Substanzen (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Dabigatran)
Dabigatranetexilat war das erste zugelassene NOAK (Ageno et al.
2016). Es handelt sich um einen direkten oralen Thrombininhibitor (DTI), der heute der einzige Vertreter der NOAK mit diesem Wirkungsmechanismus ist. Wie die anderen NOAK ist auch Dabigatranetexilat zur antithrombotischen Behandlung bei Patienten mit nichtvalvulärem
Vorhofflimmern, tiefer
Venenthrombose und
Lungenembolie zugelassen, aber bei Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz kontraindiziert. Ferner besteht nur eine Zulassung für die medikamentöse Thromboseprophylaxe im Rahmen eines Hüft- und Kniegelenkersatzes (TEP-Implantation). Für die medikamentöse Thromboseprophylaxe bei anderen operativen Eingriffen und in der nichtoperativen Medizin besteht für Dabigatranetexilat keine Zulassung.
Derzeit sind mit Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban drei NOAK in Deutschland zugelassen, deren Wirkung auf einer Hemmung des aktivierten Gerinnungsfaktors X beruht und die daher als orale Faktor-Xa-Inhibitoren bezeichnet werden (Ageno et al.
2016; Hurst et al.
2017; Kreutz
2014; Poulakos et al.
2017).
Die Zulassungen der genannten Präparate sind nahezu identisch mit denen von Dabigatranetexilat (Chan et al.
2020). Rivaroxaban und Apixaban sind zur Thromboseprophylaxe im Rahmen der Implantation einer Hüft- oder Knie-Totalendoprothese (TEP) zugelassen, während für Edoxaban in dieser Indikation keine Zulassung besteht. Außerdem sind die oralen Faktor-Xa-Inhibitoren für die Antikoagulation bei tiefen
Venenthrombosen und
Lungenembolien, auch bei Patienten mit Tumorleiden, sowie bei Patienten mit nichtvalvulärem
Vorhofflimmern zugelassen, aber bei Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz kontraindiziert. Rivaroxaban ist in einer reduzierten Dosis von 2 × 2,5 mg/Tag zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom (ACS), bei koronarer Herzkrankheit (KHK) und bei der
peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (
PAVK) in Kombination mit 75–100 mg
Acetylsalicylsäure zugelassen (Chan et al.
2020).
Des Weiteren besteht die Option, Apixaban in der Dosierung 2 × 2,5 mg und Rivaroxaban 1 × 10 mg täglich in der verlängerten Erhaltungstherapie venöser thromboembolischer Erkrankungen einzusetzen. Dabigatran und Edoxaban haben in dieser Indikation keine Zulassung zur Dosisreduktion.
Pharmakologische Aspekte
Die Spitzenspiegel werden bei allen NOAK 0,5–4 h nach Einnahme erreicht, und die Plasmaspiegel sinken bei normaler Nierenfunktion innerhalb von ca. 12 h auf 50 % des Initialwertes ab (Tab.
1). In diesem Zeitfenster liegen auch die maximalen Konzentrationen. Die Nierenfunktion spielt für die Plasmaspiegel und Wirkdauer der NOAK eine entscheidende Rolle, da ihre Elimination in unterschiedlichem Maße renal erfolgt. Das höchste Kumulationsrisiko besteht bei Dabigatran, die
area under the curve (
AUC) der Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) steigt bei
Niereninsuffizienz vergleichsweise wenig an (Wang und Bajorek
2014). Das Kumulationsrisiko besteht insbesondere, wenn Patienten mit einer
chronischen Niereninsuffizienz durch akute Verletzungen oder Infektionen ein
akutes Nierenversagen erfahren bzw. sich die chronische Niereninsuffizienz über die Zeit verschlechtert. Erhöhte Rivaroxabankonzentrationen treten bei schwerer Nierenfunktionsstörung auf (Creatinin-Clearance (CrCl) 15–29 ml/min); eine mäßige Niereninsuffizienz (CrCl 30–49 ml/min) ist mit einer erhöhten Rate schwerer Blutungen unter Rivaroxaban (3,4 % vs. 4,5 %) assoziiert (Heidbuchel et al.
2015). Erst eine fortgeschrittene Hepatopathie und die assoziierte Leberinsuffizienz, z. B. mit Koagulopathie oder klinisch relevantem Blutungsrisiko, stellt eine potenzielle Kontraindikation für eine Antikoagulation mit Faktor-X-Inhibitoren dar.
