der EGPA Glukokortikoide zum Einsatz, mangels krankheitsspezifischer Daten zu Dosierungsschemata in Anlehnung an die Dosierung und Reduktion bei der Granulomatose mit Polyangiitis und der mikroskopischen Polyangiitis. Bei nicht organ- oder lebensbedrohlichem Verlauf bei neu aufgetretener Erkrankung kommen Glukokortikoide auch in der Monotherapie zum Einsatz mit gutem, einer Kombinationstherapie nicht unterlegenem Ansprechen (Hellmich et al. 2023). Im Falle einer rezidivierenden oder therapierefraktären EGPA ohne Organbedrohung steht im Gegensatz zu den anderen ANCA-assoziierten Vaskulitiden der Interleukin-5-Inhibitor Mepolizumab zur Induktion zur Verfügung, der höhere Remissionsraten und eine stärkere Reduktion konkomitanter Glukokortikoide ermöglicht als konventionelle Basistherapeutika (Wechsler et al. 2017).

Erhaltungstherapie der ANCA-assoziierten Kleingefäßvaskulitiden

Noch mehr als in der Induktionstherapie hat inzwischen auch in der Erhaltungstherapie Rituximab (6-monatlich in einer Dosierung von 500 mg) seinen Status als Erstlinien-Immunsuppressivum gefestigt, mit unabhängig von der Substanz zur Remissionsinduktion signifikant weniger Rezidiven im Vergleich zu Azathioprin (Guillevin et al. 2014). In Hinblick auf die Frage nach festen Infusionsintervallen von einem halben Jahr oder einer Gabe gesteuert anhand ansteigender/wiederauftretender ANCA bzw. der Repopulation von CD19-positiven Lymphozyten scheint erstgenannte Herangehensweise mit einer numerisch etwas geringeren Rezidivrate assoziiert zu sein (Charles et al. 2018).

Im Falle von Kontraindikationen gegen Rituximab sind Methotrexat und Azathioprin als einander ebenbürtige Alternativen zur Remissionserhaltung anzusehen (Pagnoux et al. 2008). Sollte Methotrexat bereits zur Therapieeinleitung herangezogen worden sein, kann es zur Erhaltung fortgesetzt werden, Mycophenolatmofetil dagegen ist mit einer höheren Rezidivrate als Azathioprin assoziiert (Hiemstra et al. 2010). Die Dauer der Erhaltungstherapie sollte sich auf jeden Fall auf 24–48 Monate nach Remissionsinduktion belaufen, bei rezidivierender Erkrankung oder hohem Rezidivrisiko (u. a. Pr3-ANCA > MPO-ANCA, ANCA-Positivität > ANCA-Negativität) in Absprache mit dem Patienten und in Abwägung der Risiken einer Immunsuppression ggf. auch länger (Hellmich et al. 2023).

Wie auch bereits bei der Induktionstherapie unterscheidet sich die EGPA auch in der Erhaltungstherapie etwas von den übrigen ANCA-assoziierten Vaskulitiden. So wird Mepolizumab sowohl nach Induktion nach organ-/lebensbedrohlicher Manifestation wie auch nach nicht organ-/lebensbedrohlicher Manifestation empfohlen, bei ersterer können zudem auch Methotrexat, Azathioprin oder Rituximab erwogen werden (Hellmich et al. 2023).

Rituximab ist als Mittel der Wahl zur Induktion und Erhaltung bei GPA und MPA anzusehen.

Behandlung der Vaskulitiden von Gefäßen mittlerer und variabler Größe und sonstige Vaskulitiden

