Pathophysiologie der Atherosklerose

Eine einzellige Schicht von Endothelzellen bildet die Intima, die innerste, dem Lumen zugewandte Schicht der Arterien. Im gesunden Zustand hemmt das Endothel prothrombotische Mechanismen, hält die Blutflüssigkeit aufrecht, kontrolliert den Transport von Molekülen, reguliert den Gefäßtonus und die Immunreaktion. Eine endotheliale Dysfunktion ist definiert als die Unfähigkeit, eine der oben genannten Funktionen zu erfüllen. Am häufigsten bezieht sie sich jedoch auf die Unfähigkeit, ausreichende Mengen an Stickstoffmonoxid (NO) zu produzieren. NO wird von drei Formen der NO-Synthese aus L-Arginin produziert: endothelial, neuronal und induzierbar und ist u. a. an der Vasodilatation, der Verringerung der Thrombozyten- und Leukozytenadhäsion, der Gefäßpermeabilität, der Angiogenese und der antioxidativen Reaktion beteiligt. In der Klinik wird die NO-Produktion durch die flussvermittelte Dilatation (FMD) gemessen. Die endotheliale Dysfunktion ist das wichtigste Ereignis bei Atherosklerose und ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Bluthochdruck, Rauchen, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie und Scherstress sind Risikofaktoren für Atherosklerose, die zur Bildung von Superoxidanionen anstelle von NO führen. Zu den Behandlungsansätzen zur Wiederherstellung der gestörten Endothelfunktion gehören lipidsenkende Therapien, Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Diät, körperliche Aktivität und Reduzierung der Hyperglykämie.

Atherosklerotische Läsionen lassen sich bereits in mehr als 4000 Jahre alten Mumien (Thompson et al. 2013) oder der mehr als 5300 Jahre alten Eismumie aus den Alpen („Ötzi“) (Keller et al. 2012) nachweisen. Erste Beschreibungen der Erkrankung finden sich bei Aristoteles. Die ersten Vorstellungen zu den zugrunde liegenden pathologischen und zellulären Veränderungen in der Gefäßwand wurden im 19. Jahrhundert v. a. durch Rudolf Virchow und Carl von Rokitansky geprägt. Dabei wurden als Pathomechanismen Entzündungsprozesse und vaskuläre Zellteilung in der Intima sowie fibrotische und prothrombotische Prozesse im Endothel diskutiert. Wichtige Schritte zur Weiterentwicklung der zellbiologischen Konzepte zur Pathogenese der Atherosklerose waren der Nachweis der Schaumzellbildung durch Nikolaj Anitchkov und der Schlüsselrolle des Cholesterin-Stoffwechsels durch Michael Brown und Michael Goldstein (Nobelpreis 1985) (Libby und Hansson 2019). Bei der Response-to-Injury-Hypothese wurde durch Russel Ross eine Verletzung des Endothels als initialer Stimulus für eine zunehmend inflammatorische Pathogenese der Atherosklerose mit anschließender Proliferation glatter Muskelzellen postuliert (Ross 1999). In den folgenden Jahren gewann das Konzept der endothelialen Dysfunktion als initiale Phase der Atherosklerose an Bedeutung (Gimbrone und Garcia-Cardena 2016).

Der Aufbau und die Funktion der großen arteriellen Gefäße und der Mikrozirkulation ist an anderer Stelle ausführlich beschrieben (s. Kap. „Anatomie und Physiologie des arteriellen Systems [mit Kapillaren]“.

Zusammengefasst spielt das Gefäßendothel eine Schlüsselrolle in der vaskulären Homöostase, indem es den Gefäßtonus reguliert, die Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung inhibiert, sowie antientzündliche und antioxidative Vorgänge fördert (Pries und Kuebler 2006; Bonfanti et al. 1989; Larsen et al. 1989).

NO wird vom Enzym Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) in einer Umwandlung von L-Arginin zu L-Citrullin und NO produziert. Bei Säugetieren gibt es drei Isoformen dieses Enzyms: NOS1 (auch bekannt als neuronale oder nNOS), NOS2 (induzierbare oder iNOS) und NOS3 (endotheliale oder eNOS). Jede von ihnen ist nach dem Ort ihrer primären Isolierung benannt und hat ein unterschiedliches Expressionsmuster: nNOS wird hauptsächlich von residenten Zellen im zentralen und peripheren Nervensystem exprimiert (Bredt et al. 1990; Zhou und Zhu 2009), iNOS findet sich in Entzündungszellen und kann als Reaktion auf entzündliche Stimuli auch in Zelltypen exprimiert werden (Rao et al. 2010), während eNOS vorwiegend in Endothelzellen vorhanden ist. Die Aktivierung von eNOS und die anschließende Erhöhung der NO-Produktion kann durch erhöhten Scherstress durch fließendes Blut, Acetylcholin, vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, Bradykinin, Östrogen, Insulin und Angiopoietin stimuliert werden (Dudzinski et al. 2006; Jin et al. 2003). Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass eNOS nicht nur durch subzelluläre Lokalisation und Protein-Protein-Interaktion reguliert wird, sondern auch auf der Ebene der posttranslationalen Modifikation (Fulton et al. 1999). Die Aktivität aller NOS-Isoformen kann auch durch die kompetitiven Inhibitoren asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) und Monomethyl-Arginin (L-NMMA) beeinflusst werden, die endogene Metaboliten des Proteinabbaus sind.

NO spielt bei verschiedenen physiologischen Prozessen im Körper eine wichtige Rolle. Zum einen ist es ein potenter Vasodilatator, der eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle des Gefäßtonus und des Blutdrucks spielt (Ignarro et al. 1987; Palmer et al. 1987). Zum anderen hat Stickstoffmonoxid eine antithrombotische Funktion, – es kann die Adhäsion von Thrombozyten und Leukozyten reduzieren und die Freisetzung des Von-Willebrand-Faktors hemmen (Wang et al. 1998; Lee et al. 2015; Pober und Sessa 2007). Darüber hinaus ist NO an der Regulation der Gefäßpermeabilität und der Kontrolle der Angiogenese, die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) vermittelt wird, beteiligt (Kimura und Esumi 2003). Weiterhin zeigen Daten, dass NO die Oxidation von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) hemmt und in niedrigen Konzentrationen als Antioxidans wirkt (Li und Forstermann 2000; Hare und Stamler 2005; Wink et al. 2001).

Die Messung der Endothelfunktion ist ein Ansatz, um das Risiko des Patienten für die Entwicklung kardiovaskulärer Ereignisse abzuschätzen.

Eine reduzierte FMD korreliert mit kardiovaskulären Risikofaktoren und anderen Markern, die bei kardiovaskulären Erkrankungen relevant sind (Rodriguez-Miguelez et al. 2016).

Die Endothelfunktion kann bei Patienten auch durch invasive Techniken beurteilt werden, z. B. durch Verabreichung vasoaktiver Substanzen (z. B. Acetylcholin) über eine intraarterielle Infusion und Messung der Reaktion mit hochauflösendem Ultraschall, Dehnungsmessstreifen-Plethysmografie oder angiografisch (Halcox et al. 2002; Chong et al. 2006; Banister et al. 2021; Maio et al. 2021).

Atherosklerose ist ein chronisch entzündlicher Zustand der Arterienwand. Der Prozess kann in 5 aufeinanderfolgende Schritte unterteilt werden: 1) endotheliale Dysfunktion; 2) Fettstreifenbildung innerhalb der Intima; 3) Migration von glatten Muskelzellen und Leukozyten in die Gefäßwand; 4) Bildung von Schaumzellen, 5) Aufbau der extrazellulären Matrix.

Dieses Konzept konnte mit dem Nachweis der Jahre später erfolgten Ausbildung atherosklerotischer Läsionen in Bereichen mit initialer endothelialer Dysfunktion von Koronararterien bestätigt werden (Schachinger et al. 2000).

Endotheliale Dysfunktion kann durch verschiedene Stimuli, wie z. B. physikalischen Stress und chemische Reizstoffe, einschließlich der etablierten kardiovaskulären Risikofaktoren ausgelöst werden (Furchgott und Zawadzki 1980; Kap. „Management kardiovaskulärer Risikofaktoren“). Eine endotheliale Dysfunktion sagt unabhängig von traditionellen Risikofaktoren kardiovaskuläre Ereignisse vorher (Halcox et al. 2002; Schachinger et al. 2000; Suwaidi et al. 2000; Heitzer et al. 2001). Die endotheliale Dysfunktion scheint ein systemischer Prozess zu sein, der auch in Gefäßbetten nachgewiesen werden kann, die von den koronaren und zerebralen Kreisläufen, in denen die Ereignisse auftreten, entfernt sind. Neben der vasomotorischen Dysfunktion haben auch Plasmamarker der endothelialen Dysfunktion nachweislich einen prognostischen Wert. Es wurde gezeigt, dass bei Patienten ohne klinisch manifeste kardiovaskuläre Erkrankung erhöhte Werte des löslichen intrazellulären Adhäsionsmoleküls (ICAM) und des Gewebeplasminogenaktivators unabhängige Prädiktoren für kardiovaskuläre Ereignisse sind (Ridker et al. 1998; Thogersen et al. 1998). Bei Patienten mit diagnostizierter koronarer Herzkrankheit sind lösliches ICAM, Endothelin, Gewebeplasminogenaktivator, ADMA und Von-Willebrand-Faktor allesamt prognostische Marker (Haim et al. 2002; Omland et al. 1994; Thompson et al. 1995; Ye et al. 2021).

