Publiziert am: 04.08.2023
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Livedovaskulopathie
Verfasst von: Tobias Görge und Marie-Luise Schiffmann
Die Livedovaskulopathie ist eine chronische und rezidivierend auftretende Erkrankung, bei der es durch Gefäßokklusion zur Ischämie und anschließender Ulzeration der Haut kommt. Charakteristisch ist die typische Klinik mit einer Trias aus Livedo racemosa, Ulzeration und Atrophie blanche. Das Krankheitsbild tritt ausschließlich an der unteren Extremität und besonders häufig in der Malleolarregion auf. Bei Nachweis von prokoagulatorischen Parametern spricht man von einer sekundären Livedovaskulopathie, ohne Nachweis von prokoagulatorischen Parametern liegt eine primäre Livedovaskulopathie vor. Histologisch zeigen sich charakteristische Fibrinthromben in den Gefäßwänden der oberen und mittleren Dermis. Ein möglichst früher Therapiebeginn ist zur Vermeidung von irreversiblen Vernarbungen erforderlichen. Voraussetzung hierfür ist eine frühe Diagnosestellung. Therapeutika der ersten Wahl sind niedermolekulares Heparin, DOAK (z. B. Rivaroxaban) und intravenöse Immunglobuline (IVIG). Die langfristige Zielsetzung der Therapie der Livedovaskulopathie als chronische Erkrankung ist die anhaltende Symptomkontrolle und die Erhaltung der Lebensqualität.
Die Livedovaskulopathie ist eine chronische und rezidivierend auftretende Erkrankung, bei der es durch eine kutane Minderperfusion zur Ischämie und anschließender Ulzeration der Haut kommt. Charakteristisch sind schmerzhafte rezidivierende Ulzerationen. Das Krankheitsbild tritt ausschließlich an der unteren Extremität und besonders häufig in der Malleolarregion auf. Da es sich bei der Livedovaskulopathie um eine seltene Erkrankung (Orphan Disease, ORPHA 542643) handelt, ist ihre differenzialdiagnostische Erwägung bei chronisch rezidivierenden Ulzerationen der unteren Extremitäten von besonderer Wichtigkeit.
Epidemiologie und Pathogenese
Die Livedovaskulopathie ist ein ganzjähriges Krankheitsbild. Sie betrifft vor allem Frauen in einem Alter von 32 bis 53 Jahren (Micieli und Alavi 2018).
Es sind aber auch Fälle bei Kindern und jungen Erwachsenen beschrieben (Goerge et al. 2010; Kurt et al. 2020). Das Geschlechterverhältnis weiblich zu männlich liegt bei 2,1:1 bis 3:1 (Vasudevan et al. 2016; Renner et al. 2017; Weishaupt et al. 2019). Die Inzidenz ist aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der Versorgung in spezialisierten Zentren schwer zu ermitteln. Angaben in der Literatur liegen bei 1:100.000 Personen pro Jahr (Fritsch und Zelger 1995). Die Latenzzeit zwischen den ersten Symptomen und der Diagnose liegt zwischen 4 Monaten und 7 Jahren (Weishaupt et al. 2019). Es sind keine spezifischen Komorbiditäten bekannt.
Eine entscheidende Rolle für die Pathogenese spielt eine Dysregulation in der Hämostase, die zu einer thrombotischen Gefäßokklusion führt. Es handelt sich dementsprechend um eine durch eine Gerinnungsstörung bedingte Erkrankung. Durch ein vermehrtes Vorliegen von prokoagulatorischen Faktoren kommt es zur Thrombusbildung in der oberen und mittleren Dermis und resultierender kutaner Ischämie mit Ulzeration der Haut (Goerge 2011). Dieser Verlauf kann entsprechend auch als Hautinfarkt bezeichnet werden. Verschiedene prothrombotische Parameter sind mit dem Auftreten der Livedovaskulopathie assoziiert.
Hervorzuheben ist die Abgrenzung der Livedovaskulopathie von einer Vaskulitis. Die Livedovaskulopathie ist primär keine entzündliche Gefäßerkrankung. Der entscheidende Pathomechanismus der Livedovaskulopathie ist die thrombotische Gefäßokklusion. Ein sekundär entzündliches Infiltrat kann als Folge der ischämischen Ulzeration auftreten, ist aber nicht ursächlich für die Livedovaskulopathie.
Klinik und Verlauf
Das klinische Bild der Livedovaskulopathie ist durch drei Stadien gegenzeichnet. Diese können durch den typischen chronischen rezidivierenden Verlauf bei einem Patienten gleichzeigt beobachtet werden, da sich Phasen der Abheilung und eines neuen Schubes überlappen können. Auch das isolierte Auftreten einzelner Symptome ist möglich. Die Livedovaskulopathie tritt insbesondere in der Malleolarregion auf (Weishaupt et al. 2019).