Über die oben dargestellten Therapieempfehlungen zu den Großgefäßvaskulitiden und den ANCA-assoziierten Kleingefäßvaskulitiden hinaus gibt es nur wenige weitere Behandlungsrichtlinien der nationalen (Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie – DGRh) und internationalen rheumatologischen (American College of Rheumatology – ACR, European League against Rheumatism – EULAR) Fachgesellschaften. Lediglich zur Polyarteriitis nodosa als Vaskulitis mittelgroßer Gefäße (ACR; zusätzlich existieren hier Empfehlungen zum Kawasaki-Syndrom, das durch die Pädiatrie behandelt wird), zum Morbus Behçet als Vertreter der Vaskulitiden von Gefäßen variabler Größe (EULAR) und zur IgA-Vaskulitis i. S. einer Purpura Schönlein-Henoch als Vertreter der Immunkomplexvaskulitiden kleiner Gefäße (Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie – GKJR, ebenfalls damit vonseiten der Pädiatrie) liegen Handlungsempfehlungen vor (Chung et al. 2021; Hatemi et al. 2018; S2k-Leitlinie IgA-Vaskulitis 2022).

Schwere Verlaufsformen der primären Polyarteriitis nodosa und auch anderer Vaskulitiden sollten mit einer Kombinationstherapie aus Cyclophosphamid und Glukokortikoiden behandelt werden, Letztere initial als intravenöse Pulstherapie, im Weiteren langsam ausschleichend über etwa 6 Monate peroral. Als Erhaltungstherapie wie auch zur Behandlung nicht schwerer Manifestationen oder im Falle von Kontraindikationen gegenüber Cyclophosphamid finden Methotrexat und Azathioprin Anwendung (Chung et al. 2021) (Kap. „Polyarteriitis nodosa“).

Die Notwendigkeit einer interdisziplinären Herangehensweise, um eine bestmögliche Einschätzung der Schwere und des Ausmaßes der Organbeteiligung erfassen und damit eine optimale Patientenversorgung gewährleisten zu können, spiegelt sich sehr gut in den Leitlinien zum Management des Morbus Behçet wider. So wird für die kutane Beteiligung des Morbus Behçet, wie auch für solitär kutane Vaskulitiden, initial eine Behandlung mit topischen Glukokortikoiden empfohlen, bei unzureichender Wirkung können Colchizin, dies z. B. auch bei der IgA-Vaskulitis des Erwachsenen, oder systemische Glukokortikoide als nächster Behandlungsschritt in Erwägung gezogen werden (Neumann et al. 2022; Hatemi et al. 2018). Des Weiteren ist Apremilast eine zugelassene Möglichkeit der Therapie bei den für den Morbus Behçet typischen oralen und genitalen Aphten (Kap. „M. Behçet“).

Biologika finden kaum Anwendung, einerseits aufgrund der fehlenden Zulassung, andererseits vor allem aber auch wegen der unzureichenden Datenlage. Rituximab kann z. B. bei Cyclophosphamid-refraktärer Polyarteriitis nodosa infrage kommen (Chung et al. 2021). Eine Ausnahme stellt die Therapie des Morbus Behçet dar, hier werden TNF-Inhibitoren bei Uveitis sowie bei refraktären gastrointestinalen, mukokutanen und neurologischen Manifestationen sowie refraktären venösen und arteriellen Embolien empfohlen (Hatemi et al. 2018) (Kap. „M. Behçet“).

Bei Vaskulitiden im Rahmen anderer systemischer Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis wird die Behandlung an der Grunderkrankung ausgerichtet. Einen Sonderfall stellen schließlich virusassoziierte Vaskulitiden dar, nämlich die Hepatitis-B-assoziierte Polyarteriitis nodosa und die Hepatitis-C-assoziierte kryoglobulinämische Vaskulitis. Beide werden primär antiviral behandelt, erst bei schwerer Organbeteiligung oder unzureichendem Ansprechen kommt eine immunsuppressive Therapie zum Einsatz (Kellner 2002).

Begleittherapie von Vaskulitiden

Bei chronisch entzündlichen Systemerkrankungen wie den Vaskulitiden besteht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (Drosos et al. 2022).

