Lymphödem

Ursache für die zugrunde liegenden Störungen sind entweder genetisch bedingte Fehlentwicklungen (primäre Lymphödeme), die über die Keimbahn vererbt, oder, durch sporadisch auftretende Genmutationen bedingt, sich in unterschiedlichen Altersstufen von kongenital (präsent direkt bei Geburt bis innerhalb des ersten Lebensjahres) bis ins junge Erwachsenenalter („late onset“) manifestieren können (Brouillard et al. 2014). Dabei wird zwischen isoliert auftretenden Lymphödemen, wie z. B. das Nonne-Milroy-Lymphödem (Vignes et al. 2021), und den Lymphödemen unterschieden, welche im Rahmen komplexer syndromaler Erkrankungen auftreten, wie z. B. das Lymphödem-Distichiasis-Syndrom (siehe Tab. 1). Es wird angenommen, dass 1:100.000 Kindern an einem primären Lymphödem erkranken (Kaczmarek et al. 2020), wobei eine hohe Dunkelziffer vermutet wird.

Im Rahmen der Diagnostik ist die genaue Bestimmung des vorliegenden Phänotyps wichtig, um ggf. in einem nächsten Schritt den zugrunde liegenden Gendefekt abzuklären. Dazu sollte das Alter des Patienten, zu dem sich das Lymphödem manifestierte, abgefragt werden sowie die genaue Lokalisation. Die Familienanamnese bzgl. Lymphödeme samt Vererbungswege sollten wenn möglich erhoben werden. Zumeist sind die Beine betroffen, seltener die Arme, das Gesicht, der Oberkörper oder die Genitalregion. Eine lymphvaskuläre Dysfunktion im Thorax oder Abdomen wird als systemische bzw. interne, viszerale oder zentrale Beteiligung bezeichnet und kann sich als Pleura- oder Pericard-Erguss, als Aszites bzw. chylösen Reflux aufgrund von Lymphangiektasien des Darmes oder der Lunge erweisen. Letztere können zu einer Protein-verlierenden Enteropathie oder einem chylösen Reflux führen (Gordon et al. 2020).

Für betroffene Patienten mit Kinderwunsch ist eine humangenetische Diagnostik und Beratung wünschenswert. Zwar können derzeit kausale Therapien noch nicht angeboten werden. Diese könnten aber in der Zukunft eine Rolle spielen, da bereits heute verschiedene Faktoren bekannt sind, die Struktur und Funktion der Lymphgefäße steuern. Außerdem kann bei bekanntem Erbgang einer Mutation eine Einschätzung erfolgen, wie hoch das Risiko für leibliche Kinder sein wird, ebenfalls diese Erkrankung zu entwickeln oder die Anlage dazu an eigene Nachkommen weiterzugeben.

Die genetische Diagnostik (z. B. durch Exon-Sequenzierung) wird diejenigen Gene umfassen, bei denen Mutationen eindeutig mit der Entstehung von Lymphödemen in Zusammenhang gebracht werden konnten (zur Übersicht siehe Tab. 1).

Das sekundäre Lymphödem ist die häufigste Form des Lymphödems mit geschätzt über 120 Millionen an betroffenen Patienten weltweit (Jiang et al. 2018). Die wichtigsten Ursachen sekundärer Lymphödeme hierzulande sind Krebserkrankungen und deren Therapien (insb. Lymphknotenentfernungen, z. B. axilläre Lymphadenektomie bei Mamma-Karzinom, pelvine Lymphknotenentfernung im Rahmen von gynäkologischen und urologischen Tumoroperationen). Schätzungen besagen, dass die sekundären Lymphödeme im Rahmen einer Krebserkrankung häufiger sind als die Zahl der gemeldeten Fälle vermuten ließe. Als Grund wird angenommen, dass die lebensbedrohliche Grunderkrankung für die behandelnden Ärzte im Vordergrund steht und das Bewusstsein um die eingeschränkte Lebensqualität als Folge des Lymphödems hingegen weniger präsent ist (Rockson 2018).

