Klinische Angiologie

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Publiziert am: 10.01.2024

M. Behçet

Verfasst von: Ina Kötter

Das Behçet-Syndrom (BS) ist eine Vaskulitis variabler Gefäße, die diverse Organe und sowohl arterielle und venöse Gefäße jeder Größe betreffen kann. Die Diagnose wird klinisch anhand von Diagnosekriterien, die ein Punktesystem beinhalten, gestellt. Die vaskulären Manifestationen sind im Vergleich zu anderen Organmanifestationen (Auge, Arthritis) selten, meist handelt es sich um Thrombosen. Diese bilden allerdings oft ein Cluster bzw. einen gemeinsamen Phänotyp mit arteriellen Aneurysmen. Letztere wiederum können je nach Lokalisation sehr kompliziert verlaufen und stellen eine therapeutische Herausforderung dar. Besonders gefürchtet sind die pulmonalarteriellen Aneurysmen, die eine hohe Mortalität bewirken. Die Behandlung der Thrombosen besteht vorrangig in einer adäquaten Immunsuppression (Azathioprin, TNF-Antikörper), eine langfristige Antikoagulation wird nicht empfohlen. Die Aneurysmen sollten nach Möglichkeit ebenfalls primär konservativ immunsuppressiv behandelt werden, in erster Linie kommen hier TNF-Antikörper infrage. Operative Eingriffe oder das Einführen von Stents sollten immer unter Immunsuppression erfolgen, die Gefahr von Rupturen oder dem Auftreten weiterer Aneurysmen außerhalb der Stents ist jedoch groß.

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Einleitung
Vaskuläre Manifestationen des BS

Einleitung

Das Behçet-Syndrom (BS) ist gemäß Chapel-Hill-Consensus-Nomenklatur eine Vaskulitis variabler Gefäße (Jennette 2013). Die Erkrankung kann also diverse Organe und vor allem auch große sowie kleine arterielle bzw. venöse Gefäße in unterschiedlichem Ausmaß und Häufigkeit betreffen.

Das Hauptsymptom des Behçet-Syndroms sind rekurrierende orale und genitale Aphthen, in der Häufigkeit gefolgt von Hautläsionen in Form einer sterilen Papulopustulose oder Erythema nodosa, okulären Entzündungen (Uveitis anterior, Panuveitis mit retinaler Vaskulitis) und einer Oligoarthritis vorzugsweise der unteren Extremität.

Eine Beteiligung großer Gefäße und organ- oder lebensbedrohende Beteiligung innerer Organe und des zentralen und peripheren Nervensystems kommen, wenn auch seltener, ebenfalls vor (Kotter 2020).

Die Diagnose des BS wird mithilfe der 2014 publizierten diagnostischen Kriterien (Tab. 1 und 2) gestellt, eine Klassifikation der Erkrankung für klinische Studien erfolgt mit den Klassifikationskriterien der Internationalen Studiengruppe von 1990 (Tab. 3) (International Team for the Revision of the International Criteria for Behcet’s 2014, 1990).

Tab. 1

Diagnosekriterien des Behçet-Syndroms (2014)

Symptom	Punkte
Augenläsionen	2
Genitale Aphthen	2
Orale Aphthen	2
Hautläsionen	1
Neurologische Manifestationen	1
Vaskuläre Manifestationen	1
Pathergie	1 (optional, Extra-Punkt möglich)

Tab. 2

Verteilung der Scores für die Diagnosekriterien bei Patienten und Kontrollen

Score	Fälle (in %)	Kontrollen (in %)	Plausibilität des Behçet-Syndroms	Einfache Klassifikation
≤ 1	< 1	11	Fast sicher kein Behçet-Syndrom	Kein Behçet-Syndrom Behçet-Syndrom
2	1	72	Behçet-Syndrom sehr unwahrscheinlich
3	4	9	Behçet-Syndrom möglich, aber unwahrscheinlich
4	14	5	Wahrscheinlicher Behçet-Syndrom
5	32	3	Sehr wahrscheinlich Behçet-Syndrom
≥ 6	48	< 1	Fast sicher Behçet-Syndrom