Tab. 1
Wichtige pharmakologische Kenndaten der NOAK, modifiziert nach Heidbuchel et al.
2015 und Wang und Bajorek
2014
Absolute orale Bioverfügbarkeit | Ca. 6 % | ≈ 66–100 % (je nach Einnahme mit Nahrung) | Ca. 50 % | Ca. 62 % |
Cmax (h) | 0,5–2 | 2–4 | 3–4 | 1–3 |
T ½ (h) | 12–17 | 5–13 | 8–13 | 10–14 |
Taqesdosis bei VHF (mit Nieren-insuffizienz) | 2 × 150 mg (2 × 110 mg) | 1 × 20 mg (1 × 15 mg) | 2 × 5 mg (2 × 2,5 mg) | 1 × 60 mg (1 × 30 mg) |
Eliminationsart | | Metabolismus ca. 65 % (50 % Niere, 50 % Faeces); 35 % Unmetabolisierte Ausscheidung | Urin: ca. 25 % Stuhl: ca. 75 % | Urin: 50 %, Faeces: 50 % |
Besonderheiten | 1. pH-abhängige Resorption | 1. Einnahme mit einer Mahlzeit 2. Cave: P-GP-Inhibitoren | Cave: P-GP-Inhibitoren | Cave: P-GP-Inhibitoren |
Der klassische Child-Pugh-Score ist ebenso geeignet, um Hepatopathien zu differenzieren. Das höchste Stadium (Child C) weist Werte zwischen 10–15 auf und stellt eine Kontraindikation zur Einnahme von NOAK dar (siehe Tab.
2).
Tab. 2
Child-Pugh-Score und Stadium der
Leberzirrhose. Beachte: Child-Pugh C mit 10–15 Punkten stellt eine Kontraindikation zur Einnahme aller NOAK dar
| > 3,5 | 2,8–3,5 | < 2,8 |
| Keine | Wenig | Ausgeprägt |
Gesamtbilirubin (mg/dl) | < 2,0 | 2,0–3,0 | > 3,0 |
| Keine | Mittelgradig | Ausgeprägt |
Quick-Wert (%) | > 70 % | 40–70 % | < 40 % |
Ein prospektiv validiertes einfaches Score-System mit 4 Punkten wurde zur Antikoagulationskontrolle und Blutungsrisikoeinschätzung bereits unter
Vitamin-K-Antagonisten(VKA)-Therapie entwickelt (
Albumin 2,5–3,49 g/dl und/oder
Kreatinin 1,01–1,99 mg/dl = 1 Punkt; Albumin < 2,5 g/dl und/oder Kreatinin ≥ 2 mg/dl = 2 Punkte). Ab einem Gesamtscore von 4 Punkten existiert ein hohes Blutungsrisiko (Efird et al.
2014).
Die Informationen zu den unterschiedlichen Dosisanpassungen der einzelnen NOAK unter Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen sind den Fachinformationen zu entnehmen.
Die intestinale Absorption von Dabigatran ist pH-abhängig und kann bei paralleler Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren reduziert sein (Wang und Bajorek
2014). Aufgrund der niedrigen Proteinbindung sind Dabigatran (und in weitaus beschränkterem Maß Edoxaban) als einzige Substanzen dialysierbar (Khadzhynov et al.
2013). Apixaban und Rivaroxaban weisen eine Proteinbindung von mehr als 80 % auf und werden zum Teil über Cytochrom CYP3A4 metabolisiert.
Medikamenteninteraktionen
Wechselwirkungen sind mit allen Wirkstoffen, die die Blutgerinnung beeinflussen, möglich. Bei Komedikationen, die den gleichen Weg des
Metabolismus nutzen, können Plasmaspiegelvariationen (Plasmaspiegelerhöhungen zwischen 10–100 % je nach Komedikation und NOAK) mit einem möglicherweise erhöhtem Blutungsrisiko resultieren (Steffel et al.
2018; Wang und Bajorek
2014). Daher wird bei gleichzeitiger Gabe von z. B. Dronedaron, Ketoconazol,
Ciclosporin die Behandlung mit Apixaban oder Rivaroxaban explizit nicht empfohlen.
