Medikamentöse Therapie bei chronischer venöser Insuffizienz und Ulcus cruris

Chronische Venenerkrankungen der unteren Extremität sind ein häufiges Phänomen. Betrachtet man das gesamte Spektrum von Besenreisern bis hin zum Ulcus cruris, sind etwa 90 % der Erwachsenenbevölkerung betroffen (Rabe et al. 2003). Von den chronischen Venenerkrankungen abzugrenzen ist die chronische Veneninsuffizienz (CVI), von der etwa 17 % der Erwachsenenbevölkerung betroffen sind (Rabe et al. 2003). Die CVI ist auf der einen Seite charakterisiert durch eine Pathologie des venösen Abstroms, z. B. durch Klappenfehlfunktionen, Okklusionen oder andere Ursachen wie das arthrogene Stauungssyndrom, und auf der anderen Seite durch objektive klinische Zeichen wie Ödeme, Hautveränderungen oder Unterschenkelulzerationen (Eberhardt und Raffetto 2014). Subjektive Symptome, die traditionell chronischen Venenerkrankungen zugeschrieben werden, beinhalten Schmerz, Unwohlsein, Schweregefühl, Schwellungsgefühle, Krämpfe, Juckreiz, Kribbeln und Ruhelosigkeit der Beine (Eberhardt und Raffetto 2014). Hieraus resultiert eine reduzierte Lebensqualität, die mit den Symptomen korreliert. Zur Darstellung der objektiven klinischen Befunde hat sich die klinische Einteilung der CEAP-Klassifikation („clinical condition, etiology, anatomic localisation and pathophysiology“) bewährt, in der „C“ die Klinik, „E“ die Ätiologie, „A“ die Anatomie und „P“ die Pathophysiologie beschreibt. Tab. 1 zeigt die klinische Klassifikation „C“.

Tab. 1

CEAP-Klassifikation der chronisch venösen Insuffizienz, Revision von 2020. (Lurie et al. 2020)

Stadium	Klinische Veränderungen
C0	Keine sichtbaren oder palpablen Zeichen einer Venenerkrankung
C1	Besenreiser oder retikuläre Venen
C2	Varizen
C2r	Rezidivierende Varizen
C3	Ödem
C4	Veränderung der Haut und des subkutanen Fettgewebes in Folge einer Venenerkrankung
C4a	Hyperpigmentierung oder Ekzem
C4b	Lipodermatosklerose oder Atrophie blanche
C4c	Corona phlebectatica
C5	Abgeheiltes venöses Ulkus
C6	Aktives venöses Ulkus
C6r	Rezidivierendes aktives venöses Ulkus

Während alle klinischen Stadien dem Begriff chronische Venenerkrankung zugeordnet werden können, spricht man von einer chronischen Veneninsuffizienz lediglich bei dem Vorliegen der Stadien C3–C6. Gemeinsame pathologische Grundlage aller klinischen Zeichen und subjektiven Symptome und auch der Progression im Zeitverlauf ist die venöse Hypertension (Eberhardt und Raffetto 2014). Häufige Ursache einer venösen Hypertension sind Refluxe durch insuffiziente Venenklappen innerhalb des venösen Systems. Darüber hinaus kann eine venöse Hypertension aber auch durch venöse Obstruktionen, z. B. nach tiefen Beinvenenthrombosen, venöse Stenosen oder durch externe Kompression z. B. im Rahmen einer Adipositas verursacht werden. Eine weitere Ursache einer venösen Hypertension sind Störungen der Muskelpumpenfunktion z. B. durch Erkrankungen der Wadenmuskulatur, verminderte Mobilität bei sitzender Lebensweise oder auch bei Erkrankungen des Sprunggelenks z. B. nach Verletzungen bzw. Arthrodese.

Die ambulatorische venöse Hypertonie führt zu einer gestörten Hämodynamik in den großen Venen. Dies führt zu einem turbulenten oder sogar refluxiven Blutfluss. Hierdurch wird der physiologische Scherstress an den Venenwänden und Venenklappen reduziert. Dieser lokal reduzierte Scherstress modifiziert die Expression zahlreicher Gene und begünstigt hierdurch ein entzündliches und thrombogenes Milieu (Bergan et al. 2006). Während normalerweise kontinuierlich antithrombogene und antiinflammatorische Substanzen vom gesunden Endothel freigesetzt werden und so die Aktivierung von Leukozyten, Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren verhindert wird, ist dieser Prozess bei venöser Hypertension und der Dilatation venöser Gefäße gestört (Nees et al. 2013). An diesen pathophysiologischen Prozessen greifen medikamentöse Therapie an (Abb. 1) (Kap. „Chronisch venöse Insuffizienz und Ulcus cruris: Epidemiologie und spezielle Pathophysiologie“).