Ab 4 Punkten kann die Diagnose Behçet-Syndrom gestellt werden

Tab. 3

ISG-Kriterien 1990 zur Klassifikation des Behçet-Syndroms

Rekurrierende orale Aphthose	Kleine oder große aphthöse oder herpetiforme Ulzerationen, die mindestens 3-mal in einer 12-monatigen Periode wiederkehren
ZUSÄTZLICH 2 der folgenden Manifestationen
Rekurrierende genitale Läsionen	Aphthöse Ulzerationen oder Vernarbungen
Augenläsionen	Uveitis anterior, Uveitis posterior oder Zellen im Glaskörper bei der Spaltlampenuntersuchung oder retinale Vaskulitis, beobachtet von einem Ophthalmologen
Hautläsionen	Erythema nodosum, Pseudofollikulitis, oder papulopustulöse Läsionen oder akneiforme Knötchen bei postadoleszenten Patienten ohne Steroidtherapie
Positiver Pathergie-Test	Intrakutaner Nadelstich mit einer 21-G-Kanüle am Unterarm (Innenseite) abgelesen durch einen Arzt nach 24–48 h

Generell scheint das BS hauptsächlich in 6 Phänotypen klinischer Manifestationen aufzutreten (Seyahi 2019). Diese sind 1) ausschließlich mukokutan; 2) prädominante Arthritis/artikulär; 3) vaskulär; 4) okuläre Manifestationen, die wahrscheinlich mit den ZNS-Manifestationen und HLA-B51 assoziiert sind; 5) dominante parenchymale ZNS-Manifestationen (assoziiert mit den okulären Manifestationen); und 6) gastrointestinale Beteiligung. Mukokutane Manifestationen kommen bei nahezu allen Phänotypen vor.

Im folgenden Kapitel sollen die vaskulären Manifestationen der Erkrankung dargestellt werden.

Vaskuläre Manifestationen des BS

Gefäße jeder Größe, sowohl arteriell als auch venös, können durch die Vaskulitis des BS in Mitleidenschaft gezogen werden. Venöse Gefäße sind deutlich häufiger betroffen, was die Besonderheit dieser Vaskulitis ausmacht (Seyahi 2016).

Histopathologisch finden sich wenige inflammatorische Infiltrate, eine fibröse Verdickung der Gefäßwand und fokale aneurysmatische Dilatationen in einem durch einen organisierten Thrombus verschlossenen Gefäß (Demirkesen et al. 2020).

Embolische Ereignisse sind nicht typisch für die venösen Thrombosen des BS. Viele häufige und gut bekannte prothrombotische Faktoren wie die Faktor-V-Leiden-Mutation, Protein-C- oder -S-Mangel, Prothrombin-Fragmente etc. wurden in der Pathogenese der Thrombosen bei BS diskutiert, die Daten sind diesbezüglich widersprüchlich. Eine kürzliche Metaanalyse zu Antiphospholipid-Antikörpern ergab eine signifikant erhöhte Prävalenz von Anticardiolipin-Antikörpern (ACL-AK) und anti-ß2-Glykoprotein-Antikörpern bei BS (Islam et al. 2020).

In den großen Arterien bestehen die entzündlichen Infiltrate in der Gefäßwand hauptsächlich aus neutrophilen Granulozyten, Lymphozyten und Plasmazellen in der Adventitia und Media. Manchmal ähneln diese den Granulomen bei der Takayasu-Arteriitis, wie in 8 japanischen Fällen beschrieben. In der Media trat ein Verlust elastischer Fasern und von Muskelfasern sowie eine Fibroblastenproliferation auf. Zudem wurde eine Verdickung der Intima der Vasa vasorum beschrieben. Bei 5 der Patienten fiel eine vernarbende Arteriitis der großen Äste der Aorta auf, die überwiegend die Aneurysmen betraf, die sich gebildet hatten(Matsumoto et al. 1991).

