Publiziert am: 27.10.2024 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Periinterventionelle antithrombotische und thrombolytische Therapie

Verfasst von: Kathrin Niemöller und Maria Simon

Bei endovaskulären Eingriffen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) entsteht ein iatrogenes Gefäßtrauma der behandelten Arteriensegmente. In Folge der Schädigung der Gefäßwand kommt es zu einer Plättchenaktivierung, die thromboembolische Komplikationen begünstigt. Zur Verhinderung akuter Reobstruktionen und Frühverschlüsse ist daher eine periinterventionelle antithrombotische Medikation indiziert. Hierfür existiert ein breites Spektrum antithrombozytärer Substanzen und Antikoagulanzien. Auf Basis der gegenwärtigen Datenlage und Leitlinienempfehlungen ist bei symptomatischer pAVK eine Dauertherapie mit dem P2Y₁₂-Rezeptorblocker Clopidogrel (75 mg/d) oder alternativ dem Cyclooxygenase-Inhibitor Acetylsalicylsäure (ASS; 100 mg/d) empfohlen. Periinterventionell gilt die zusätzliche Gabe von Heparin als konsentiert. Abhängig vom Interventionsverfahren besteht zudem eine Indikation zur passageren dualen Plättchenhemmung (Clopidogrel plus ASS). Neuen Studien zufolge ist die unmittelbar postinterventionelle Kombination aus ASS und dem direkten Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (2 × 2,5 mg/d) in vaskulärer Dosis mit einer deutlichen Senkung schwerwiegender kardiovaskulärer und extremitätenbezogener Ereignisse gegenüber der Monotherapie mit ASS bei gleichzeitig erhöhtem Blutungsrisiko verbunden. Die Studienergebnisse deuten damit auf einen künftig wachsenden Stellenwert direkter oraler Antikoagulanzien in der medikamentösen Sekundär- und Tertiärprophylaxe der interventionell therapierten pAVK hin.

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Einleitung und pathophysiologische Grundlagen
Periinterventionell eingesetzte Thrombozytenaggregationshemmer
Periinterventionell eingesetzte Heparine
Orale Antikoagulanzien
Thrombolytische/fibrinolytische Medikation

Einleitung und pathophysiologische Grundlagen

Die Zahl endovaskulärer Interventionen bei pAVK-Patienten nimmt seit Jahren stetig zu und stellt in den meisten Stenose- oder Verschlussprozessen eine adäquate Alternative zur chirurgischen Sanierung dar. Durch die Intervention im Gefäß wird jedoch zwangsläufig die Gefäßwand geschädigt, was über den pathophysiologischen Prozess der Thrombozytenaktivierung periinterventionell in einer Thrombose/Thromboembolie resultieren kann (Hess et al. 2017).

Das Risiko einer postinterventionellen Gefäßkomplikation, insbesondere einer akuten Extremitätenischämie, ist um das 4-Fache erhöht im Vergleich zu pAVK-Patienten, die niemals eine revaskularisierende Maßnahme erhielten (Bonaca et al. 2020).

Eine periinterventionelle antithrombotische Medikation soll daher zur Verhinderung akuter thrombotischer Komplikationen eingesetzt werden. Der Begriff „periinterventionell“ bezieht sich im Nachfolgenden auf diejenige Therapie, die unmittelbar vor, während und direkt nach dem Eingriff verabreicht wird. Zur langfristigen medikamentösen Sekundärprophylaxe der pAVK s. Kap. „Management kardiovaskulärer Risikofaktoren“ und „Prinzipien der antithrombotischen Therapie bei arteriellen Erkrankungen“.

Im Wesentlichen entspricht ein thrombotisches Akutereignis während oder kurz nach der Prozedur einer Atherothrombose im behandelten Areal. Aber auch die spätere langfristige Offenheitsrate soll durch die Vermeidung der postinterventionellen arteriellen Thrombosen und Restenosen verbessert werden. Sowohl die Art der Prozedur als auch deren Lokalisation sind entscheidend für die Wahl der periinterventionellen Medikation. Eine Ballondilatation mit oder ohne medikamentenfreisetzender Oberfläche, Cutting-Ballons, Implantation von Stents („bare metal“, medikamentenbeschichtete, gecoverte), verschiedene Atherektomieformen oder die intravasale lokale Lyse beschreiben die wesentlichen Interventionsstrategien mit jeweils unterschiedlicher Ausprägung der Gefäßverletzung. So ist beispielsweise ein Stenting der infrainguinalen, insbesondere der Unterschenkelarterien, aufgrund des geringeren Gefäßdurchmessers mit einem höheren Risiko für Frühthrombosen und Restenosen infolge einer myo-intimalen Hyperplasie assoziiert als Interventionen in den Beckenarterien. Es wird angenommen, dass diese Prozeduren oft von einer längeren dualen Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT; ASS plus Clopidogrel) profitieren, obwohl ein wissenschaftlich eindeutiger Beleg verbesserter klinischer Endpunkte hierzu fehlt.