Die klinisch etablierten Risikofaktoren für Atherosklerose induzieren eine „Entkopplung“ von eNOS – ein Zustand, bei dem das Enzym nicht mehr mit seinem Kofaktor oder Substrat gekoppelt ist, was zur Produktion von Superoxidanionen anstelle von NO führt – und/oder erhöhten oxidativen Stress. Ungekoppelte eNOS spielt eine wichtige Rolle bei der Erhöhung des vaskulären oxidativen Stresses bei Bluthochdruck. Natives LDL und oxLDL stimulieren in vitro und in vivo die Produktion von Superoxid und Peroxynitrit und entkoppeln eNOS (Pritchard et al. 1995). Die im Zigarettenrauch enthaltenen toxischen Substanzen haben das Potenzial, mitochondrialen oxidativen Stress zu stimulieren, der zu DNA-Schäden, vaskulären Entzündungen und vaskulärer Alterung führt, und oxidative Modifikationen von LDL induziert. Die bei Diabetes mellitus vorliegende Hyperglykämie stimuliert die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Dies führt zur Bildung von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten („advanced glycation endproducts“, AGE), die eNOS durch posttranslationale Modifikationen hemmen (Giacco und Brownlee 2010). Darüber hinaus haben Diabetiker eine verminderte Synthese der für die Funktion von NOS notwendigen Kofaktoren und signifikant verminderte L-Arginin-Spiegel.

Neben den oben erwähnten systemischen Risikofaktoren (Hypertonie, Hypercholesterinämie, Rauchen, Hyperglykämie) stellt die lokale Änderung des laminaren Blutstromes zu turbulentem Fluss einen der wichtigsten Risikofaktoren für Atherosklerose dar (Kwak et al. 2014). Atherosklerose entwickelt sich vorwiegend an Bögen, Seitenästen und arteriellen Bifurkationen, die einem ungleichmäßigen und turbulenten Muster der Durchblutung ausgesetzt sind.

Eine optimale Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren durch Lebensstilmaßnahmen und medikamentöse Therapie hat sich als wirksam für die Korrektur der endothelialen Dysfunktion erwiesen (s. Kap. „Management kardiovaskulärer Risikofaktoren“).

Ein reduzierter bzw. gestörter laminarer Blutfluss an Gefäßverzweigungen führt zu einer lokalen Aktivierung proatherosklerotischer Prozesse an diesen Prädilektionsstellen für atherosklerotische Plaques. Dabei spielen komplexe Interaktionen mit Entzündungszellen und Zellen der Immunantwort eine wichtige Rolle. Oxidativer Stress führt zur oxidativen Modifikation von Lipoproteinen, die rezeptorvermittelt in die Zellen der Gefäßwand aufgenommen werden. Der Zelluntergang von lipidüberladenen Makrophagen führt zur Schaumzellbildung. Der Phänotyp der glatten Gefäßmuskelzellen verändert sich mit dem Fortschreiten der Erkrankung. In der Spätphase kommt es zu vaskulären Kalzifizierungsprozessen. Klinisch ist vorrangig die Stabilität der atherosklerotischen Plaque von Bedeutung. Die Ruptur einer vulnerablen Plaque oder eine Plaqueerosion können zu einer kritischen Extremitäten-, kardialen oder zerebralen Ischämie führen.

Die meisten Risikofaktoren wirken aber im gesamten Gefäßsystem. Dieser scheinbare Widerspruch führte früh zur Hypothese, dass die lokalen Flussbedingungen im Gefäß zur Lokalisation atherosklerotischer Plaques beitragen könnten. Bereits Leonardo da Vinci zeigte regional veränderte Flussbedingungen im kardiovaskulären System (Evans und Kwak 2013). Die Gefäßsegmente mit laminarem Fluss sind besser vor Verletzungen geschützt als die Bereiche mit turbulentem Fluss. Dies ist auf eine erhöhte NO-Freisetzung und die Aktivierung der Survivalkinase Akt zurückzuführen (Dimmeler et al. 1999), die Gerinnungsprozesse, Leukozytenmigration, Wachstum glatter Muskelzellen, Aufnahme oxidierter Lipoproteine und endotheliale Apoptose hemmen. Dabei können intrazelluläre Mechanosensoren und -überträger wie Integrine, Caveolae, Ionenkanäle und G-Proteine sowie Signaltransduktionsmediatoren wie c-Src, ras, Raf, Proteinkinase C und Mitogen Activated Protein Kinases eine Rolle spielen (Traub und Berk 1998). Kontinuierlicher hoher laminarer Fluss reduziert eine proatherosklerotische Endothelin-1-Bildung (Morawietz et al. 2000) und oxidativen Stress (Duerrschmidt et al. 2006) im Endothel (Abb. 3).

Die Mechanismen, wie Zellen unterschiedliche mechanische Kräfte und Flussbedingungen erkennen, sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Eine Schlüsselrolle spielen dabei mechanosensitive Ionenkanäle wie TRPV1, Piezo 1 und 2 (Kefauver et al. 2020; Gracheva und Bagriantsev 2021). Experimentelle Untersuchungen mit Einzelzellsequenzierungen und Analysen der lokalen Chromatinstruktur zeigten, dass turbulente Flussbedingungen zu Änderungen im Genexpressionsmuster führen, welche gesunde arterielle Endothelzellen in einen proatherosklerotischen Phänotyp durch endotheliale Entzündungsprozesse, endothelial-mesenchymale Transition, Transition von Endothel- in Immunzellen und metabolische Veränderungen wandeln (Souilhol et al. 2020; Tamargo et al. 2023).

Zusammenfassend tragen diese zellulären Mechanismen zur antiatherosklerotischen Wirkung von hohem laminaren Blutfluss durch regelmäßige körperliche Aktivität und Ausdauersport in der Prävention und Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen bei (Adams und Linke 2019; Kap. „Management kardiovaskulärer Risikofaktoren“).

Dabei sind insbesondere neutrophile Granulozyten, Monozyten, T-Zellen, B-Zellen, dendritische Zellen und Mastzellen beteiligt. Eine wichtige Rolle der Blutplättchen wurde bei der Thrombusbildung und der Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren wie RANTES und IL-6 sowie eine wichtige Rolle von CD40 gezeigt (Croce und Libby 2007). Eine Hemmung der proatherosklerotischen Entzündungsreaktion durch IL-1β-Blockade reduziert die kardiovaskuläre Ereignisrate (Ridker et al. 2017).

Die aktuellen Konzepte der Atheroskleroseentstehung (Libby 2021) integrieren und erweitern die bisherigen Modelle auf zellulärer Ebene. Kardiovaskuläre Risikofaktoren und proinflammatorische Zytokine induzieren dabei in der Frühphase der Atherosklerose eine verstärkte endotheliale Expression von Adhäsionsmolekülen wie VCAM-1, die mit ihren Liganden wie VLA4 das Rollen entlang der Endothelzellen und die Adhäsion von Monozyten und Lymphozyten vermitteln. Chemotaktische Zytokine fördern die Migration dieser adhärierten Leukozyten in die Intima. Dort bilden sich durch die Aufnahme von Lipiden, vermittelt durch Scavenger-Rezeptoren oder den oxLDL-Rezeptor LOX-1 (Hofmann et al. 2018), Schaumzellen. Diese Schaumzellen entstehen meist aus Monozyten, die zu Makrophagen gereift sind. Aber auch glatte Muskelzellen können durch Metaplasie zu Schaumzellen werden (Owsiany et al. 2019). T-Lymphozyten aktivieren zusätzlich das angeborene Immunsystem. Stimuliert durch Wachstumsfaktoren wie Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) wandern glatte Muskelzellen aus der Media in die Intima ein und fördern dort die Bildung von extrazellulärer Matrix. Dadurch wächst die intimale Läsion weiter. Die Zellen der atherosklerotischen Plaque können Zytokine wie IL-1, TNFα und M-CSF sezernieren. Aktivierte T-Helferzellen produzieren IFNγ, wodurch mononukleäre Phagozyten und die Atherosklerose weiter stimuliert werden (Libby 2021). Andere Zelltypen regulieren diesen Prozess. B1-Lymphozyten sezernieren IgM-Antikörper, Typ-2-T-Helferzellen produzieren das antiinflammatorische Zytokin IL-10 und regulatorische T-Zellen (Tregs) können TGFβ freisetzen. Diese letztgenannten Mediatoren wirken teilweise antiproliferativ, antiinflammatorisch und fördern die extrazelluläre Matrixbildung. Monozyten können in diesem Prozess apoptotische Zellen durch Efferozytose aufnehmen. Ineffektive Efferozytose führt zur Akkumulation von Zelltrümmern, absterbenden und toten Zellen im Lipidkern der atherosklerotischen Plaque. B-Lymphozyten sezernieren Mediatoren wie BAFF aus der TNF-Familie, die die Atherogenese fördern. Der Lipidkern der atherosklerotischen Plaque wird dabei durch eine fibröse Kappe geschützt. Diese Prozesse der atherosklerotischen Plaquebildung können viele Jahre dauern (Libby 2021).

Klinisch bedeutsam ist häufig weniger der Grad der Stenose durch eine Plaque, als die Stabilität der fibrösen Kappe (Falk et al. 1995). Das Konzept der vulnerablen Plaque hat wesentlich zu einem besseren Verständnis des Stellenwertes der Stabilität atherosklerotischer Plaques beigetragen.