Die Häufigkeit vaskulärer Manifestationen des BS wird mit 5–40 % angegeben, Die große Spannbreite ist abhängig von der Population, in der die Erhebung der Daten durchgeführt wurde, es gibt erhebliche Unterschiede in den Manifestationen des BS in unterschiedlichen Bevölkerungen. Männer sind häufiger von den vaskulären Manifestationen betroffen als Frauen. Die erste vaskuläre Manifestation tritt in 75 % der Fälle im Median 5 Jahre nach der Erstdiagnose der Erkrankung auf.

Venöse Manifestationen

Oberflächliche venöse Thrombosen (Thrombophlebitiden), gefolgt von tiefen Venenthrombosen (TVT) sind die häufigsten vaskulären Manifestationen. Junge Männer sind übermäßig häufig betroffen. Im Gegensatz zu Thrombosen anderen Ursprungs kommt es bei den Thrombosen bei BS zu Rezidiven und sie sind oft beidseitig. Thrombosen kommen bei 15–40 % der Patienten mit BS vor und können in schweren Fällen post-thrombotische Syndrome verursachen (Nasr und Scriven 2015). Obwohl die Thrombosen meistens in der oberen und unteren Extremität auftreten, kommen auch ungewöhnliche Lokalisationen, wie Thrombosen der Vena cava superior und inferior (Abb. 1a), der Lebervenen mit Budd-Chiari-Syndrom, der Portalvenen, des zerebralvenösen Sinus oder intrakardiale Thromben im rechten Ventrikel, vor. Das Auftreten dieser Thrombosen an ungewöhnlichen Lokalisationen ist relativ typisch für das BS (Emmi et al. 2019). So ist das Budd-Chiari-Syndrom, ein Verschluss der intrahepatischen Venen, in Ländern, in denen das BS endemisch ist, häufig durch genau dieses verursacht. Obwohl es bei dem BS an sich nur mit einer Häufigkeit von unter 5 % vorkommt (Aydinli und Bayraktar 2007). Es ist beim BS meistens durch Thrombosen der Vena cava inferior und oft auch durch tiefe Beinvenenthrombosen begleitet.

Interessant ist, dass kürzlich gezeigt werden konnte, dass die mit Ultraschall gemessene Wanddicke der Femoralvenen bei Patienten mit BS ohne klinische vaskuläre Manifestation im Vergleich zu gesunden Kontrollen verdickt ist. Diese Messung könnte sogar die Unterscheidung zwischen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung mit extraintestinalen Manifestationen und einem BS mit gastrointestinaler Beteiligung erleichtern. Die im Ultraschall gesehene Wandverdickung kann als Hinweis auf eine subklinische Beteiligung großer Venen bei allen BS Patienten gewertet werden, und ist eine neue Methode zur Unterstützung der Diagnose bei BS. (Alibaz-Oner et al. 2021).

Pulmonalarterielle Manifestationen

Eine Beteiligung der Pulmonalarterien tritt in weniger als 5 % der Fälle auf. Trotzdem ist dies die häufigste Form der arteriellen Beteiligung bei BS. Sie tritt früh im Krankheitsverlauf auf und ist in ca. 80 % der Fälle mit tiefen Venenthrombosen der unteren Extremität assoziiert, die entweder gleichzeitig vorhanden sind oder 2–3 Jahre vor der Manifestation an der Pulmonalarterien auftraten. Es bestehen pulmonalarterielle Aneurysmen mit Hämoptysen und bilateralen hilusbetonten Infiltraten in der Bildgebung. Thrombosen der Pulmonalarterien treten bei einem Drittel der Patienten mit pulmonalarteriellen Aneurysmen auf, und eine milde pulmonalarterielle Hypertonie kann gelegentlich vorkommen (Abb. 1b).

Arterielle Manifestationen

Periphere arterielle Manifestationen sind viel seltener als die venösen, ihre Häufigkeit wird mit unter 5 % angegeben. Sie treten spät im Krankheitsverlauf auf, ca. 5–10 Jahre nach den ersten Symptomen des BS (Tascilar et al. 2014). Meist treten Aneurysmen auf (Abb. 1c und 1d), diese sind deutlich häufiger als arterielle Gefäßverschlüsse. Hauptsymptome sind eine Claudicatio der betroffenen Extremität oder digitale Ulzerationen und Nekrosen. Die thorakale und abdominelle Aorta können ebenfalls betroffen sein, die Arterie, die am häufigsten aneurysmatisch wird, ist die Aorta abdominalis (60 % der Aneurysmen bei BS treten hier auf).