Stadium: Livedo racemosa (Disposition)
Stadium: Ischämie mit Angina cutis (Prodromalphase)
Stadium: Nekrose und Ulzeration (Manifestation)
Im ersten Stadium (Disposition) kommt es zu einer Livedo-racemosa-Zeichnung (Abb. 1) durch eine Minderperfusion des Stratum reticulare der Dermis. Das minderperfundierte Areal wird durch die angrenzende segmentüberlappende Gefäßversorgung bis auf Restzonen kompensatorisch mitversorgt. Klinisch zeigen sich livide, unregelmäßig begrenzte, netzförmige Maculae.
Abb. 1
Livedo-racemosa-Zeichnung in der Malleolarregion
Klinisch bedeutsam ist die Abgrenzung der Livedo racemosa von der Livedo reticularis:
Livedo racemosa: unregelmäßige, unterbrochene, netzförmige Hautzeichnung durch Minderperfusion (pathologisch), z. B. bei Livedovaskulopathie
Livedo reticularis: regelmäßige, geschlossene, ringförmige Hautzeichnung durch funktionelle Strömungsverlangsamung (physiologisch), z. B. bei Kälteexposition
Im zweiten Stadium (Prodromalphase) resultiert aus der Minderperfusion die Ischämie. Klinisches Zeichen ist ein brennender Schmerz, der sich auf den Manifestationsort begrenzt. Dieser Schmerz wird als Angina cutis bezeichnet (Goerge 2011).
Die Angina cutis ist ein brennender Schmerz am Manifestationsort, der eine neue Ulzeration ankündigt.
Ohne therapeutische Intervention folgt nach 1–3 Tagen das dritte Stadium (Manifestation) mit einer Hautnekrose (Abb. 2). Wird bei Auftreten der Angina cutis schnell mit einer Therapieeinleitung begonnen, so kann die Gewebsnekrose häufig verhindert werden.
Abb. 2
Hautnekrose mit umgebender Livedo-racemosa-Zeichnung
Ohne therapeutische Intervention kann es durch die ischämische Nekrolyse der Epidermis auch zu hämorrhagischen Blasen kommen. Es folgt eine Ulzeration mit dem Risiko von weiteren Komplikationen wie bakteriellen Infektionen.
Die Atrophie blanche (Abb. 3), eine blitz- oder sternförmige weißliche Vernarbung, ist der Endpunkt narbiger Umbauprozesse im Sinne einer chronischen Manifestation.
Abb. 3
Atrophie blanche in der Malleolarregion. Es handelt sich um eine blitz- oder sternförmige weißliche Vernarbung
Die typische klinische Trias der Livedovaskulopathie umfasst Livedo racemosa, Ulzerationen und Atrophie blanche.
Diagnostik
Klinisches Bild und Anamnese
Die in Abschn. 3. beschriebene typische Klinik mit der Trias aus Livedo racemosa, Ulzeration und Atrophie blanche ist eine wesentliche Voraussetzung der Diagnosestellung. Ein entscheidendes Kriterium in der Anamnese sind zudem die auf den Manifestationsort begrenzten brennenden Schmerzen (Angina cutis), die ganzjährig auftreten können. Zur Erfassung kann ein Schmerztagebuch sinnvoll sein. Aufgrund der langen Latenzzeit zwischen den ersten Symptomen und der Diagnosestellung liegen bei vielen Patienten bereits sehr fortgeschrittene Ulzerationen und Vernarbungen vor. Eine Abfrage der Lebensqualität mittels Dermatology Life Quality Index (DLQI) ist für die Diagnosestellung und die Verlaufskontrolle hilfreich. Bei der Livedovaskulopathie liegt in der Regel eine sehr starke Beeinträchtigung der Lebensqualität mit einer deutlichen Erhöhung des DLQI vor (Monshi et al. 2014; Polo Gascón et al. 2014; Weishaupt et al. 2016).
Histologie
Die histologische Sicherung ist in der Prodromalphase mit Ischämie und Angina cutis anzustreben, da die histologischen Kriterien zu diesem Zeitpunkt am besten sichtbar sind. Es sollte im Idealfall eine Spindelbiopsie aus dem Randbereich der Läsion entnommen werden, damit ein ausreichend großes Präparat gewonnen wird. Entsprechend der Pathogenese mit Gefäßokklusion finden sich histologisch charakteristische Fibrinthromben in den Gefäßwänden der oberen und mittleren Dermis (Abb. 4). Eine entzündliche Durchsetzung der Gefäßwände oder Gefäßwandnekrosen finden sich eher bei primären Vaskulitiden und nicht bei der Livedovaskulopathie. Ein sekundäres entzündliches Infiltrat kann bei späterer histologischer Sicherung im Stadium der Manifestation mit Nekrose und Ulzeration beobachtet werden.