Zu den wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung eines sekundären Lymphödems zählen ferner Weichgewebsinfektionen wie das Erysipel und die Lymphangiitis (Weitman et al. 2013). (Kap. „Lymphangiitis und Erysipel“, J. Dissemond). Die häufigsten Ursachen des sekundären Lymphödems global sind demgegenüber Infektionen mit Filarien. Auch nach gefäßchirurgischen Eingriffen kann ein Lymphödem auftreten, in einer systematischen Übersicht wurde eine Häufigkeit von 2,9 % nach femoropoplitealer Bypasschirurgie angegeben (van de Weijer et al. 2015).

Eine ausgeprägte Adipositas ist ein eigenständiger Risikofaktor für ein sekundäres Lymphödem, kann zudem jedes Lymphödem anderer Ursache erheblich aggravieren.

Per definitionem zu den sekundären Lymphödemen zu zählen ist auch das artifizielle Lymphödem (syn. Secétan-Syndrom). Dieses Lymphödem entsteht durch wiederholtes niederschwelliges stumpfes Trauma wie Klopfen oder wiederholtes Abbinden einer Extremität (Birman und Lee 2012).

Durch die Fehlfunktion der Lymphgefäße kommt es zu einer Ansammlung von interstitieller Flüssigkeit und zellulären Bestandteilen in den betroffenen Geweben (Azhar et al. 2020). Im Rahmen der Ödematisierung nimmt die interstitielle Flüssigkeit zu und deren Zusammensetzung ändert sich. Im Anfangsstadium des Lymphödems wirkt sich die Zunahme und Veränderung der interstitiellen Flüssigkeit auf ortsständige Zellen wie Makrophagen, Mastzellen, Fibrozyten und Präadipozyten aus. Makrophagen produzieren dadurch ein breites Spektrum an Zytokinen und Wachstumsfaktoren, die eine Zunahme der Fettzellen und Fibroblasten bewirken (Ogata et al. 2016; Mortimer and Rockson 2014). Die Fibrose führt zu palpabler Sklerose der Haut (Kataru et al. 2019), die verstärkte Adipogenese führt per se zu einer Behinderung des Lymphabflusses und damit zur Zunahme des Lymphödems (Dayan et al. 2018). Äußerlich sind an der Haut Hyperkeratosen, Papillomatose und flächige Hyperpigmentierungen sichtbar (Abb. 1). Lymphzysten und Fisteln, die eine mögliche Eintrittspforte für Erreger darstellen, können auftreten. Hinzu kommt die erhöhte Infektanfälligkeit durch die vermehrte proteinreiche interstitielle Flüssigkeit sowie die verminderte Immunabwehr. Proinflammatorische Zytokine wie der Bindegewebswachstumsfaktor (CTGF), der transformierende Wachstumsfaktor β (TGF-β) und der Blutplättchenwachstumsfaktor (PDGF) sind im ödematösen Gewebe messbar erhöht (Saito et al. 2013).

Sowohl klinisch als auch pathomorphologisch ist eine scharfe Trennung der Stadien der Lymphödeme nicht möglich (Tab. 2).

Aus klinischer Sicht sind folgende Stadien einzuordnen:

Zur Diagnose des Lymphödems selbst existieren keine spezifischen Laboruntersuchungen. Die Basis der Diagnostik ist neben der detaillierten Anamneseerhebung mit besonderer Beachtung der Familienanamnese die klinische Untersuchung samt Inspektion (z. B. Kastenzehen), Palpation (Eindrückbarkeit des Ödems, Hauttemperatur), Lymphknotenstatus, Umfangs- und ggf. Volumenmessung der betroffenen Extremität sowie Überprüfung des Stemmer-Zeichens. Dazu wird bei betroffenen Extremitäten eine Hautfalte der oberen Seite der proximalen Phalanx der zweiten oder dritten Zehe bzw. des zweiten oder dritten Fingers angehoben. Dabei wird eine Hautfaltenbreite von bis zu 1 cm als gering ausgeprägt und über 1 cm als moderat ausgeprägt gewertet (Brauer und Brauer 2016). Bei fehlender Abhebbarkeit der Hautfalte wird eine starke Ausprägung des Stemmerschen Zeichens postuliert. Allerdings kann bei negativem Stemmerschen Zeichen ein Lymphödem in Stadium 0 und z. T. auch in Stadium I nicht ausgeschlossen werden. Insbesondere sekundäre Lymphödeme können Stemmer-negativ sein.