Selten sind die Herzkranzgefäße mit Ausbildung großer oder multipler Aneurysmen, Thrombosen und Verschlüssen bzw. Stenosen betroffen, mit der Symptomatik einer Myokardischämie oder eines Myokardinfarktes bei jungen Patienten. Meist ist die Beteiligung der Koronararterien begleitet von anderen vaskulären Manifestationen wie Aneurysmen der Aorta oder anderer Arterien oder einer tiefen Venenthrombose.

Interessanterweise führt die Katheterisierung der Gefäße nicht selten zur Bildung von Aneurysmen an der Punktionsstelle, vergleichbar mit einem „vaskulären Pathergie-Phänomen“ (Vural et al. 2019; Chen et al. 2019).

Cluster von Gefäßmanifestationen

Es wurde beschrieben, dass innerhalb des vaskulären Phänotyps des BS verschiedene vaskuläre Manifestationen gehäuft zusammen auftreten und sozusagen „Cluster“ bilden (Seyahi 2016) (Abb. 2). So gibt es eine signifikante Korrelation zwischen zerebralen Venenthrombosen und pulmonalarterieller Beteiligung sowie zwischen Budd-Chiari- und Vena-cava-inferior-Syndrom. Thrombosen der unteren und seltener oberen Extremitätenvenen sind oft parallel vorhanden und können dem Budd-Chiari-Syndrom auch vorausgehen.

Ein spezieller Subtyp der vaskulären Beteiligung bei BS ist das Hughes-Stovin-Syndrom. Dies ist die Kombination aus tiefer Venenthrombose und pulmonalarteriellen Aneurysmen. Nicht selten ist auch ein intrakardialer Thrombus vorhanden, wie auch bei 3 der 4 Patienten, die Hughes und Stovin 1959 beschrieben haben (Hughes und Stovin 1959). Heutzutage wird davon ausgegangen, dass alle Patienten mit Hughes-Stovin-Syndrom ein BS haben und dass es sich bei einem isolierten Hughes-Stovin-Syndrom ohne andere BS-Symptome um ein inkomplettes BS handelt (Emad et al. 2019, 2007).

Diagnostik der vaskulären Manifestationen bei BS

Die vaskuläre Beteiligung wird oft durch systemische Symptome wie Fieber und erhöhte serologische Entzündungsparameter wie BSG und CRP begleitet. Die vaskuläre Bildgebung sollte angesichts des oben erwähnten Risikos von Aneurysmen nach Arterienpunktion nach Möglichkeit nicht invasiv erfolgen.

Therapie bei BS mit vaskulärer Beteiligung

Medikamentöse Therapie

Für die Therapie des BS wurden 2018 Empfehlungen der EULAR (European League against Rheumatism) publiziert (Hatemi et al. 2018). Gemäß diesen besteht die Therapie der venösen Manifestationen in erster Linie in einer effektiven Immunsuppression. Essenziell ist die Beseitigung der Inflammation in den Gefäßen, eine Antikoagulation wird nicht mehr langfristig empfohlen. Ohne wirksame immunsuppressive Therapie kommt es trotz gut eingestellter oraler Antikoagulation zu Rezidivthrombosen, da die Entzündung zu einer massiven Aktivierung der Thrombozyten und auch der plasmatischen Gerinnung führt. Eine Antikoagulation wird nur so lange empfohlen, bis die gewählte immunmodulatorische Therapie wirkt, durchschnittlich für 3 Monate.

Im Falle einer Antikoagulation sollte auf jeden Fall mittels CT-Thorax-Untersuchung das Vorliegen pulmonalarterieller Aneurysmen ausgeschlossen werden, da es sonst aus diesen im Falle einer Ruptur zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen kann.