Von den Faktor-Xa-Inhibitoren hat Edoxaban das geringste Interaktionspotenzial, da es zu weniger als 4 % über Cytochrom-Enzyme abgebaut wird. Die Induktion von Cytochrom-P450-Enzymen führt zu niedrigeren Blutspiegeln und damit zur Wirkungsabschwächung mit erhöhtem Thromboserisiko. Zu beachten ist, dass die Induktion meist mehrere Tage bis zur klinisch relevanten Ausprägung benötigt und bis zu sieben Tage nach dem Absetzen des Induktors wirken kann.
Alle vier NOAK sind Substrate des P-Glykoproteins, das zur Familie der sogenannten
ABC-Transporter (ATP-Binding-Cassette-Transporter) gehört. Physiologisch haben P-Glykoproteine die Aufgabe, potenziell toxische Stoffe aus wichtigen Zellen herauszutransportieren. Da dieser Transport entgegen dem Konzentrationsgefälle abläuft, verbraucht er Energie, also ATP. P-Glykoproteine finden sich in Leber, Nieren, Dünn- und Dickdarm, Bauspeicheldrüse, aber auch in der Plazenta sowie in der Blut-Hirn-Schranke. Mit allen NOAK, die selbst auch P-Glykoprotein-Substrate sein können und die deren Ausprägung verstärken (Induktoren) oder hemmen (Inhibitoren), kommt es zu Wechselwirkungen. So z. B. gehören Verapamil und
Amiodaron zu den P-Glykoprotein-Inhibitoren, die eine Dosisanpassung oder sogar eine Therapieumstellung bei NOAK bedingen.
Zu zahlreichen Anti-Tumortherapien bestehen ebenfalls Interaktionen, welche bei der Behandlung von Malignom-assoziierten Thrombosen und laufender Chemotherapie von klinischer Relevanz sind (Kap. 21.8. Malignom-assoziierte
venöse Thromboembolie).
Relevante Wechselwirkungen der einzelnen Arzneistoffe sind (Heidbuchel et al.
2015; Steffel et al.
2018):
-
Dabigatran: kontraindiziert zusammen mit starken P-GP(Glykoprotein)-Inhibitoren wie Ketoconazol,
Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron,
Tacrolimus. Vorsicht bei leichten bis mäßigen P-GP-Inhibitoren wie
Chinidin,
Amiodaron, Verapamil, Clarithromycin und P-GP-Induktoren wie Rifampicin, Johanniskraut,
Carbamazepin oder
Phenytoin
-
Apixaban: gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4- und P-GP-Inhibitoren nicht empfohlen, z. B. Azol-Antimykotika und HIV-Protease-Inhibitoren. Vorsicht bei CYP3A4- und P-GP-Induktoren wie Phenobarbital, Johanniskraut, Carbamazepin oder Phenytoin
-
Edoxaban: P-GP-Inhibitoren: Dosisreduktion auf 1 × 30 mg/d bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol. P-GP-Induktoren: Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut
-
Rivaroxaban: Anwendung mit starken CYP3A4- und P-GP-Inhibitoren nicht empfohlen, z. B. Azol-Antimykotika und HIV-Protease-Inhibitoren. Vorsicht bei CYP3A4- und P-GP-Induktoren wie Phenobarbital, Johanniskraut, Carbamazepin oder Phenytoin
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www.dosing-gmbh.de
Monitoring
Ein routinemäßiges Monitoring
der NOAK ist aufgrund der meistenteils stabilen
Pharmakokinetik nicht vorgesehen (Douxfils et al.
2018; Gosselin et al.
2018; Levy et al.
2016), kann aber im Rahmen der Therapiesteuerung unter Berücksichtigung spezieller Patientencharakteristika das individuelle Nutzen-Risiko-Profil erhöhen.
Kein Gerinnungstest kann eine Blutungswahrscheinlichkeit oder die Wirksamkeit von Antikoagulantien vorhersagen. Es lassen sich daher lediglich die
Pharmakokinetik und die Momentaufnahme eines Plasmaspiegels der NOAK messen. Zur Interpretation von Gerinnungstesten ist es notwendig, u. a. den Zeitpunkt der letzten Einnahme von NOAK und die Organfunktionen von Niere und Leber zu kennen.
Frühstens 24 h nach der letzten NOAK-Einnahme resultieren in der Regel Plasmaspiegel, bei denen das Blutungsrisiko für einige elektive Operationen als gering eingestuft wird, wenn keine Nieren-/Leberfunktionsstörungen und keine relevanten Interaktionen durch Komedikationen vorliegen (Douxfils et al.