Die Plaqueruptur wird in der Regel durch einen Riss in der fibrösen Kappe über dem Lipidkern der atherosklerotischen Plaques ausgelöst. Als Stimuli werden z. B. lokal erhöhte biomechanische Kräfte oder Proteaseaktivitäten diskutiert. Diese Ruptur führt zu einem direkten Kontakt von Gerinnungsfaktoren wie dem Gewebefaktor (TF, „tissue factor“) mit thrombogenem Material in der Plaque. Die dadurch induzierte Thrombose kann den Blutfluss im betroffenen Gefäß blockieren und zu einer akuten Ischämie führen. Dieser Prozess ist für ca. 2/3 der akuten Myokardinfarkte verantwortlich (Libby 2021), aber auch für akute Extremitätenarterienverschlüsse oder ischämische Hirninfarkte. Präventive Therapien wie Statine oder PCSK9-Inhibitoren können dabei möglicherweise die Lipidakkumulation und Inflammation in der Plaque partiell reduzieren und eine Stabilisierung der fibrösen Kappe fördern (Punch et al. 2022).

Ein neues Konzept in der Atherosklerose ist die Plaqueerosion (Crea und Libby 2017). Sie ist mit ca. 25–30 % die zweithäufigste Ursache für Myokardinfarkte. Dabei können bereits im Vorfeld Unregelmäßigkeiten auf der betreffenden Endotheloberfläche durch optische Kohärenztomografie festgestellt werden. Die genauen Pathomechanismen sind bisher noch nicht bekannt. Postuliert wird eine Schädigung des Endothels, ein lokal gestörter Blutfluss mit verstärkter VCAM-1-Expression, eine Beteiligung von Erythrozyten (Franck et al. 2019), polymorphonukleären Leukozyten und neutrophilen extrazellulären Traps (NETs) (Molinaro et al. 2021) als lokale Mediatoren von Inflammation, Blutplättchenaktivierung und Thrombusbildung (Libby 2019).

Kardiovaskuläre Verkalkung ist ein von Hypercholesterinämie unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor. Die Gefäßverkalkung lässt sich in die atherosklerotische Verkalkung der Tunica intima (auch Plaqueverkalkung) und die arteriosklerotische Verkalkung der Tunica media (auch Mediasklerose, Mönckeberg-Sklerose) unterteilen. Die Hauptrolle bei der atherosklerotischen Verkalkung spielen Hypercholesterinämie, Rauchen und Bluthochdruck. Die Mediasklerose manifestiert sich in der Regel mit zunehmendem Alter, Diabetes mellitus Typ 2, Niereninsuffizienz, Hyperphosphatämie oder Hyperparathyreoidismus und ist weniger mit entzündlichen Prozessen verbunden. Sie ist durch degenerative Veränderungen gekennzeichnet, bei denen sich kontraktile glatte Gefäßmuskelzellen in den synthetischen Phänotyp differenzieren oder absterben.

Neben dem Ausmaß der Verkalkung ist auch die Verkalkungsdichte und -verteilung ein wichtiger Einflussfaktor für das kardiovaskuläre Risiko (Criqui et al. 2014). Interessanterweise wurde entdeckt, dass die Rolle der Gefäßverkalkung als Prädiktor für das kardiovaskuläre Risiko unabhängig von Hypercholesterinämie ist (Martin et al. 2014).

Jedoch sind die Pathogenese und die klinischen Folgen dieser beiden Arten von Gefäßverkalkung unterschiedlich. Die Hauptrolle bei der atherosklerotischen Kalzifizierung spielen die kardiovaskulären Risikofaktoren Hypercholesterinämie, Rauchen und Hypertonie. Diese ist mit okkludierenden Gefäßprozessen assoziiert. Dahingegen manifestiert sich die Mediasklerose meist mit zunehmenden Alter, einem Diabetes mellitus Typ 2, einer Niereninsuffizienz, Hyperphosphatämie, einem Hyperparathyroidismus oder gestörten Mineralhaushalt und ist weniger mit inflammatorischen Prozessen assoziiert. Die Mediasklerose kann zu erhöhter Gefäßsteifigkeit, erhöhter Nachlast und Linksherzhypertrophie führen (Brandenburg et al. 2016).

Neben der Gefäßverkalkung gibt es noch die degenerative Herzklappenverkalkung und die sehr seltene Erkrankung der Kalziphylaxie bei Dialysepatienten, bei der Hautareale durch Arteriolenverkalkung nekrotisch ulzerierend sind (Brandenburg et al. 2016).

J. G. Mönckeberg beschrieb 1903 eine Form der Gefäßverkalkung mit isolierten Kalkablagerungen in der Media, die unabhängig von der atherosklerotischen Kalzifizierung der Intima auftritt (Mönckeberg 1903). Die Mönckeberg-Sklerose betrifft die Muskelfasern entlang der konzentrischen elastischen Fasern direkt angrenzend an die glatten Gefäßmuskelzellen. Sie ist durch degenerative Veränderungen gekennzeichnet, bei der kontraktile glatte Gefäßmuskelzellen in den synthetischen Phänotyp differenzieren oder absterben (Ho und Shanahan 2016). Die Kalzifizierung wird meist in der Membrana elastica interna initiiert und ist auf die Tunica media lokal begrenzt. Prädilektionsstellen der Mediasklerose sind die mittelgroßen bis kleinen arteriellen Gefäße vom muskulären Typ (Ho und Shanahan 2016). Mönckeberg wies Mediasklerose in der A. femoralis sowie der A. radialis und brachialis nach (Mönckeberg 1903).

Die Pathomechanismen der Gefäßkalzifizierung werden kontrovers diskutiert und sind komplex. Die Gefäßkalzifizierung ist nicht nur ein passiver physikochemischer Präzipitationsprozess, der auf der Überschreitung des Kalzium-Phosphat-Löslichkeitsproduktes beruht. Viele Arbeiten deuten auf ein gemeinsames Auftreten aktiver und passiver Prozesse hin.

Die Pathogenese der Gefäßkalzifizierung umfasst Faktoren wie einen gestörten Mineralhaushalt mit erhöhtem Serumkalzium und -phosphat, einen Verlust von Inhibitoren der Kalzifizierung, dem Ausschütten von extrazellulären Vesikeln sowie die Apoptose vaskulärer glatter Muskelzellen oder ihre Transdifferenzierung zu Knochen-ähnlichen Zellen (Himmelsbach et al. 2020). Damit ist die Gefäßkalzifizierung das Nettoresultat aus einen Ungleichgewicht zwischen pro- und antikalzifizierenden Faktoren (Abb. 5) (Brandenburg et al. 2016).

Klinisch besteht eine hohe Koinzidenz zwischen Osteoporose und der Gefäßkalzifizierung. Sowohl In-vivo- als auch In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass die bei der Gefäßkalzifizierung ablaufenden zellulären und molekularen Prozesse denen eines pathologischen Knochenumbaus ähneln.

Kürzlich wurde gezeigt, dass die von glatten Gefäßmuskelzellen sezernierten, prokalzifizierten, extrazellulären Vesikel den kleinsten Nidus für die Entstehung der Gefäßkalzifizierung darstellen (Hutcheson et al. 2016). Mittels hochauflösender Bildgebung und 3D-Modellen konnten die Kalkbildung und Maturation in einer Serie von Ereignissen, die von der Kollagenfaserkonzentration abhängig ist, dargestellt werden (Hutcheson et al. 2016). Auf molekularer Ebene spielt das Rab-GTPase-abhängige intrazelluläre Trafficking für das Kalzifizierungspotenzial dieser extrazellulären Vesikel eine wichtige Rolle. So reguliert Sortilin, ein Mitglied aus der Familie lysosomaler Sorting-Rezeptoren, das Beladen der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase – ein wichtiges Enzym im Kalzifizierungsprozess – in extrazelluläre Vesikel, die dadurch ihr Kalzifizierungspotenzial erhöhen (Goettsch et al. 2016).

Im klassischen Konzept der Gefäßverkalkung spielen Tunica intima und Tunica media die zentrale Rolle. Die Rolle der 3. Gefäßschicht, der Adventitia, im Sinne eines „Outside-in-Prozesses“ stellt ein neues Konzept dar (Brandenburg et al. 2016). Gli1-exprimierende mesenchymale Stammzellen (MSC) der Adventitia, sind Progenitorzellen von glatten Gefäßmuskelzellen. Sie migrieren während der Gefäßkalzifizierung in die Tunica media und Tunica intima und differenzieren zu Osteoblasten-ähnlichen Zellen (Kramann et al. 2016). Genetische Ablation der Gli1⁺-MSC vor Initiierung eines Nierenschadens in Mäusen führte zum kompletten Verschwinden der Gefäßverkalkung (Kramann et al. 2016).