Wesentliches Ziel der Therapie chronischer Venenerkrankungen ist die Beseitigung der venösen Hypertension. Diese Therapie der chronischen Venenerkrankung stützt sich im Wesentlichen auf 3 Säulen: Kompressionstherapie, venoablative invasive Therapie und orale medikamentöse Therapie. Durch die Kompression wird u. a. die venöse Hämodynamik verbessert, Ödeme werden reduziert und die Lebensqualität bei Patienten mit chronischer Veneninsuffizienz wird verbessert (Bergan et al. 2006). Wenn möglich sollten symptomatische Venen, wenn die Kompressionstherapie nicht langfristig praktikabel oder effektiv ist, invasiv eliminiert werden. Hierzu stehen verschiedene Techniken wie die endovenöse thermische Ablation, chemische Ablation oder offen chirurgische Methoden zur Verfügung (Stücker et al. 2016). Wenn eine Kompressionstherapie oder invasive Therapie nicht möglich oder nicht ausreichend ist, sollte eine orale medikamentöse Therapie in Betracht gezogen werden. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz einer invasiven Refluxausschaltung noch Symptome vorhanden sind. Dies tritt nicht selten bei Patienten auf, die außer einer Varikose noch andere Ursachen einer venösen Hypertension wie z. B. ein arthrogenes Stauungssyndrom, Okklusionen oder Stenosen nach Thrombosen oder eine adipositasbedingte Abflussstörung in den Venen haben. Für die orale medikamentöse Therapie stehen derzeit 3 Substanzen mit evidenzbasiertem Wirksamkeitsnachweis zur Verfügung (Tab. 2).

Extrakt aus rotem Weinlaub, Extrakt aus Rosskastaniensamen und Oxerutin greifen an mehreren Punkten der inflammatorischen Kaskade ein, insbesondere an den Leukozyten-Endothel-Interaktionen, die in Bezug auf viele Aspekte der chronischen Venenerkrankungen wichtig sind (Stücker et al. 2019). Andere Arzneimittel, für die eine Evidenz der Wirksamkeit besteht, sind derzeit in Deutschland nicht zugelassen, z. B. bestimmte Ruscus-haltige Phlebotonika, Troxerutin-Kumarin-Kombinationen und das international relativ weit verbreitete Daflon (mikronisierte, gereinigte Flavonoid-Fraktion) (Stücker et al. 2016).

Für die drei in Deutschland zugelassenen, in Tab. 2 genannten Medikamente belegen prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Studien, dass sie in der Lage sind, Ödeme zurückzubilden als auch subjektive Beschwerden wie Schmerzen, Schwere und Spannungsgefühl zu reduzieren. Dies wird durch die antientzündliche Wirkung der Inhaltsstoffe dieser Pharmaka und die Fähigkeit, die Permeabilität venöser Gefäße zu normalisieren, erreicht (Rabe et al. 2013). Um die Relevanz von Medikamentenwirkungen zu beurteilen, werden heute neben objektiven Krankheitszeichen auch immer die subjektiven Beschwerden erfasst, um einen Zugewinn an Lebensqualität beurteilen zu können.

Die symptomatische Wirksamkeit konnte für die drei Medikamentengruppen in verschiedenen Studien belegt werden (Diehm et al. 1996; Rabe et al. 2011, 2013; Kiesewetter et al. 2000; Diebschlag et al. 1994; Kalus et al. 2004; Neiss und Böhm 1976; Cloarec 1992; Unkauf et al. 1996; Großmann 1997; Petruzzellis et al. 2002; Ramelet et al. 2005; Perrin und Ramelet 2011). Standardisierter roter Weinlaubextrakt (AS 195), standardisierter Roßkastaniensamenextrakt und Oxerutin reduzieren signifikant venöse Ödeme. Eine signifikante Symptomverbesserung wurde für den roten Weinlaubextrakt und Oxerutin belegt (Kiesewetter et al. 2000; Rabe et al. 2011; Diebschlag et al. 1994; Cloarec 1992; Ramelet et al. 2005; Perrin und Ramelet 2011; Brunner et al. 2001; Allegra 2003) (Tab. 3).

Die Verträglichkeit der oralen Venenmedikamente ist in der Regel gut. Als Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Irritationen und Hautreaktionen zu nennen.

Verschiedene systemische Medikamente sind auf ihr Potenzial in Bezug auf die Verbesserung der Abheilung des Ulcus cruris venosum überprüft worden. Jedoch konnte für Substanzen wie Stanozolol, Aspirin und Ifetroban (oraler Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonist) kein eindeutig positiver Effekt auf die Ulkusheilung gezeigt werden. Demgegenüber konnte durch intravenöse Prostaglandin-E2-Infusionen über 3 h täglich über 6 Wochen die Zeit bis zur Abheilung sowie die Heilungsrate bei Ulcera crurum venosa reduziert werden. Aufgrund der sehr zeitaufwendigen Therapie hat sie sich aber in der medizinischen Praxis nicht durchgesetzt (O’Donnell et al. 2014). Demgegenüber gibt es für zwei andere Substanzen durch Metaanalysen belegte Evidenz dafür, dass sie bei oraler Applikation die Ulkusabheilung signifikant fördern: zum einen Pentoxifyllin (Jull et al. 2012), zum anderen Daflon (mikronisierte, gereinigte Flavonoid-Fraktion) (Coleridge-Smith et al. 2005). Für beide Substanzen konnte gezeigt werden, dass die Kombination aus der Substanz und Kompressionstherapie in Bezug auf die Ulkusheilung signifikant besser war als die Kombination aus Placebo und Kompressionstherapie. Es muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass Daflon in Deutschland nicht zugelassen ist und Pentoxifyllin zwar grundsätzlich eine Zulassung in Deutschland besitzt, aber diese Zulassung nur für die periphere arterielle Verschlusskrankheit und Innenohrfunktionsstörungen (Hörsturz) gilt, wobei die jeweiligen aktuellen AWMF-Leitlinien Pentoxifyllin für diese Indikationen nicht empfehlen. Die Anwendung von Pentoxifyllin beim Ulcus cruris venosum ist damit off-label. Inwieweit die Therapie mit Statinen wie Simvastatin tatsächlich die Abheilung des Ulcus cruris fördern kann, muss noch durch weitere Studien überprüft werden (Evangelista et al. 2014).