Während jedoch in der Vergangenheit gerade bei den Großgefäßvaskulitiden mit Diagnosestellung auch eine Thrombozytenaggregationshemmung, in der Regel mit Acetylsalicylsäure 100 mg/Tag, eingeleitet wurde, wird diese heutzutage nur bei Vorliegen zusätzlicher Indikationen wie einer koronaren Herzerkrankung oder anderen Manifestationen der Arteriosklerose angeraten (Hellmich et al. 2020). Eine wichtige Säule der kardiovaskulären Prävention auch bei Vaskulitiden, insbesondere bei bildgebendem Nachweis einer häufig subklinischen Arteriosklerose im Rahmen der Diagnostik, ist die LDL-Cholesterinsenkung, in erster Linie mit potenten Statinen (Atorvastatin, Rosuvastatin). Es gelten die allgemein akzeptierten risikoadaptierten Zielwerte (Kap. „Management kardiovaskulärer Risikofaktoren“).

Im Kontext der bei Vaskulitiden zumindest initial in den meisten Fällen hoch dosierten, häufig auch protrahierten Glukokortikoidtherapie muss darüber hinaus stets an eine Osteoporoseprophylaxe gedacht werden, mit ggf. spezifischer Osteoporosetherapie. Als Basismaßnahme hat eine Vitamin-D-Substitution zu erfolgen, diese mit mindestens 800 IE Cholecalciferol täglich, jedoch nicht mehr als 2000–4000 IE/Tag, anzupassen in Abhängigkeit vom individuellen Vitamin-D-Spiegel. Alternativ kann eine wöchentliche Einmalgabe von 20.000 IE erfolgen. Unter Einbeziehung aller potenziell relevanten Risikofaktoren sowie der anvisierten Glukokortikoiddosis sollte stets das 3-Jahres-Frakturrisiko berechnet werden und in Abhängigkeit der Risikoschwelle ggf. eine antiresorptive oder osteoanabole Therapie initiiert werden (Leitlinie des Dachverbands Osteologie 2023).

Darüber hinaus muss angesichts der intensiv immunsuppressiven Therapien, wie auch in Anbetracht der Erkrankungen selbst, des Patientenalters und eventueller Komorbiditäten, das Infektionsrisiko beachtet werden. Hier spielen insbesondere auch opportunistische Infektionen eine Rolle, sodass begleitend zur Induktionstherapie besonders von Kleingefäßvaskulitiden mit Cyclophosphamid und/oder Rituximab sowie unter Prednisolontherapie ≥ 30 mg/Tag über mindestens 4 Wochen eine Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe erfolgen sollte. Diese erfolgt, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, mithilfe von Cotrimoxazol 3-mal wöchentlich in einer Dosierung von 960 mg/Tag. Diese Prophylaxe sollte für die Dauer der Wirksamkeit von Cyclophosphamid, respektive Rituximab über 3 bzw. 6 Monate fortgesetzt werden. Im Falle von Kontraindikationen zu Cotrimoxazol können alternativ Dapson, Atovaquon und inhalatives Petamidine zum Einsatz kommen.

Eine stetige Kontrolle und ggf. Komplettierung des Impfstatus ist selbstverständlich, um Patienten bestmöglich vor potenziell tödlichen Infektionserkrankungen zu schützen; hierzu zählen eine jährliche Influenza-Impfung, eine Vakzinierung gegen SARS-CoV-2 nach aktuell gültigen Empfehlungen sowie alle anderen Grundimmunisierungen. Lebendimpfstoffe sollten aber wie bei allen anderen rheumatologischen Erkrankungen unter Immunsuppression vermieden werden. Wenn auch gerade eine B-Zell-depletierende Therapie mit Rituximab die Impfantwort signifikant reduziert und dementsprechend nach Möglichkeit Impfungen vor Einleitung dieser durchgeführt werden sollten, darf die Immunisierung eine Behandlung potenziell organ- oder lebensbedrohlicher Vaskulitiden nicht herauszögern (Kneitz und Krüger 2021). Zur Detektion etwaiger sekundärer Immundefizienzen sollten bei Behandlung mit Rituximab vor jedem Zyklus die Immunglobuline bestimmt und ggf. eine intermittierende Immunglobulinsubstitution eingeleitet werden (Hellmich et al. 2023).

Bei der Behandlung von Vaskulitiden ist immer auch auf kardiovaskuläre Risikofakturen, Knochengesundheit und Infektionsschutz zu achten.

Literatur

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