Primäre und sekundäre Schädigungsmechanismen oder der natürliche Alterungsprozess führen zu einem Verlust intakter Nephrone und damit zu einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), die von einem fortschreitenden Fibroseprozess des Organs begleitet wird. Eine fortgeschrittene Nierenfunktionsstörung ist fast immer mit einer signifikanten Arterio-Arteriolosklerose der Nierengefäße verbunden. Eine bestätigte Abnahme der eGFR auf unter 60 ml/min/1,73 m² über einen Zeitraum von 3 Monaten führt zur Diagnose einer CKD. In Deutschland leiden etwa 10 Mio. Menschen an CKD. Patienten mit CKD haben ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Die Sterblichkeit steigt mit abnehmender eGFR im Verhältnis zum Alter um das 5- bis 15-Fache. Dieser Effekt ist in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse noch ausgeprägter. In der Allgemeinbevölkerung ohne CKD steigt das vaskuläre Risiko mit zunehmendem Alter am stärksten an, bei Patienten mit CKD ist die Risikoerhöhung in jungen Jahren am größten. Das individuelle Risiko ist etwa 500- bis 1000-mal höher als bei altersgleichen nierengesunden Patienten und schlägt sich direkt in der Sterblichkeit nieder. Ein chronischer Entzündungsprozess bei CKD führt zu Veränderungen im Endothel. Im Zusammenhang mit der chronischen Nierenfunktionsstörung treten auch Veränderungen im Fettstoffwechsel auf. Die Bedeutung klassischer Risikofaktoren für vaskuläre Ereignisse nimmt im Verlauf der CKD-Entwicklung weiter ab und CKD-assoziierte Faktoren treten in den Vordergrund.

Durch primäre (z. B. Glomerulonephritiden) und sekundäre (z. B. Hypertonie, Diabetes u. a.) Schädigungsmechanismen kommt es ebenso wie im Rahmen anderer struktureller Schädigungsmechanismen (z. B. interstitiellen Nephropathien) oder des natürlichen Alterungsprozesses zu einem Verlust intakter Nephrone und damit einer chronischen Nierenfunktionseinschränkung („chronic kidney disease“, CKD). Dies wird von einem progredienten Fibrosierungsprozess des Organs begleitet und führt, getrieben von einer konsekutiven Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), auch zu einer sekundären arteriellen Hypertonie. Eine fortgeschrittene Nierenfunktionseinschränkung ist daher fast immer mit einer deutlichen Arterio-Arteriolosklerose der renalen Gefäße verbunden.

Die Einteilung der Nierenfunktion im Rahmen von chronischen Schädigungsprozessen findet in 5 Stadien statt und ist mit einer prognostischen Einschätzung verbunden (Abb. 6). Für die Einteilung ist die Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR, „estimate GFR“) anhand des Serumkreatinins über etablierte Formeln (z. B. CKD-EPI) und die Bestimmung von Albumin und Kreatinin im Urin mit nachfolgender Berechnung der Albumin/Kreatinin-Ratio notwendig. Beides sind etablierte Methoden in jedem Routinelabor. Gemäß den KDIGO-Leitlinien ist bei einer über 3 Monate hinweg bestätigten Reduktion der eGFR auf unter 60 ml/min/1,73m² eine CKD zu diagnostizieren (Stevens et al. 2013).

Epidemiologische Daten zur Prävalenz einer CKD aus Deutschland liegen nur in begrenztem Ausmaß vor, da in Deutschland bis heute kein Register für diese Patienten existiert (Weinreich und Hohenstein 2018). Auf Basis der Arbeit von Girndt et al. aus dem Jahr 2016 lässt sich schätzen, dass rund 10 Mio. Menschen in Deutschland die Kombination einer eGFR < 60 mit einer Albuminurie und damit eine CKD aufweisen (Girndt et al. 2016). Dabei existieren regionale Unterschiede (Aumann et al. 2015). Durch die RAAS-Aktivierung ist die arterielle Hypertonie als wesentlicher vaskulärer Risikofaktor bei sämtlichen Nierenerkrankungen schon früh vorhanden und sollte sowohl im Hinblick auf die Pathophysiologie der renalen wie systemischen Atherosklerose besondere Beachtung finden.

Dies drückt sich in Daten zur Mortalität aus (Go et al. 2004), welche mit abnehmender eGFR altersbezogen um das 5- bis 15-Fache zunimmt. Noch ausgeprägter ist dieser Effekt bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse. Von der deutschen Kohorte „German Chronic Kidney Disease“ (GCKD) wurden jüngst Daten zu kardiovaskulären Endpunkten vorgestellt (Titze et al. 2015). Insgesamt 1896 von 5217 CKD-Patienten (36 %) dieser Kohorte hatten innerhalb von 6,5 Jahren mehr als 4300, teilweise auch wiederkehrende, Ereignisse in allen Gefäßsystemen. Im Hinblick auf die Prävalenz sog. klassischer Risikofaktoren zeigt sich, dass in einer CKD-Kohorte viele Faktoren mit großer Häufigkeit vorhanden sind. Führend ist die arterielle Hypertonie. An Adipositas und Diabetes mellitus leiden mehr als ein Drittel der CKD-Patienten. Die Familienanamnese für Apoplexie und KHK ist häufig positiv (Titze et al. 2015). Fettstoffwechselstörungen kommen bei CKD etwa in gleicher Häufigkeit wie bei Patienten ohne CKD vor. Eine Ausnahme bilden Patienten mit schwerer (nephrotischer) Proteinurie, die als Teil eines nephrotischen Syndroms an einer schweren Hypercholesterin- und Hypertrigylzeridämie leiden (Tonelli et al. 2014).

Das individuelle Risiko liegt ca. 500- bis 1000-fach höher als bei altersgleichen Nierengesunden (Sarnak 2003). Dies übersetzt sich direkt in die Mortalität und lässt sich nicht durch klassische vaskuläre Risikofaktoren erklären.

Eine chronische Einschränkung der Nierenfunktion führt zu zahlreichen metabolischen Veränderungen, die wesentlichen Einfluss auf die Pathophysiologie vaskulärer Veränderungen nehmen. So ist alleine das Vorhandensein einer Proteinurie als eigenständiger vaskulärer Risikofaktor anzusehen, der mit der Mortalität und Myokardinfarkten assoziiert ist (Hemmelgarn et al. 2010). Mit Abnahme der GFR kommt es sehr früh zu Veränderungen mehrerer hochgradig relevanter physiologischer Prozesse. Tab. 1 gibt hierzu einen Überblick.

Als ganz wesentlich wird die früh einsetzende Hyperphosphatämie angesehen, wobei in frühen Stadien entsprechende Veränderungen überwiegend noch innerhalb laborchemischer Normbereiche stattfinden. Dennoch entstehen hierdurch bereits relevante Unterschiede im Hinblick auf Gefäßveränderungen (Dhingra et al. 2007). So existieren klar belegte Assoziationen zwischen einer Erhöhung des Serumphosphats und der Mortalität einerseits (Kestenbaum et al. 2005; Bellasi et al. 2011) sowie Phosphatspiegeln und der Gefäßkalzifizierung andererseits (Dhingra et al. 2007). Ein Anstieg von FGF-23 („fibroblast growth factor-23“) und später des Parathormons (PTH) steigert zunächst kompensierend die renale Phosphatexkretion, führt aber zugleich zu einem Eingriff in die hormonelle Achse zwischen Knochen, PTH und Vitamin D. Die Phosphatbilanz bleibt bei eingeschränkter Nierenfunktion chronisch positiv (Tonelli et al. 2010) und initiiert ganz wesentlich den Prozess der Atherosklerose, welcher bei der CKD ergänzend zur Arteriosklerose hinzutritt und mit zunehmender Abnahme der Nierenfunktion die Dominanz vaskulärer Risikofaktoren verschiebt.

Dazu kommen weitere, eng an die CKD gebundene Veränderungen welche die Gefäßveränderungen im Bereich des Endothels und der Media erheblich beschleunigen. So kommt es aufgrund eines chronischen inflammatorischen Prozesses bei CKD zu Veränderungen am Endothel, sowohl über eine veränderte Katecholaminfreisetzung wie eine Aktivierung des Endothelinsystems. Das NO-System wird durch oxidativen Stress in seiner vasorelaxierenden Funktion gestört und begünstigt darüber hinaus auch eine chronische Hyperkoagulabilität. Lokale Wachstumsfaktoren werden in unterschiedlicher Art und Weise moduliert (London et al. 2002). Schließlich kommt es im Rahmen einer chronischen Nierenfunktionseinschränkung auch zu Veränderungen des Lipidmetabolismus. Allerdings handelt es sich hierbei nicht um eine reine Erhöhung gut untersuchter Faktoren wie dem LDL-Cholesterin, sondern um eine komplexe Veränderung, die beispielsweise den Katabolismus von Lipoproteinen (Ikewaki et al. 2005) und Veränderungen des reversen Cholesteroltransports über HDL einschließt (Kronenberg 2018). Einfache Messungen dieser Parameter bzw. deren Modulation erbringen vermutlich auch aus diesem Grund nicht immer die gleichen Resultate wie dies in der Allgemeinbevölkerung mit normaler Nierenfunktion gezeigt wurde (Tonelli et al. 2014; Baigent et al. 2011; Charytan et al. 2019). Immer mehr CKD-assoziierte Einflussfaktoren kommen hinzu, wenn die Nierenfunktion weiter abnimmt. Die Bedeutung klassischer Risikofaktoren für Gefäßereignisse nimmt im Zuge dieser Entwicklung immer weiter ab und CKD-assoziierte Faktoren treten in den Vordergrund. Im Hinblick auf therapeutische Aspekte rücken Letztere damit zunehmend in den Fokus, sind aber derzeit existierenden Therapieansätzen nur begrenzt zugänglich. Diese Verschiebung wird in Abb. 7 dargestellt.