Das Lymphödem ist in der Regel eine klinische Diagnose. Zur Differenzierung multifaktorieller Ödeme oder zur Verifikation eines Lymphödems bei klinisch uneindeutigen Befunden können bildgebende diagnostische Verfahren zum Einsatz kommen. Als bildgebender diagnostischer Goldstandard ist die Funktionslymphszintigrafie anzusehen. Eine alternative funktionelle bildgebende Methode zur Objektivierung einer gestörten Lymphtransportfunktion ist die Fluoreszenzlymphografie mit Indocyanin-Grün.

Morphologische Untersuchungsmethoden sind die Sonografie, die Magnetresonanztomografie und Computertomografie sowie die direkte und indirekte Lymphangiografie. Schnittbildgebende Verfahren spielen eine entscheidende Rolle in der Ursachenabklärung von Lymphödemem mit vermuteter sekundärer Ursache (Malignomdetektion).

Die bioelektrische Impedanzmessung ist derzeit ein experimentelles diagnostisches Verfahren (Chandrappa et al. 2020).

Klinisches Bild und Diagnostik des Lymphödems werden von Wagner und Brauer noch detaillierter ausgeführt (Kap. „Klinisches Bild und Diagnostisches Vorgehen“), die Differenzialdiagnose von Extremitätenschwellungen im Kapitel von Gressenberger und Gary beleuchtet (Kap. „Differentialdiagnose akuter und chronischer Extremitätenschwellungen“).

Lymphödeme sind behandelbar, aber nicht heilbar. Zur Therapie des Lymphödems stehen derzeit keine Medikamente zur Verfügung. Mit einer adäquaten Therapie, welche konservative und ggf. zu ergänzende chirurgische Maßnahmen umfasst, kann einer Progression vorgebeugt werden. Beginnt die Therapie im fortgeschrittenen Stadium, so ist das Ziel der Behandlung, das Lymphödem in einen ödemfreien Zustand oder zumindest in ein niedrigeres Lymphödem-Stadium zu überführen. Darüber sollen eine Verbesserung der Lebensqualität und die Teilhabe an gesellschaftlichen und beruflichen Lebensbereichen ermöglicht werden, ferner Komplikationen wie wiederholten Erysipelen vorzubeugen. Insbesondere bei älteren Patienten soll zudem die Pflegebedürftigkeit verhindert werden.

Die molekularen Mechanismen, die zur Lymphödementstehung und -progression führen, sind nicht vollständig geklärt. Ziel ist es, die Kaskade chronischer Entzündungsprozesse, zunehmende Fibrose und weiterer Ödemprogression zu unterbrechen und die Lymphtransportkapazität zu steigern. Beispielsweise wird bereits in Versuchen mit Hilfe der Gentherapie geklärt, ob die Steigerung einer dieser Faktoren, der Hepatocytic growth factor (HGF), innerhalb der Lymphendothelzellen zu einem erhöhten Lymphfluss und damit zu einer Reduktion von Lymphödemen auch beim Menschen führen kann (Saito et al. 2013). Somit wird die Forschung auf den unterschiedlichen Gebieten der Lymphangiogenese, der chronischen Entzündungsprozesse sowie der Reduktion von Fibrose und Adipogenese in Zukunft für vielversprechende Therapieansätze zur Behandlung des Lymphödems führen.