Als Immunsuppressiva für die akute tiefe Venenthrombose kommen Glukokortikosteroide zur Remissionsinduktion, gefolgt von Azathioprin oder Ciclosporin A, in schweren Fällen auch Cyclophosphamid infrage. Bei auf die vorgenannten Therapien refraktären venösen Thrombosen sollten monoklonale anti-TNF-alpha-Antikörper, vorzugsweise Infliximab oder Adalimumab in Erwägung gezogen werden. Für Thrombophlebitiden sind meist lokale Maßnahmen, die Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika und in refraktären Fällen Colchicin oder Azathioprin als immunmodulatorische Therapien, ggf. kombiniert mit niedrig dosierten Glukokortikosteroiden ausreichend.

Für die Behandlung pulmonalarterieller Aneurysmen werden hoch dosierte Glukokortikosteroide und Cyclophosphamid empfohlen. Monoklonale anti-TNF-Antikörper sollten in refraktären Fällen erwogen werden.

Um Rezidiven vorzubeugen, empfiehlt es sich in jedem Falle, eine immunmodulatorische Therapie langfristig zu etablieren und beizubehalten, infrage kommen, je nach Schwere der vaskulären Manifestation, z. B. Colchicin, Azathioprin, Ciclosporin A oder auch die TNF-Antagonisten.

Die Verschlussrate der revaskularisierten Segmente (s. u.) zeigte sich in einer großen retrospektiven Studie unter Antikoagulation bzw. unter Thrombozytenaggregationshemmung reduziert, ohne erhöhte Blutungsrate (Saadoun et al. 2012). Daher sollte nach Revaskularisation zusätzlich zur immunsuppressiven Therapie eine antithrombotische Therapie gemäß aktueller Standards erwogen werden, insbesondere bei peripheren Gefäßläsionen (z. B. infrainguinal).

Revaskularisation

Angesichts sehr hoher Komplikationsraten sollte die invasive Therapie der Venenthrombosen beim BS vermieden werden (Dincses et al. 2019). Bei Patienten mit Pulmonalarterienaneurysmen und als hoch eingeschätztem Risiko bedrohlicher Blutungen sollte eine Embolisation der offenen Chirurgie vorgezogen werden.

Auch die offen-chirurgische Revaskularisation arterieller Läsionen hat mittel- und langfristig eine hohe Komplikationsrate, hauptsächlich bedingt durch Anastomosenaneurysmen und Bypassverschlüsse (Abb. 3). Daher sollte die chirurgische Revaskularisation der Behandlung von großen oder progredienten arteriellen Aneurysmen sowie der kritischen Extremitätenischämie vorbehalten bleiben. Vor jedem Gefäßeingriff ist eine medikamentöse Behandlung mit Cyclophosphamid und Glukokortikosteroiden erforderlich (s. o.). Chirurgie oder Stenting sollten nicht verzögert werden, wenn der Patient symptomatisch ist. Ob synthetisches Graftmaterial dem autologen Venenbypass beim BS überlegen ist, ist Gegenstand der Diskussion. Einige Autoren bevorzugen Prothesenmaterial wegen der möglichen vaskulitischen Beteiligung des oberflächlichen Venensystems (Tuzun et al. 2012; Koksoy et al. 2011). Die Verstärkung der Anastomosen mittels Dacron-Ummantelung könnte die Inzidenz von Anastomosenaneurysmen reduzieren (Mousa et al. 2019).

In den letzten Jahren hat die endovaskuläre Therapie, i. d. R. mittels Stentgraft-Implantation, an Bedeutung gewonnen. Obwohl in den meisten Fällen technisch erfolgreich, stellen Aneurysmen an den femoralen Zugängen und an den proximalen und femoralen Zugangsstellen sowie den proximalen und distalen Enden der Stentgrafts relevante Komplikationen dar (Abb. 1d) (Yang et al. 2013).

Verlauf und Prognose der vaskulären Manifestationen bei BS

Die vaskuläre Beteiligung zeigt einen rezidivierenden Verlauf (bis zu 40 % nach 5 Jahren). Rezidive können überall entstehen, wobei sie dazu tendieren, häufiger im selben Segment oder in räumlicher Nähe davon aufzutreten. Die vaskuläre Beteiligung führt zu einer ausgeprägten Morbidität und steigert die Mortalität (Kural-Seyahi et al. 2003).

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