Fettstoffwechselstörungen sind häufig und führen – insbesondere bei Vorliegen eines genetischen Hintergrundes – zum Auftreten von lebensbedrohenden Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Durchblutungsstörung. Die Lipoproteine, deren Haupteiweiß Apolipoprotein B 100 ist, spielen eine entscheidende Rolle bei der Atherogenese. Sie gelangen in die Arterienwand, werden modifiziert und in Zellen aufgenommen, die sich dann zu den für Plaques typischen Schaumzellen verwandeln. Begleitet wird dieser Vorgang von der Freisetzung von Entzündungsmediatoren und von Immunreaktionen. Noch werden nicht alle Vorgänge komplett verstanden. Es gibt Hinweise, dass Remnants der Chylomikronen atherogene Reaktionen auslösen können. Die Hauptfunktion der High-Density-Lipoproteine ist die Verhinderung bzw. Verminderung der Atherosklerose in der Gefäßwand, was neben dem Abtransport von Cholesterin auch durch antioxidative und antiinflammatorische Wirkungen realisiert wird.

Lipoproteine spielen im Rahmen der Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen eine zentrale Rolle. Bei genetisch bedingten Fettstoffwechselstörungen, wie der familiären Hypercholesterinämie, besteht die Belastung durch die erhöhten Lipoproteinkonzentrationen, hier durch Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin, von Geburt an und Atherosklerose lässt sich bereits bei Kindern finden. Wünschenswert ist der Einsatz von Medikamenten bereits im Rahmen der Primärprävention, im Rahmen der Sekundärprävention sind die positiven Auswirkungen deutlich geringer. Genetisch bedingte, sehr niedrige LDL-Cholesterinspiegel sind mit einer sehr niedrigen Rate von kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert. Der Lipoproteinmetabolismus zeichnet sich durch komplexe Vorgänge im Rahmen der Synthese und des Abbaus der Lipoproteine aus. Dazu kommen Austauschvorgänge von Lipiden und Apolipoproteinen zwischen den Lipoproteinfraktionen. Eine der Hauptfunktionen der Lipoproteine besteht einerseits im Transport von Cholesterin von der Leber zu peripheren Zellen. Diese Aufgabe wird durch die LDL realisiert, die aus den Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL) gebildet werden. Letztere werden in der Leber synthetisiert. VLDL-Remnants sind die Zwischenstufe bei der Umwandlung von VLDL in LDL, Triglyzeride werden dabei von den Partikeln abgespalten. Andererseits dienen die High-Density-Lipoproteine (HDL) dem Transport von Cholesterin aus peripheren Zellen in die Leber. Die biologische Funktion von Lipoprotein(a) (Lp[a]) ist noch weitgehend unbekannt. Alle bisher genannten Lipoproteine spielen eine Rolle in der Atherogenese. Chylomikronen transportieren Fette aus dem Darm in die Leber, es wird diskutiert, dass evtl. deren Remnants sich auch an der Atherosklerose beteiligen. Darüber hinaus beeinflussen das Lebensalter sowie genetische und epigenetische Faktoren die Suszeptibilität der Gefäßwand für eine Plaquebildung und -progression (Shafi 2020). Ein hoher Blutdruck kann das Einströmen von Lipoproteinen in die Gefäßwand begünstigen. In der letzten Zeit wurde empfohlen, alle Apolipoprotein-B-haltigen Lipoproteine mit dem Non-HDL-Cholesterin zu beschreiben (Berechnung ist ganz einfach: Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin). Dieser Parameter umfasst die LDL, VLDL, VLDL-Remnants und Lp(a). Für ihn wurden Zielwerte im Rahmen der lipidsenkenden Therapie definiert (Mach et al. 2020).

Die frühere Meinung, dass ein passiver molekularer Siebungsprozess stattfindet (abhängig von LDL-Konzentration, abnehmender LDL-Partikelgröße, ansteigendem Blutdruck und arteriellen Läsionen), der zum Eintritt von LDL in die arterielle Gefäßwand führt, ist inzwischen durch Befunde ersetzt worden, die einen aktiven Transport von LDL durch die Endothelzellen mit Hilfe von Kaveolen und Rezeptoren (v. a. der Scavenger-Rezeptor B1) belegen (Ma et al. 2020). Einige LDL-Partikel können auch durch das Endothel wieder in die Blutbahn zurück gelangen. Die subendotheliale Akkumulation von LDL erfolgt mittels einer Bindung an Proteoglykane. Im Subendothelialraum können die LDL-Partikel aggregieren oder in ihrem Protein- bzw. Lipidanteil modifiziert, v. a. oxidiert werden, was zur Aufnahme in Makrophagen über Scavenger-Rezeptoren (CD204, CD36, LOX-1) führt (Abb. 8). Native LDL werden von Makrophagen über eine rezeptorunabhängige Pinozytose aufgenommen (Sukhorukov et al. 2020).

Makrophagen werden bei Cholesterinakkumulation in Schaumzellen umgewandelt. Diese haben eine gestörte Migrationskapazität und werden innerhalb der Plaque gefangen, wo sie sterben und einen Nekrosekern bilden (Flynn et al. 2019). Kleine dichte LDL, die v. a. bei einer Erhöhung der Triglyzeridkonzentration gebildet werden, gelangen leichter durch das Endothel und sind angereichert mit Apolipoprotein C III und mit glykiertem Apolipoprotein B. Diese LDL-Subfraktion ist elektronegativ geladen und assoziiert mit endothelialer Dysfunktion. Die ungesättigten Cholesterinester in den kleinen dichten LDL sind suszeptibel für die Bildung von Hydroperoxid unter oxidativem Stress (Boren et al. 2020).

Oxidierte LDL initiieren eine sterile inflammatorische Antwort, die Endothelzellen aktiviert, um Adhäsionsmoleküle und Chemokine zu produzieren, die die Rekrutierung von Monozyten triggern. Letztere differenzieren sich zu Makrophagen. Glatte Muskelzellen nehmen auch Cholesterin-reiche Lipoproteine auf und tragen signifikant zur Anzahl der Schaumzellen in fortgeschrittenen Läsionen bei. Lokale glatte Muskelzellen antworten auf Schädigungen, die durch eine progressive Akkumulation von oxidierten LDL erzeugt werden, indem sie proliferieren und schließlich ihren Phänotyp in Fibroblasten und Osteoblasten-ähnlichen Zellen umändern. Letztere produzieren eine extrazelluläre Matrix, regulieren die Kalzifizierung und tragen (durch den Tod von glatten Muskelzellen) zur Bildung eines nekrotischen Kerns der Plaques bei.

VLDL-Remnants werden ebenfalls aus der Blutbahn in das subepitheliale Gewebe aufgenommen, allerdings langsamer als die kleineren LDL (Nordestgaard 2016). Remnants regulieren die Expression von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. Tumornekrosefaktor alpha, Interleukin 6, vaskuläres Adhäsionsmolekül 1, interzelluläres Adhäsionsmolekül 1, Monozyten-chemoattraktives Protein 1) hoch und sind direkt zytotoxisch für das Endothel (Toth et al. 2020). Periphere Makrophagen können Triglyzerid-reiche Lipoproteine über den VLDL-Rezeptor ohne eine vorhergehende Modifikation und ohne eine Herunterregulierung durch intrazelluläre Lipoproteine aufnehmen, andere Rezeptoren wie der ApoB48-Rezeptor und das LDL-Rezeptor-related-Protein könnten diese Aufnahme befördern. Allerdings gibt es wohl keine direkten Beweise, ob dies in humanen Plaques tatsächlich stattfindet (Nordestgaard 2016).

Lp(a)-Partikel gelangen ebenfalls in den Subendothelialraum. 90 % von Lp(a) in koronaren Atheromen waren kolokalisiert mit Makrophagen, und 30 % mit Plaque-Alpha-Aktin, was eine Rolle bei der Plaquevergrößerung spielen könnte. Lp(a) ist mehr suszeptibel gegenüber einer Oxidation als LDL, das könnte die Aufnahme von Lp(a) in Makrophagen mittels Scavenger-Rezeptoren beschleunigen. Lp(a) verfügt über all die proatherogenen Eigenschaften von LDL. Mit Apolipoprotein(a) sind auch oxidierte Phospholipide assoziiert, die einen Einfluss auf die Inflammation haben. Lp(a) konkurriert mit Plasminogen für Bindungsstellen an Endothelzellen, was die Fibrinolyse inhibiert und die intravaskuläre Thrombose verstärkt (Rehberger Likozar et al. 2020). Apolipoprotein(a) beeinflusst die Plasminogenbindung an Monozyten und Makrophagen, was die wandständige Lyse von Thromben hemmt. Erhöhte Lp(a)-Konzentrationen fördern die Plaqueruptur. Neue Befunde zeigen, dass Lp(a) und die assoziierten oxidierten Phospholipide eine endotheliale Zellentzündung (über eine Verstärkung der 6-Phophofrukto-2-Kinase/Fruktose-2,6-Biphosphatase-vermittelten Glykolyse) auslösen und auf diese Weise die transendotheliale Migration von Monozyten befördern (Schnitzler et al. 2020).