Abb. 4
Histologie mit charakteristischen Fibrinthromben in den Gefäßwänden der oberen und mittleren Dermis (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, Originalvergrößerung × 200)
Das Vorliegen der Atrophie blanche zeigt histologisch eine gefäßarme Narbe mit atropher Epidermis. Bei Reorganisation der Thromben zeigen sich subintimale Proliferationen und hyaline Ablagerungen (Fritsch und Zelger 1995; Goerge 2011).
Histologische Kriterien der Livedovaskulopathie umfassen:
Fibrinthromben in den Gefäßwänden der oberen und mittleren Dermis,
keine primär entzündlichen Veränderungen,
subintimale Proliferation und hyaline Ablagerungen.
Labor
Verschiedene Risikofaktoren sind gehäuft mit dem Auftreten einer Livedovaskulopathie assoziiert (vgl. Tab. 1) (Hairston et al. 2006; Goerge 2011; Kerk und Goerge 2013; Vasudevan et al. 2016). Der Nachweis von prokoagulatorischen Parametern in größeren Kollektiven lag jedoch bei kleiner 50 % (Weishaupt et al. 2019). Aufgrund der Seltenheit des Krankheitsbildes liegt zudem keine Evidenz vor, die den kausalen Zusammenhang der aufgeführten Risikofaktoren mit der Livedovaskulopathie zweifelsfrei belegt. Auch ohne den Nachweis von prokoagulatorischen Parametern kann eine Livedovaskulopathie vorliegen (primäre Livedovaskulopathie). Bei Nachweis von zugrunde liegenden Ursachen spricht man hingegen von einer sekundären Livedovaskulopathie.
Zu den Risikofaktoren gehören prokoagulatorische Parameter und Parameter, die die Fibrinolyse beeinträchtigen. Liegen mehrere dieser Risikofaktoren gleichzeitig vor, so kann sich das Risiko für das Auftreten der Livedovaskulopathie noch über die reine Addition hinaus erhöhen (Marsch et al. 2019). Eine Livedovaskulopathie kann eine Manifestation eines Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms darstellen (Kap. „Antiphospholipid-Syndrom“).
Zu den prokoagulatorischen Parametern gehört auch ein erhöhter Spiegel von Lipoprotein (a). Durch die strukturelle Ähnlichkeit mit Plasminogen hat Lipoprotein (a) zudem antifibrinolytische Eigenschaften. Ein erhöhter Lipoprotein (a)-Spiegel ist ein kardiovaskulärer Risikofaktor (Goerge et al. 2010; Criado et al. 2015; Espinel et al. 2017).
Die Diagnose einer Livedovaskulopathie wird unabhängig vom Nachweis von Laborveränderungen gestellt. Entscheidend sind immer auch die Histologie und das klinische Bild.
Das Auftreten von neurologischen Symptomen (u. a. Kopfschmerz, Schwindel, akute fokalneurologische Symptome) bei Livedo-Zeichnung sollte an ein Sneddon-Syndrom (ORPHA:820) denken lassen. Dieses ist gekennzeichnet durch die Kombination aus Livedovaskulopathie und zerebrovaskulärer Verschlusserkrankung mit Infarkten häufig im Stromgebiet der A. cerebri media. Typischerweise manifestieren sich die Hautveränderungen vor der neurologischen Symptomatik.
Medikamentös verursachte Ulzerationen (z. B. Hydroxyurea)
Therapie
Ein möglichst früher Therapiebeginn ist zur Vermeidung von irreversiblen Vernarbungen erforderlich. Voraussetzung hierfür ist eine frühe Diagnosestellung. Die langfristige Zielsetzung der Therapie der Livedovaskulopathie als chronische Erkrankung ist die anhaltende Symptomkontrolle und die Erhaltung der Lebensqualität.
Bei den im Folgenden beschriebenen Therapieoptionen für die Livedovaskulopathie handelt es sich um Off-Label-Therapien.
Die Therapie der 1. Wahl sind niedermolekulares Heparin, DOAK (z. B. Rivaroxaban) und intravenöse Immunglobuline (IVIG). Aufgrund der hohen Kosten der IVIG sollten allerdings andere Erstlinientherapien vorrangig eingesetzt werden.
Bei Diagnosestellung und dem Vorliegen von Ulzerationen wird eine Therapieeinleitung mit niedermolekularem Heparin (NMH) in volltherapeutischer Dosierung empfohlen (z. B. 1 mg/kg KG s.c. 2 × täglich morgens und abends bei Enoxaparin).