2018; Levy et al.
2016).
Zurzeit ist für kein NOAK ein valides (Schnell-)Testsystem ubiquitär verfügbar, mit dem vorhandene Plasmakonzentrationen oder antikoagulatorische Wirkungen mit ausreichender
Sensitivität und
Spezifität erfasst werden können.
Die routinemäßig durchgeführten Gerinnungstests (aPTT/PTT und Prothrombinzeit (PT, Quick)) erlauben wegen der geringen und sehr variablen
Sensitivität im therapeutischen Bereich keine sichere Einschätzung der antikoagulatorischen Wirkung oder des Blutungsrisikos von NOAK (Tab.
3).
Tab. 3
Änderung der klassischen und der spezifischen Gerinnungstests unter NOAK (↑: Zunahme; ⇓: Abnahme; -: kein Effekt)
Rivaroxaban | ⇓, - | ↑, - | - | ↑ | - |
Apixaban | ⇓, - | ↑, - | - | ↑ | - |
Edoxaban | ⇓, - | ↑, - | - | ↑ | - |
Dabigatran | ⇓, - | ↑ | ↑ | - | ↑ |
Urinteststreifen zum qualitativen Nachweis von NOAK sind aufgrund der aktuellen Datenlage von geringer Bedeutung.
Viskoelastische Testverfahren wie die Thrombelastografie (TEG) stehen partiell zur Verfügung, währenddessen der Stellenwert des endogenen Thrombinpotenzials (ETP) für die klinische Routine nicht sicher bewertet werden kann (Douxfils et al.
2018; Levy et al.
2016).
Die
Thrombinzeit (TZ) evaluiert direkt die Thrombinaktivität im
Plasma. Die Messung der verdünnten Thrombinzeit („diluted
thrombin time“ – dTT) reagiert sehr sensitiv auf Dabigatran und korreliert linear mit steigender Dabigatranplasmakonzentration. Der tatsächliche
Messwert der TZ ist jedoch stark vom
Koagulometer und der zur Messung verwendeten Thrombinmenge abhängig (Douxfils et al.
2018). Durch die hohe
Sensitivität der nicht verdünnten, „klassischen“ TZ werden auch geringste Dabigatrankonzentrationen detektiert. Mit einem thrombinarmen Kalibrator kann die Dabigatranwirkung mittels der TZ erfasst werden und alternativ zur Anwendung kommen, wenn dTT nicht zur Verfügung steht. Die selten verfügbare Ecarin Clotting Time (ECT) ermöglicht eine direkte Messung der Wirkung von direkten
Thrombininhibitoren. Eine mehr als dreifache Erhöhung der ECT im Talspiegel soll laut Hersteller auf ein erhöhtes Blutungsrisiko hinweisen. Auch für die ECT gilt, dass diese sehr sensitiv auf geringste Mengen von Dabigatran reagiert und Normalwerte erst nach kompletter Abwesenheit von Dabigatran beobachtet werden. Sind Zeitpunkt und Dosis der letzten Einnahme von Dabigatran unbekannt, signalisieren Normalwerte für TZ, ECT und dTT das Fehlen eines klinisch relevanten gerinnungsaktiven Dabigatranspiegels (Douxfils et al.
2018; Gosselin et al.
2018). Der mittlere therapeutische Bereich liegt für Dabigatran bei circa 40–180 ng/ml.
Chromogene Anti-Faktor-Xa-Aktivitätstests können zur Einschätzung der Plasmaspiegel der Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban) eingesetzt werden, benötigen jedoch die
Kalibrierung mit substanzspezifischen Reagenzien (Douxfils et al.
2018; Gosselin et al.
2018; Levy et al.
2016). Der mittlere therapeutische Bereich liegt für die Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban) bei circa 90–320 ng/ml.
Für die Notfallsituation ist kein Kalibrierungsstandard verfügbar. Das Fehlen von Anti-Faktor-Xa-Aktivitäten im
Plasma (mit oder ohne spezifische Kalibration) signalisiert das Fehlen gerinnungsaktiver Faktor-Xa-Inhibitoren-Spiegel.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Die Nierenfunktion spielt für die Plasmaspiegel und Wirkdauer der NOAK eine entscheidende Rolle, da ihre Elimination in unterschiedlichem Maße renal erfolgt. Generell sind alle NOAK bei einer
Kreatinin-Clearance (CrCl) von < 15 ml/min nicht empfohlen bzw. kontraindiziert (Chan et al.