Chylomikronen als solche können die Endothelbarriere nicht durchqueren und sind damit mit großer Wahrscheinlichkeit nicht atherogen. Dagegen können Chylomikronen-Remnants (nach Entfernung von Triglyzeriden mit Hilfe der Lipoproteinlipase) in die Gefäßwand eintreten (Boren et al. 2020). In Experimenten mit humanen Makrophagen mit nichtoxidierten und oxidierten Chylomikronen-Remnant-ähnlichen Partikeln wurde demonstriert, dass beide Formen zur Lipidakkumulation in Zellen führen, ähnlich wie oxidierte LDL (Batt et al. 2004). Die Oxidation der Remnant-Partikel verstärkte diesen Effekt nicht. Ein größerer Anteil der intrazellulären Lipide nach Inkubation mit den Chylomikronen-Remnants bestand aus Triglyzeriden und Cholesterinestern, im Vergleich zum Effekt der oxidierten LDL. Nach Meinung der Autoren weisen diese Befunde auf eine Rolle der Chylomikronen-Remnants bei der Bildung von Schaumzellen hin.

HDL und ihre Hauptproteinkomponente Apolipoprotein A1 gelangen mit Hilfe verschiedener Rezeptoren (Scavenger-Rezeptor B1, „ATP-binding cassette transporter A1“ [ABCA1]) und ABCG1 in den Subendothelraum (Zhang et al. 2018). Die generelle Lehrmeinung ist, dass HDL antiatherogen wirken. Die Hauptaufgabe der HDL ist der Abtransport von Cholesterin aus der Peripherie, auch aus Makrophagen, zur Leber. Bei einer gesteigerten Funktion ist das Atheroskleroserisiko vermindert (Rohatgi 2015; Cuchel et al. 2018). Allerdings hat es sich gezeigt, dass stark erhöhte HDL-Cholesterin-Spiegel nicht unbedingt mit dieser Funktion verknüpft sind, was erklärt, dass stark HDL-steigernde Therapie durch Hemmung des Cholesterinestertransferproteins keinen klinischen Nutzen zeigten. Darüber hinaus kann HDL auch die Adhäsion von Monozyten an das Endothel hemmen. In atherosklerotischen Plaques wirken die HDL bzw. ihr Hauptprotein, das Apolipoprotein A1, antioxidativ und antiinflammatorisch. Welche dieser Aktivitäten für die Plaquemorphologie entscheidend ist, ist noch unklar (Boren et al. 2020). Oxidativ modifizierte HDL können das Auftreten und die Entwicklung von Atherosklerose fördern (Qin 2020).

Arterielle Steifigkeit beeinträchtigt die Zirkulation in kritischen Organen und führt zu deren Dysfunktion. Strukturelle Veränderungen in elastischen Arterien und Akkumulation von Kollagen mit Hypertrophie der glatten Muskelzellen erhöhen die arterielle Steifigkeit. Alter, sitzender Lebensstil, hoher Salzkonsum, Hypertonie, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), Diabetes mellitus, endotheliale Dysfunktion und Entzündungen tragen alle zur Entwicklung der arteriellen Steifigkeit bei. Arterielle Steifigkeit ist ein kritischer Risikofaktor für die Entwicklung von Bluthochdruck und wird mit hypertropher Kardiomyopathie, einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktion in Verbindung gebracht. Die arterielle Steifigkeit wird durch die Beurteilung der Pulswellengeschwindigkeit diagnostiziert. Unbehandelt stellt die arterielle Steifigkeit ein großes Risiko für multiple Organdysfunktionen dar und erfordert daher eine frühzeitige Beurteilung und Intervention mit z. B. RAAS-Hemmern, Senkung des Salzkonsums oder Änderung des Lebensstils.

Die Elastizität des Arterienbaums ist für die physiologische Funktion so wichtiger Organe wie Herz, Niere und Gehirn unerlässlich. Die Versteifung der Arterien wird durch eine Abnahme der elastischen Arterienfasern und eine Zunahme des steiferen Kollagens verursacht. Die Versteifung der Arterien, insbesondere der großen elastischen Arterien, erhöht die Belastung des kardiovaskulären Systems und beeinträchtigt dessen Funktion. Daher wird die arterielle Steifigkeit als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen in verschiedenen klinischen Zuständen akzeptiert. Eine nichtinvasive Messung der Pulswellengeschwindigkeit (PWV), die die Pulslaufzeit zwischen zwei verschiedenen Gefäßsegmenten (z. B. Arteria carotis zu Arteria femoralis) berechnet, wird zur Beurteilung der arteriellen Steifigkeit verwendet. Die karotidal-femorale PWV gilt als Goldstandard zur Messung der arteriellen Steifigkeit, die auch als Marker für asymptomatische Organschäden dient. Im Vergleich zu elastischen Arterien wird die PWV durch die Arterienversteifung erhöht. Eine Erhöhung der PWV um 1 m/s entspricht einer 15 %igen Risikoerhöhung der kardiovaskulären Mortalität, einschließlich tödlicher und nichttödlicher koronarer Ereignisse und tödlicher Schlaganfälle. Darüber hinaus werden PWV-Messungen zur Vorhersage des Fortschreitens einer Nierenerkrankung verwendet.

Durch repetitive Belastungsverletzungen der Arterien werden deren elastische Lamellen dünn und gebrochen. Dies schwächt die Arterienwand und macht sie anfälliger für Wandbelastungen, was letztendlich zu einer strukturellen Dilatation führt. Die Aorta z. B. kann sich zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr um etwa 50 % erweitern. Durch die Fragmentierung des Elastins und die Dehnung der Arterienwand wird der Stress auf die Kollagenfasern übertragen (Chow et al. 2013). Dies dient als starker Anreiz für eine übermäßige Produktion von Kollagen und eine Zunahme der arteriellen Fibrose.

Kollagen und Elastin bilden zusammen mit Glykoproteinen und Proteoglykanen die extrazelluläre Matrix (ECM). Matrix-Metalloproteasen (MMPs) sind Enzyme, die ECM-Komponenten abbauen und ihre Homöostase aufrechterhalten (Cecelja und Chowienczyk 2016). Die Aktivitäten der MMPs werden auf Expressions- und Aktivierungsebene sowie durch ihre Gewebsinhibitoren (TIMPS) streng reguliert. Die Zunahme der MMP-2- und die Abnahme der Lysyloxidase-Aktivität, des für die Elastinreifung verantwortlichen Enzyms, führen letztlich zu einem forcierten Abbau des vorhandenen Elastins ohne Ersatz durch neue elastische Fasern. Darüber hinaus wird die Quervernetzung der Elastinmoleküle mit Desmosin und Isodesmosin gestört, was die Anordnung der Elastinmoleküle schwächt und zu einer Aortendilatation führt.

Zusammen mit den Veränderungen im Elastin erhöht eine übermäßige Ansammlung von Kollagen die arterielle Steifigkeit. Adventitiale Fibroblasten sind die Hauptquelle für Kollagen, was primär zu einer adventitialen Fibrose führt. Im Verlauf kann sich die Fibrose auch auf die Tunica media und intima ausbreiten (Chirinos et al. 2019). Die Produktion von Kollagen Typ I durch Fibroblasten erfordert phänotypische Veränderungen dieser Zellen, induziert durch TGF-β1, das den prosynthetischen Myofibroblastenphänotyp und die Kollagen-Typ-I-Expression in Fibroblasten stimuliert. Neben der übermäßigen Produktion von Kollagen in der ECM trägt die Ablagerung verschiedener anderer Komponenten zur arteriellen Steifigkeit bei, z. B. Chondroitinsulfat, Heparinsulfat, Proteoglykan und Fibronektin. Darüber hinaus kann die Ablagerung von Kalziumsalzen in der Tunica media das Spätstadium der Arterienversteifung darstellen. Die Kalzifizierung von Gefäßen kann durch den Elastinabbau ausgelöst werden, da von Elastin abgeleitete, lösliche Peptide die osteogene Differenzierung von glatten Muskelzellen aktivieren. Eine weitere strukturelle Veränderung in der Gefäßwand, die zu ihrer Versteifung führt, ist die Akkumulation von Glykationsendprodukten bei Diabetes mellitus. Die vielfältigen Mechanismen, die an der Entwicklung der Arteriensteifigkeit beteiligt sind, sind in Abb. 9 dargestellt. Auf einige von diesen Mechanismen wird im nachfolgenden Text näher eingegangen.

Arterielle Steifigkeit und Druck nehmen sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu. Bei Männern steigen die arterielle Steifigkeit und der Druck linear an, während bei Frauen eher ein kurvilinearer Anstieg zu beobachten ist. Nach der Menopause zeigen Frauen einen steilen Anstieg der arteriellen Steifigkeit und des Drucks. Diese geschlechtsspezifischen Unterschiede hängen nicht von der Größe oder anderen anatomischen Unterschieden des Gefäßsystems bei Männern und Frauen ab. Diese Unterschiede gehen mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen einher (Kim et al. 2014). Die Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen ist bei prämenopausalen Frauen im Vergleich zu altersgleichen Männern geringer. Die geschlechtsspezifischen Unterschiede in den klinischen Manifestationen der arteriellen Steifigkeit werden über verschiedene geschlechtsspezifische Mechanismen vermittelt (Abb. 11). Sexualhormone spielen eine wichtige Rolle bei der Bestimmung dieser Unterschiede (DuPont et al. 2019). Östrogen wirkt über zwei Hauptrezeptoren, den Östrogenrezeptor α (ERα) und β (ERβ). Es gibt einen dritten, G-Protein-gekoppelten ER, der einige schnelle Wirkungen von Östrogen im Gefäßsystem vermittelt. Wenn die Östrogenproduktion beginnt, beeinflusst sie die arterielle Steifigkeit. Vorpubertäre Frauen haben weniger nachgiebige Arterien mit hohem PWV und Pulsdruck. Nach der Pubertät verringert sich die arterielle Steifigkeit mit verminderter PWV und Pulsdruck bei Frauen. Diese umgekehrten Veränderungen werden bei Männern nicht beobachtet. Die arterielle Steifigkeit nimmt bei Männern nach der Pubertät zu. Eine Östrogenersatztherapie bei postmenopausalen Frauen vermindert die PWV (Mitchell 2014a). Eine spätere Einnahme von Hormonersatzpräparaten nach Beginn der Menopause hat keinen Einfluss auf die PWV, sondern kann sich sogar nachteilig auswirken. Östrogen beeinflusst die Arterienstruktur durch Hemmung der Fibrose und Verlängerung der Elastinproduktion. Östrogen beeinflusst auch die vaskuläre glatte Muskelzelle und verhindert deren Hypertrophie und zelluläre Versteifung. Östrogen senkt den Gefäßtonus durch Erhöhung der NO-Bioverfügbarkeit und Verbesserung der Endothelfunktion. Es beeinflusst das RAAS-System durch erhöhte Expression von AT2R, was den Effekten von AT1R entgegenwirkt, indem es den Effekten von ANGII sowohl auf den Arteriendruck als auch auf die Gefäßstruktur entgegenwirkt.