Die initiale Therapie führt in den meisten Fällen zu einem Therapieansprechen mit Rückgang der Schmerzen innerhalb von 2–4 Tagen (Weishaupt et al. 2019). Eine Dosisreduktion ist bei schwerer Niereninsuffizienz erforderlich. Bei stabilem Befund mit Abheilung der Ulzerationen wird eine Erhaltungstherapie in halbtherapeutischer Dosierung empfohlen (z. B. 1 mg/kg KG s.c. 1 × täglich bei Enoxaparin). Bei weiterhin stabilem Befund ist ein Auslassversuch nach ca. 6-wöchiger Befundstabilität möglich.
Da bei einem Rezidiv die Angina cutis vor der Ulzeration auftritt (vgl. Abschn. 3), ist eine Steigerung der Dosis bzw. die Re-Einleitung der Therapie bereits bei Zunahme der Schmerzen und nicht erst bei Auftreten von Ulzerationen zu empfehlen. Eine gute Möglichkeit zur Erfassung von Schmerzspitzen und Anpassung der Dosierung der Antikoagulation ist das Führen eines Schmerztagebuchs (Hairston et al. 2003; Goerge 2011).
Direkte orale Antikoagulanzien
Für die Therapie der Livedovaskulopathie liegen die meisten Erfahrungen für Rivaroxaban vor. Die Therapie mit Rivaroxaban wird mit 10 mg 2 × täglich bei Exazerbation oder Rezidiv und mit 10 mg 1 × täglich zur Erhaltungstherapie empfohlen. Auch hier kommt es zu einem schnellen Rückgang der Schmerzen (Weishaupt et al. 2016). Da die Einnahme p.o. erfolgt und nicht wie bei NMH s.c., wird eine höhere Adhärenz der Patienten beobachtet (Micieli und Alavi 2018). Zur Therapie mit Apixaban, Edoxaban oder Dabigatran liegen Einzelfallberichte vor (Furukawa et al. 2017; Sawada und Suehiro 2017; Yamaguchi et al. 2017).
Bei Patienten mit Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern ist zu prüfen, ob eine Kontraindikation für den Einsatz von DOAK besteht, da sich unter der Therapie mit Rivaroxaban bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für rezidivierende thrombotische Ereignisse zeigte (Abb. 5) (Pengo et al. 2018).
Abb. 5
Behandlungsalgorithmus bei Erstlinienantikoagulation
Intravenöse Immunglobuline
Die Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) wird mit einer Dosis von 2 g/kg KG verteilt über 2–5 Tage empfohlen. Die komplementvermittelte Gewebeschädigung wird durch Modulation der Zytokinproduktion und Neutralisation von Pathogenen inhibiert (Ravat et al. 2002). Unter anderem aufgrund der hohen Kosten sollte eine Therapie mit IVIG insbesondere in therapierefraktären Fällen erfolgen. Hier zeigt sich in Fallserien ein gutes Therapieansprechen (Kreuter et al. 2004; Kim et al. 2015; Ozden et al. 2020).
Zweitlinientherapie
Phenprocoumon und Warfarin
Phenprocoumon (z. B. Marcumar) und Warfarin (z. B. Coumadin) stellen nur in Ausnahmefällen eine Therapieoption dar, z. B. beim Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom. Der therapeutische Bereich liegt bei einem INR zwischen 2,0 und 3,0.
Iloprost
Eine Therapie mit Iloprost kann in therapierefraktären Fällen erfolgen. Die empfohlene Dosierung liegt bei 1–2 ng Iloprost/kg/min i. v. über 6 h pro Tag in Intervallen von 1–4 Wochen (Hoogenberg et al. 1992)
Folsäure und Vitamin B12
Bei Störungen der Methylentetrahydrofolat-Reduktase kommt es zu einer Beeinträchtigung des Homozysteinstoffwechsels mit Hyperhomozysteinämie, die eine Prokoagulabilität zur Folge haben soll. Die Therapie mit Vitamin B6, B12 und Folsäure trug in Fallberichten zur Normalisierung des Homozysteinspiegels bei und hatte positive Effekte auf den Krankheitsverlauf der Livedovaskulopathie (Meiss et al. 2006; Rampf et al. 2006; Marsch et al. 2019).
Weitere Therapien
Die Schmerztherapie sollte entsprechend dem WHO-Stufenschema erfolgen. Bei Ulzerationen ist eine antiseptische Wundtherapie erforderlich.
Wenn eine Kompressionstherapie der Kompressionsklasse I (KKL 1) durch den Patienten toleriert wird, so könnte dies insbesondere in der Rezidivprophylaxe einen Stellenwert haben.
Der Einsatz von Glukokortikoiden wird aufgrund des fehlenden Effekts auf die Gerinnungsneigung nur bei Vorliegen von assoziierten Autoimmunerkrankungen empfohlen (Cardoso et al. 2007; Sopena et al. 2010).
Die Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) kann zur Schmerztherapie erfolgen. Ein weitergehender therapeutischer Nutzen ist nicht beschrieben (Alavi et al. 2013).
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