2020).
In Abhängigkeit von der Indikation sind vom behandelnden Arzt unterschiedlich zugelassene Dosierungen, z. B. beim Dabigatran entweder zweimal täglich 150 mg oder zweimal täglich 110 mg, zu wählen. Bei Rivaroxaban ist ebenso die Nierenfunktion in Form der glomerulären Filtrationsrate (GFR) zu beachten (Kreutz
2014). Bei Apixaban sind u. a. drei Kriterien zu berücksichtigen: Patientenalter über 80 Jahre, Körpergewicht kleiner als 60 kg und
Kreatinin größer als 1,5 mg/dl (Connolly et al.
2019). Sind zwei von drei dieser Kriterien erfüllt, ist eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 2,5 mg angezeigt. Für eine Dosisreduktion von Edoxaban werden die
Kreatinin-Clearance von 15 bis 50 ml/min, das Körpergewicht von 60 kg und die Einnahme eines P-GP-Inhibitors als Begleitmedikation in die Dosisfindung einbezogen. Trifft einer oder mehrere dieser Faktoren zu, ist eine Dosisreduktion auf einmal täglich 30 mg Edoxaban indiziert (Poulakos et al.
2017). Die sehr vielfältigen Dosierungen und Anpassungen der NOAK sind in der Tab.
4 im Detail zusammengefasst.
Tab. 4
Dosierungen und Anpassungen von NOAK
Primärprophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach elektivem Gelenkersatz | ≥ 50 | 1. Dosis: 110 mg (1–4 h postoperativ), danach 1 × 220 mg/d | 1. Dosis: 2,5 mg (12–24 h post-op), danach 2 × 2,5 mg/d | Keine Zulassung | 10 mg |
| 30–49 | 1. Dosis: 75 mg (1–4 h postoperativ), danach 1 × 150 mg/d | |
| 15–29 | kontraindiziert kontraindiziert | 1. Dosis: 2,5 mg (12–24 h postop), danach 2 × 2,5 mg/d (ggf. erhöhtes Blutungsrisiko) | 10 mg (ggf. erhöhtes Blutungsrisiko) |
| < 15 | nicht empfohlen | nicht empfohlen |
Weitere Modulatoren der Dosis | | Alter (> 75a) 1. Dosis: 75 mg (1–4 h postoperativ), danach 1 × 150 mg/d | | | |
Nichtvalvuläres Vorhofflimmern (VHF) (d. h. keine moderate oder schwere Mitralstenose und keine mechanische Herzklappe) | ≥ 50 | 2 × 150 mg/d | 2 × 5 mg/d | 1 × 60 mg/d | 1 × 20 mg/d |
30–49 | 2 × 150 mg/d | 2 × 5 mg/d | 1 × 30 mg/d | 1 × 15 mg/d |
15–29 | kontraindiziert | 2 × 2,5 mg/d |
< 15 | nicht empfohlen | nicht empfohlen | nicht empfohlen |
Weitere Modulatoren der Dosis | | Alter (75a – < 80a) Reduktion auf 2 × 110 mg/d erwägen Alter (≥ 80a) Reduktion auf 2 × 110 mg/d | Alter (≥ 80a), Gewicht (≤ 60 kg) Serum-Kreatinin (≥ 1,5 mg/dl) Dosisreduktion auf 2 × 2,5 mg/d, wenn ≥ 2 der Kriterien erfüllt sind. | Gewicht (≤ 60a) 1 × 30 mg/d | |
Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) oder Lungenembolien (LE) | ≥ 50 | 2 × 150 mg/d | 1.–7. Tag: 2 × 10 mg/d, danach 2 × 5 mg/d | 1.–7. Tag: Heparine/Fondaparinux 1 × 60 mg/d | 1–21. Tag: 2 × 15 mg/d, danach 1 × 20 mg/d |
30–49 | 1.–7. Tag: Heparine/Fondaparinux 2 × 150 mg/d | | 1.–7. Tag: Heparine/Fondaparinux 1 × 30 mg/d | 1.–21. Tag: 2 × 15 mg/d, danach 1 × 20 mg/d |
| 15–29 | kontraindiziert | 1.–7. Tag: 2 × 10 mg/d, danach 2 × 5 mg/d (ggf. erhöhtes Blutungsrisiko) |
| < 15 | nicht empfohlen | nicht empfohlen | nicht empfohlen |
Weitere Modulatoren der Dosis | | Alter (75a – < 80a) Reduktion auf 2 × 110 mg/d erwägen Alter (≥ 80a) Reduktion auf 2 × 110 mg/d | | Gewicht (≤ 60a) 1 × 30 mg/d | |