Durch die Herzkontraktion wird Blut in die proximalen Arterien, z. B. Aorta und Subklavia, schneller ausgestoßen, als das ausgestoßene Blut abfließen kann. Infolgedessen dehnt sich die elastische Aorta aus und speichert vorübergehend etwa 65–80 % des Schlagvolumens, während der Rest abfließt. Diese Expansion verursacht einen steilen Anstieg des arteriellen Drucks während der Systole. Die durch die Expansion gespeicherte, mechanische Energie hält den Druck während der Diastole aufrecht. Der Pulsdruck ist die Differenz zwischen systolischem und diastolischem Druck. Zwei Parameter bestimmen den Pulsdruck: das Schlagvolumen (der Teil, der während des Ausstoßens in der Aorta gespeichert wird) und die arterielle Elastizität oder Steifigkeit. Eine Zunahme des Schlagvolumens und/oder der arteriellen Steifigkeit erhöht den Pulsdruck. Auch eine erhöhte Auswurfgeschwindigkeit kann den Pulsdruck erhöhen. Bei schnellen und häufigen Auswürfen haben die elastischen Arterien weniger Zeit, um nach der Expansion in ihre volle diastolische Form zurückzukehren. Dies trägt zu einem Anstieg des Pulsdrucks während der Belastung bei. Dieser Anstieg ist jedoch nur vorübergehend und der Pulsdruck kehrt nach Beendigung der Belastung wieder auf den Normalwert zurück. Die altersabhängige Zunahme der Arteriensteifigkeit verursacht einen chronischen Anstieg des Pulsdrucks. Wenn die Arterien steife Wände hätten, würde der Blutdruck bei jeder Systole sofort ansteigen. Da die Arterien nicht steif sind, ist der proximale Druckanstieg nicht steil und breitet sich mit einer langsamen, aber definierten Zeit auf die distalen Arterien aus. Der Puls wird durch die Welle der Wanddehnung mit 0,4–1,5 m/s übertragen, während sich das ausgestoßene Blut mit einer Geschwindigkeit von 20 cm/s bewegt. Die Ausbreitung des Pulses ist mit der Verformung der Arterienwand verbunden. Mehr Elastizität und Verformbarkeit der Wand verlangsamen den Puls, während steifere Gefäße den Puls schneller übertragen, was zu einer Zunahme der Übertragungsgeschwindigkeit mit zunehmender Steifigkeit führt. Die anfängliche Pulswelle breitet sich schnell zu den großen Gefäßverzweigungen und Widerstandsgefäßen aus. Die Verzweigungspunkte und Widerstandsgefäße reflektieren die Welle und senden die Reflexionswelle wieder den Arterienbaum hinauf. Die langsame Reflexionswelle der elastischen Arterien erreicht das Herz im diastolischen Zyklus. Dies führt zu einer Erhöhung des diastolischen Drucks, der die Koronardurchblutung fördert. Arterielle Steifigkeit erhöht die Ausbreitungsgeschwindigkeit der Reflexionswelle, erreicht das Herz früher während der Systole und erhöht den systolischen Spitzendruck. Dies verändert den physiologischen Koronarfluss ungünstig und belastet das Herz stärker, was den Sauerstoffbedarf erhöht. Die Wellenreflexion ist auch wichtig, um die distale Blutflusspulsatilität zu verringern. Dadurch wird die Menge der pulsatilen Energie, die in die Mikrozirkulation eindringt, begrenzt und diese vor Schäden geschützt. Die Erhöhung des Pulsdrucks und der Flusspulsatilität zwingen die mikrovaskuläre Struktur und den myogenen Tonus, zu reagieren. Dies verursacht eine Gefäßhypertrophie, was wiederum zu einer Erhöhung des Gefäßwiderstandes führt. Diese Veränderungen sind der Versuch, das Eindringen der Pulsatilität in die Kapillaren zu begrenzen, insbesondere in Organen mit hohem Fluss wie Herz, Gehirn und Nieren. Diese Veränderungen in der Struktur und im Widerstand der Gefäße haben negative Auswirkungen auf die Mikrozirkulation dieser kritischen Organe, da die Erhöhung des peripheren Widerstands den mittleren Blutfluss verringert.

Die Steifigkeit der Arterien hat einen großen Einfluss auf die Herzfunktion. Eine Abnahme der Elastizität übt eine höhere Nachlast auf den linken Ventrikel während der frühen Systole aus. Die frühe Rückkehr der Reflexionswelle führt zu einer höheren Belastung in der späten Systole und beeinträchtigt die Koronarperfusion (Zanoli et al. 2019). Während der Systole wird die Herzbasis zum stationären Apex gezogen und dehnt die proximale Aorta in Längsrichtung. Während der Diastole kehrt die Herzbasis in ihre Position zurück, wobei die Aorta eine Rolle spielt, indem sie die Basis zieht und die Funktion einer Feder erhält. Das Ziehen der proximalen Aorta während der Systole ist eine linksventrikuläre Belastung, die in die Berechnung der Gesamtbelastung des Herzens einfließt. Die Aortensteifigkeit erhöht letztlich diese Belastung, da eine steifere Aorta schwerer zu dehnen ist. Infolgedessen erfährt das Herz ein ventrikuläres Remodelling, bestehend aus einer Verdickung der linksventrikulären Wand und einer Abnahme des enddiastolischen Volumens mit beeinträchtigter Koronarperfusion und Fibrose. Diese Veränderungen der Herzstruktur können zu einer Herzinsuffizienz führen.

Eine Pulswellengeschwindigkeit von mehr als 11,8 m/s erhöht die Anzahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse fast um das 15-Fache im Vergleich zu einer PWV von weniger als 7,7 m/s. Die arterielle Steifigkeit hat einen großen Einfluss auf die kardiale Funktion und Struktur. Ein Anstieg der Nachlast beeinflusst die Herzstruktur und -funktion, was zu hypertropher Kardiomyopathie und beeinträchtigter diastolischer Funktion führt. Dieser Zustand kann sich weiter verschlimmern und in eine Herzinsuffizienz übergehen. Arterielle Steifigkeit ist mit der Entwicklung einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion assoziiert, die überproportional zur Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion zunimmt.

Arterielle Steifigkeit stört die Anpassung des mittleren arteriellen Drucks beim Wechsel von der Rückenlage in die stehende Position. Der mittlere arterielle Druck steigt in der Regel bei einem Positionswechsel aufgrund einer moderaten Reduzierung des hydrostatischen Drucks an (Zhang et al. 2020). Dies gewährleistet eine normale Präfusion des Gehirns. Die arterielle Steifigkeit ist auch mit einer höheren kurzfristigen Blutdruckvariabilität über den Tag hinweg verbunden. Der Grund hierfür ist komplex und beinhaltet Auswirkungen der Steifigkeit auf die Barorezeptorfunktion, die kardiale Struktur und Funktion sowie eine Schädigung der für die Blutdruckkontrolle zuständigen Hirnregionen. Eine gestörte Anpassung des orthostatischen Drucks und eine größere Variabilität des ambulanten Blutdrucks sind mit einer zerebralen Erkrankung der kleinen Gefäße, kleineren Hirnvolumina und dem Auftreten von Demenz verbunden.

Andere Gründe für die Assoziation von arterieller Steifigkeit mit kognitivem Verfall und inzidenter Demenz werden auf einen gestörten Blutfluss zum Gehirn aufgrund einer Schädigung der kleinen Gefäße zurückgeführt (Mitchell 1985). Die Aortensteifigkeit ist mit einer erhöhten Übertragung der Pulsatilität in den zerebrovaskulären Kreislauf und einer Schädigung der kleinen Gefäße im Gehirn mit einer hohen Prävalenz von subkortikalen Infarkten verbunden. Dies ist ferner mit größeren Hyperintensitäten der weißen Substanz und geringeren Hirnvolumina assoziiert. Die Gefäßsteifigkeit ist auch mit tieferen, aber weniger zerebralen Mikroblutungen und dilatierten perivaskulären Räumen assoziiert. Tiefe Strukturen sind aufgrund kürzerer Gefäße stärker betroffen. Längere Gefäße, die den Kortex perfundieren, können die höhere Pulsatilität besser ableiten und den Kortex schützen. Perivaskuläre oder sog. Virchow-Robin-Räume spielen eine wichtige Rolle im lymphatischen System, das für den Abtransport von Taille und Toxinen, einschließlich Amyloid, aus dem Gehirn verantwortlich ist. Arterielle Steifigkeit stört dieses System mit einer Akkumulation von Amyloid-Beta und einem Anstieg der Werte von phosphoryliertem Tau, was zu einer schnelleren Progression der Demenz führt.

Arterielle Steifigkeit ist zudem mit einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate verbunden. Eine höhere PWV ist mit einer größeren Pulsatilität des Flusses in den Nierenarterien verbunden. Bei einer höheren PWV nimmt das Volumen der kleinen Gefäße in der Nierenrinde ab, was die Abnahme der glomerulären Filtrationsrate erklärt. Die Verringerung der glomerulären Filtrationsrate resultiert auch aus den Auswirkungen der Gefäßsteifigkeit auf den Nierenarterienfluss, dem geringeren Nierenarterienvolumen und dem höheren Nierengefäßwiderstand. Arterielle Steifigkeit und die daraus resultierende Erhöhung der Flusspulsatilität schädigt nicht nur kleine Arterien, sondern auch Glomeruli und beeinträchtigt deren Funktion.

Interventionen zur Reduzierung der arteriellen Steifigkeit können in pharmakologische und nichtpharmakologische eingeteilt werden. Zu den pharmakologischen Interventionen gehören die Aktivierung von Stickoxid-abhängigen Signalwegen, die Verwendung von Antioxidanzien, RAAS-Hemmern, antiinflammatorische Strategien wie die Hemmung von TGF-β, TNF-α oder IL-16, AGE-Vernetzungsbrecher und andere. Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer und AT1R-Blocker sind die am häufigsten eingesetzten Medikamente bei Patienten mit Bluthochdruck. Sie senken nicht nur den arteriellen Druck, sondern blockieren auch die direkte schädliche Wirkung von ANGII auf das Endothel und die glatten Muskelzellen und blockieren seine proinflammatorischen Effekte. Die Wirkung von AT1R-Blockern kann möglicherweise auch über eine erhöhte Verfügbarkeit von AT2R vermittelt werden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch ANGII hemmt die Effekte von AT1R und fördert die Vasodilatation. Außerdem löst es antitrophische, antiproliferative, antifibrotische und entzündungshemmende Effekte aus. Nichtpharmakologische Interventionen umfassen Änderungen des Lebensstils, die eine gesunde Ernährung und regelmäßige aerobe Bewegung beinhalten. Geringer Salz- und Alkoholkonsum, Reduzierung/Kontrolle des Körpergewichts, Gehen, Joggen und Ausdauertraining sind mit einer signifikanten Abnahme der arteriellen Steifigkeit und des arteriellen Drucks verbunden. Die Änderungen des Lebensstils verzögern nicht nur den Beginn der arteriellen Steifigkeit, sondern können auch die etablierte Steifigkeit der großen Arterien vermindern. Die Wirksamkeit sowohl pharmakologischer als auch nichtpharmakologischer Interventionen zeigt sich, wenn sie im frühen Alter begonnen werden, während sie bei Patienten über 70 Jahren weniger wirksam sind (Kap. „Management kardiovaskulärer Risikofaktoren“).

Die epidemiologischen Daten des Diabetes sind erschreckend: Etwa 7 Mio. Menschen in Deutschland haben einen bekannten Diabetes mellitus, weitere 2 Mio. eine bislang noch unbekannte diabetische Stoffwechselstörung und eine unbekannte Zahl eine gestörte Glukosetoleranz. Die Folgeschäden bestimmen entscheidend das klinische Bild des Diabetikers, wobei mikro- und makroangiopathische Veränderungen Typ-1- und Typ-2-Diabetiker gleichermaßen betreffen. Es handelt sich dabei um diabetesspezifische mikroangiopathische Veränderungen sowie um eine vorzeitig auftretende, fortgeschrittene Atherosklerose der großen Blutgefäße. Eine diabetesspezifische Makroangiopathie gibt es nicht, doch finden sich bei Menschen mit Diabetes diabetestypische pathophysiologische Veränderungen der großen Arterien, auf die im Folgenden eingegangen wird. Viele pathophysiologische Studien dazu wurden v. a. an den Koronargefäßen durchgeführt, die Datenlage für die periphere arterielle Strombahn ist deutlich schlechter.

Diabetes mellitus ist ein Sammelbegriff für heterogene Störungen des Stoffwechsels, deren Leitbefund die chronische Hyperglykämie ist. Ursache ist entweder eine gestörte Insulinsekretion oder gestörte Insulinwirkung oder beides. Der natürliche Verlauf von Diabetes mellitus Typ 2 ist in Abb. 12 dargestellt.

Die Atheromatose und das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Typ-1-Diabetikern wird durch die Hyperglykämie verursacht, bei Typ-2-Diabetikern ist die Ursache der vaskulären Schäden und deren Folgen multifaktoriell. Neben der Hyperglykämie spielen dafür Adipositas, Fettstoffwechselstörungen und die arterielle Hypertonie und weitere Faktoren eine entscheidende Rolle. Kardiovaskuläre Erkrankungen als Ausdruck der diabetischen Makroangiopathie sind die Haupttodesursachen von Menschen mit Diabetes. In Studien wurde gezeigt, dass das Auftreten der diabetischen Makroangiopathie der Manifestation des Typ-2-Diabetes um 5–10 Jahre vorausgehen kann.

Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel haben eine frühzeitige und akzelerierte Form der Makroangiopathie.

Klinisch zeigt sich dies in einer ausgeprägten Atheromatose vieler Gefäßregionen mit erhöhter Plaquelast (extrakranielle Arteriae carotides, Koronararterien, Aorta, Nierenarterien, Beckenbeinarterien) und der gesteigerten arteriellen Kalzifikation der betroffenen großen Gefäße. Die Kalzifikation der Typ-2-Diabetiker betrifft in erster Linie die Media der peripheren Arterien, was zu einer Verringerung der Gefäßelastizität führt. Die Kalzifikation der Intima der Karotiden und Koronargefäße findet sich bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern. In autoptischen Studien zeigen sich bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern überraschenderweise keine gesteigerte Plaqueruptur und eine erniedrigte akute Thrombenbildung bei Auftreten eines plötzlichen Herztodes (Yahagi et al. 2015). Die Ursache hierfür ist bislang unklar. Diese Beobachtung ist insofern überraschend, da bei Diabetikern eine gesteigerte Plättchenaktivität und -aggregation, gerade bei erhöhten oder stark schwankenden Blutzuckerwerten, zu finden ist.

Auffallend ist die signifikant gesteigerte Kalzifikation der kleinen und großen Gefäße bei Diabetikern, unabhängig von ihrem Diabetestyp. Die vaskuläre Kalzifikation betrifft die Intima und Media und ist assoziiert mit höheren HbA1c-Spiegeln. In Koronararterien findet man in der Frühphase der Gefäßschädigung eine pathologisch verdickte Intima-Media mit Apoptose von glatten Gefäßmuskelzellen und extrazellulärer Matrix, oxidierten LDL-Cholesterolpartikeln und Mikrokalzifikationen von 0,5–15 μm Durchmesser. Diese Mikrokalzifikationen konfluieren zu diffusen, gesprenkelten oder plattenförmigen Gefäßwandverkalkungen, die sich in der radiologischen Bildgebung (Koronar-CT) nachweisen lassen.

Die Verbindung zwischen Diabetes und Gefäßkalzifikation ist die proinflammatorische und proosteogenetische Aktivität bei Glukosestoffwechselstörungen. Dabei können die Gefäßkalzifikationen sowohl die Plaqueprogression zu einer instabilen, vulnerablen Plaque als auch zu einer stabilen Plaque mit dicker Fibrinkappe fördern (Pugliese et al. 2015). Dies hängt von der Art, dem Verteilungsmuster und der Konzentration der Kalziumablagerungen in der Plaque ab.

Neue Genomuntersuchungen haben mehrere Genloci nachweisen können, die zur Atheromatose über aggravierte Gefäßkalzifikationen bei Diabetikern beitragen und mögliche Hinweise für das unterschiedliche Verteilungsmuster in Intima und Media bieten (Evrard et al. 2015).

Die Plaquestruktur unterscheidet sich von Menschen mit Diabetes und Nichtdiabetikern. Bei Diabetikern findet man im allgemeinen deutlich größere nekrotische Kerne in der Plaque, die eine erhöhte Entzündungsaktivität aufweisen. Der Gehalt an Makrophagen und T-Lymphozyten als Ausdruck der chronischen Inflammation ist signifikant erhöht (Yahagi et al. 2017). Auch in Plaques der Arteria carotis konnten bei Diabetikern gegenüber Nichtdiabetikern eine erhöhte Konzentration an Makrophagen, T-Lymphozyten und Markern der entzündlichen Zellreaktion („human leukocyte antigen DR“, HLA-DR) nachgewiesen werden (Cipollone et al. 2003).

Diese drei Faktoren wirken synergistisch über komplexe Pathomechanismen und verursachen das vorzeitige und extensive Auftreten der Atherosklerose bei Diabetikern, zumal die Insulinresistenz mit den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren Hyperlipidämie und Hypertonie einhergeht.