Sekundärprophylaxe von Venenthrombosen (TVT) oder Lungenembolien (LE) | ≥ 50 | 2 × 150 mg/d | 2 × 2,5 mg/d | 1 × 60 mg/d | 1 × 10 mg/d |
30–49 | 2 × 150 mg/d | 1 × 30 mg/d | 1 × 10 mg/d |
15–29 | kontraindiziert kontraindiziert | 2 × 2,5 mg/d (ggf. erhöhtes Blutungsrisiko) | | |
Weitere Modulatoren der Dosis | ≤ 15 | kontraindiziert | nicht empfohlen | nicht empfohlen | nicht empfohlen |
| Alter (75a – < 80a) Reduktion auf 2 × 110 mg/d erwägen Alter (≥ 80a) Reduktion auf 2 × 110 mg/d | | Gewicht (≤ 60a) 1 × 30 mg/d | |
Prophylaxe | ≥ 50 | Keine Zulassung von EMA oder FDA | Keine Zulassung von EMA oder FDA | Keine Zulassung von EMA oder FDA | 2 × 2,5 mg/d |
atherothrombotischer Ereignisse | 30–49 | | | | 2 × 2,5 mg/d |
nach ACS, bei KHK, bei pAVK | 15–29 | | | | 2 × 2,5 mg/d |
| | | | | (ggf. erhöhtes Blutungsrisiko möglich) |
| ≤ 15 | | | | nicht empfohlen |
Spezielle Aspekte zur Behandlung bei Älteren, Adipositas, hohem Blutungsrisiko
Vorteile der NOAK gegenüber VKA mit besonders hoher Relevanz bei geriatrischen Patienten sind das geringere Interaktionsrisiko, das günstigere Nutzen-Risiko-Verhältnis aufgrund reduzierter schwerer Blutungen, die Anwendbarkeit bei einer
Niereninsuffizienz sowie die einfachere Handhabung ohne die Notwendigkeit regelmäßiger INR-Messungen. Auch innerhalb der Gruppe der NOAK sind bei der Therapiewahl besondere Eigenschaften der jeweiligen Wirkstoffe zu berücksichtigen. Der klinische Nutzen der Antikoagulation mit NOAK bei multimorbiden Patienten scheint durch mehrere Beobachtungsstudien belegt (Chan et al.
2020; Steffel et al.
2018).
Das gilt insbesondere bei geriatrischen Patienten, bei Vorliegen einer
Niereninsuffizienz und allgemein bei fragilen Patienten. Die genannten Faktoren können eine Dosisreduktion der NOAK notwendig machen, wobei jedoch auch in diesem Punkt relevante Unterschiede zwischen den einzelnen Wirkstoffen, Rivaroxaban, Dabigatran, Edoxaban und Apixaban, zu beachten sind. Eine besondere Herausforderung ist außerdem die Behandlung fragiler Patienten. Als solche sind Patienten definiert, die älter sind als 75 Jahre, die eine Niereninsuffizienz (CrCl < 50 ml/min) und/oder ein Körpergewicht von 50 kg oder weniger aufweisen. Bei einer solchen fragilen Patientensubgruppe mit
Vorhofflimmern besteht z. B. eine signifikante Reduktion des Schlaganfallrisikos unter Rivaroxaban ohne ein erhöhtes Blutungsrisiko (Chan et al.
2020; Steffel et al.
2018).
Auch bei Apixaban ist das Blutungsrisiko gegenüber VKA nicht erhöht. Allerdings ist bei den fragilen Patienten eine signifikante Zunahme von ischämischen Schlaganfällen unter der niedrigeren Dosis mit Apixaban festzustellen. Die reduzierte Apixabandosis gewährleistet offenbar nicht den vollen Schutz. Bei Apixaban ist bei der Festlegung der Dosierung neben der Nierenfunktion und dem Alter zusätzlich das Körpergewicht zu beachten. Kriterien für eine Dosisreduktion sind eine manifeste
Niereninsuffizienz, ein Lebensalter ab 80 Jahren und ein Körpergewicht unter 60 kg. Nur wenn alle drei Kriterien gegeben sind, ist eine Dosisreduktion indiziert, da ansonsten keine ausreichende Schutzwirkung gegeben ist (Steffel et al.
2018).
Bei Dabigatran ist die Dosisanpassung komplizierter. Neben der Nierenfunktion ist auch das Lebensalter zu berücksichtigen. Patienten mit leichter
Niereninsuffizienz, die 75 bis 80 Jahre alt sind, können mit 150 mg zweimal täglich behandelt werden. Die niedrigere Dosis von 110 mg zweimal täglich ist bei diesen Patienten zu verordnen, wenn ein niedriges thromboembolisches Risiko und ein hohes Blutungsrisiko bestehen. Bei moderater Niereninsuffizienz und einem Alter von 75 Jahren und mehr kann mit 150 mg zweimal täglich behandelt werden und bei hohem Blutungsrisiko mit der niedrigeren Dosierung von 110 mg zweimal täglich. Bei über 80-Jährigen und moderater Niereninsuffizienz ist generell die niedrigere Dosierung von 110 mg zweimal täglich angezeigt. Liegt eine Niereninsuffizienz mit Werten unter 30 ml/min vor, so ist Dabigatran kontraindiziert.
Bei Edoxaban müssen als zusätzlicher Faktor außerdem noch Komedikationen berücksichtigen werden (Poulakos et al.
2017).
Ein wesentlicher Vorteil der NOAK ist, dass die Wirksamkeit bei einer fixen Dosierung unabhängig vom Körpergewicht garantiert ist. Doch bei einem BMI > 40 kg/m
2 oder > 120 kg sollten NOAK mit Vorsicht eingesetzt werden und wenn, dann sollten die Plasmaspiegel bestimmt werden (Chan et al.
2020).
Es bestehen zahlreiche Patientengruppen mit erhöhtem Blutungsrisiko, bei welchen der Einsatz von NOAK mit größter Sorgfalt und regelmäßiger Überwachung erfolgen sollte (Chan et al.
2020). Es gibt etablierte Tumorsituationen mit einem bekannt hohen Blutungsrisiko: AML, ALL, gastrointestinale und urotheliale Tumorerkrankungen, Gliom und Hirnmetastasen,
Pankreaskarzinom, exulzerierende Tumore.
Alter, maligne Grunderkrankung (z. B. Myelom), Nebenwirkungen der Antitumor- (Cisplatin u. a.) und Supportivtherapie, z. B. Beispiel
Antibiotika, sowie Therapiekomplikationen (Tumorlyse, Infektion,
Sepsis) u. v. m. können die Nierenfunktion akut oder chronisch zusätzlich beeinträchtigen. Hier ist die NOAK-Elimination beeinträchtigt, und es bestehen Akkumulationsgefahr und ein erhöhtes Blutungsrisiko.
Bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, bei intensiver Hypoplasie-/Aplasie-induzierender Chemotherapie (z. B.
Leukämien, Myelom,
Lymphome), aber auch bei soliden Tumoren mit hoch dosierten oder dosisdichten Therapien treten zusätzlich
Thrombozytopenien häufig auf. Bei Patienten mit einer akuten
VTE und hohem Lungenembolie-Risiko erscheint es probat, in Analogie zur Antikoagulation mit
Heparinen, die NOAK-Dosierung bei Thrombozytenzahlen zwischen 25/nl und 50/nl zu reduzieren und bei < 25/nl zu pausieren. Es gibt Empfehlungen zur Dosierung von Heparinen bei
Thrombozytopenie, aber es gibt keine generelle Empfehlung zur Dosisanpassung für NOAK.
In Anbetracht der Reduktion der Blutungen sollten bevorzugt NOAK in Kombination mit ASS (oder
Clopidogrel) und nicht die konventionelle Triple-Therapie mit VKA oder NOAK bei Patienten mit nichtvalvulärem VHF nach der PCI eingesetzt werden (Steffel et al.
2018).
Vor- und Nachteile bei der Präparatewahl
NOAK haben die traditionell zur oralen Antikoagulation verwendeten VKA bei den Indikationen
VTE und nichtvalvulärem
Vorhofflimmern (VHF) weitgehend ersetzt. Bei der Wahl des Antikoagulans spielen viele Faktoren eine Rolle. Bei Patienten mit valvulärem Vorhofflimmern oder künstlicher Herzklappe sind NOAK nicht zugelassen und VKA sind weiterhin Therapiestandard. Bei den anderen Indikationen haben NOAK zunächst den großen Vorteil, dass eine feste Dosierung gewählt werden kann und die Notwendigkeit einer regelmäßigen Gerinnungskontrolle entfällt. Bei der Indikation VHF zeigen
Metaanalysen aller zugelassenen NOAK einen signifikant besseren Schutz vor kardioembolischen Ereignissen im Vergleich zu VKA, vornehmlich bedingt durch eine geringere Rate intrakranieller Hämorrhagien. Weiter zeigt sich eine geringe Reduktion der Gesamtmortalität zugunsten von NOAK im Vergleich mit VKA.
Stets berücksichtigt werden muss die Tatsache, dass die Daten aus klinischen Studien nicht unkritisch in den klinischen Alltag übernommen werden dürfen, sondern die Therapieentscheidung einer individuellen Prüfung am einzelnen Patienten bedarf.
In der Differenzialtherapie VKA versus NOAK bei VHF spielt die Qualität der Antikoagulation unter VKA eine große Rolle. Nur bei guter INR-Einstellung unter einer VKA-Therapie hat ein NOAK keinen Vorteil zu bieten. Dies ist in der Realität nicht regelhaft.
Ein weiterer entscheidender Faktor für eine optimale Therapietreue ist die Wahl des richtigen Medikaments unter der Berücksichtigung der individuellen Lebensumstände des Patienten (Czuprynska et al.
2017; Koscielny et al.
2017; Steinberg et al.
2016). Darunter fällt auch die Entscheidung für eine Einmalgabe oder eine Zweimalgabe. Der Zusammenhang zwischen Dosisregime und Therapietreue ist mittlerweile gut untersucht (Steinberg et al.
2016). Es scheint ein signifikanter Compliance-Vorteil für die Einmalgabe gegenüber der zweimal täglichen Einnahme. Patienten, die auf ein NOAK eingestellt sind, könnten daher von einer Einmalgabe stärker profitieren.
Einflussgrößen können u. a. der Tagesablauf, die Regelmäßigkeit der Alltagstätigkeiten und der Allgemeinzustand des Patienten sein (Koscielny et al.
2017).
Es kommt sowohl nach Unterdosierung als auch nach Überdosierung von NOAK zu einer erhöhten Inzidenz von Hospitalisierungen. Auch die Gesamtsterblichkeit steigt auf mehr als das Doppelte, wenn von der empfohlenen Dosierung abgewichen wurde. Die Dosierung des eingesetzten NOAK sollte daher konsequent nach Zulassung erfolgen, auch hinsichtlich einer Dosisreduktion. Besonders die zweimal täglich zu applizierenden NOAK scheinen davon mehr betroffen zu sein.
Das Absinken der GFR unter 30 ml/min ist für Patienten unter Dabigatran besonders kritisch, da Dabigatran dann deutlich stärker akkumuliert als die Faktor-Xa-Inhibitoren. In dieser Situation besteht ein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko. Das unterschiedliche Risiko für gastrointestinale Blutungen (z. B. Ulzera, Ösophagusvarizen, entzündliche Darmerkrankungen), u. a. erhöht bei Rivaroxaban und Dabigatran, ist bei der Wahl der NOAK ebenso zu berücksichtigen (Chan et al.
2020; Heidbuchel et al.
2015; Wang und Bajorek
2014). Bei allen Substanzen gilt es, auch die dosisabhängige Erhöhung des Blutungsrisikos in der Risiko-Nutzen-Relation zu bedenken.
Patienten mit einer Hepatopathie sollten nur sehr eingeschränkt oder gar nicht mit Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) versorgt werden. Dabigatran ist hier im Vorteil.
Apixaban, Edoxaban und Dabigatran können unabhängig von der Mahlzeit genommen werden, hoch dosiertes Rivaroxaban (15 oder 20 mg) muss mit einer Mahlzeit genommen werden (Wang und Bajorek
2014).
Bei Schluckbeschwerden können NOAK – außer Dabigatran – gemörsert werden und auch über eine Magensonde gegeben werden. Dabigatran darf nicht ausgeblistert werden, da es sehr feuchtigkeitsempfindlich ist.
Die Antagonisierbarkeit der unterschiedlichen NOAK stellt weder einen Vorteil noch einen Nachteil für die Wahl eines NOAK dar.