Auch die empfohlene und praktizierte Dauer der DAPT nach invasiver Prozedur schwankt und wird zumeist über 4–12 Wochen nach Intervention durchgeführt. Die europäischen Leitlinien und auch die deutsche Leitlinie zur pAVK fordern die DAPT für 4 Wochen nach infrainguinaler Intervention, gefolgt von einer dauerhaften Monotherapie. Die angegebenen Zeitfenster der Therapien basieren v. a. auf Ableitungen der Medikationsempfehlungen für Patienten nach Koronarinterventionen, weniger auf Erfahrungen und Studien zu peripheren Arterien. Es existieren aber Daten, die betonen, dass diese Extrapolation von der koronaren Herzerkrankung zur pAVK mit Schwächen behaftet ist:

Bei pAVK-Patienten wurden im Vergleich zur koronaren Herzerkrankung eine signifikant höhere Plättchenreaktivität und höhere Parameter der Thrombozytenaktivierung als Reaktion auf ADP und Arachidonsäure gefunden (Hess et al. 2017). Zudem weisen pAVK-Patienten eine erhöhte Thrombozytenaktivierung über eine PAR-1-Stimulation auf (Hess et al. 2017).
Das häufig erhebliche Ausmaß der Atherosklerose bei der pAVK beeinflusst zudem die Thrombozytenaktivierung und erklärt teilweise die inadäquat niedrige Antwort thrombozytenhemmender Faktoren. In großen Metaanalysen wurde gezeigt, dass Patienten, die eine hohe verbleibende Reaktivität der Thrombozyten unter Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern aufwiesen, einen geringeren Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen haben (Hess et al. 2017).
Das schlechtere Ansprechen auf Thrombozytenaggregationshemmer und die erhöhte Plättchenaktivierung bei der pAVK könnten zu den im Vergleich zur koronaren Herzkrankheit erhöhten Major Adverse Cardiovascular Events (MACE; kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) beitragen (Olinic et al. 2018).

Frühe Restenosen und Atherothrombosen werden periinterventionell neben der akut aktivierten Thrombozytenaggregation v. a. durch rasche Rückstellungsprozesse der Gefäßwand (sog. elastisches Recoiling) und durch Einrisse von Intima und Media (sog. Dissektionen) begünstigt. Spätere Restenosen entstehen am ehesten im Zuge von Monaten am ehesten im Rahmen einer myo-intimalen Hyperplasie als Folge der Gefäßwandverletzung. Die extrazelluläre Matrix wird dabei aktiviert, proinflammatorische Zytokine freigesetzt und glatte Muskelzellen proliferieren. Infolge dessen entsteht neointimales Gewebe und es findet ein arterielles Remodelling statt (Malyar et al. 2015).

Neben dem Einsatz von Medikamenten zur Thrombozytenaggregationshemmung spielt die Antikoagulation periinterventionell, aber auch angesichts indikationsstellender Begleiterkrankungen sowie eigenständig zur kardiovaskulären Sekundärprävention eine zunehmend große Rolle.

Einen Überblick über die gängigen antithrombotischen Therapieschemata in der invasiven Behandlung der pAVK bietet die Übersicht in Abb. 1:

Abb. 1

Antithrombotische Therapie der invasiv behandelten pAVK. TAH Thrombozytenaggregationshemmer (i. d. R. ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d); OAK orale Antikoagulation (VKA oder NOAC); DAPT duale Thrombozytenaggregationshemmung (ASS und Clopidogrel). * bei zusätzlicher Indikation zur OAK (z. B. bei Vorhofflimmern). ** Bridging i. d. R. mittels unfraktioniertem Heparin unter Abwägen des ischämischen Risikos gegen das Blutungsrisiko. *** Bei stattgehabter Intervention und annehmbarem Blutungsrisiko; sog. Triple-Therapie aus OAK plus DAPT sollte nur in Ausnahmefällen (Below-the-knee-Stenting, sehr hohem Verschlussrisiko bei kritischer Ischämie und annehmbarem Blutungsrisiko) erwogen werden. # Bei stattgehabter Intervention (Stenting, Ballon-PTA). “ Sofern indiziert und unter strenger Beachtung entsprechender Kontraindikationen. § Rivaroxaban low dose additiv zu ASS 100 mg/d bei infrainguinaler Intervention gemäß VOYAGER-PAD-Studie. §§ Rivaroxaban low dose additiv zu ASS 100 mg/d in der Langzeitprophylaxe bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Ereignisrisiko gemäß COMPASS-Studie

Im Nachfolgenden werden Einzelheiten zu den jeweiligen antithrombotischen, medikamentösen Therapiegruppen und ihren gängigen Präparaten, die im Rahmen einer peripher-arteriellen Intervention eine Rolle spielen, abgehandelt.

Periinterventionell eingesetzte Thrombozytenaggregationshemmer

Acetylsalicylsäure und Clopidogrel

Basistherapie

In der Basistherapie von Patienten mit symptomatischer pAVK wird die Monotherapie von Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin®) oder dem P2Y12-Antagonisten Clopidogrel (Plavix®) im Hinblick auf die Senkung des kardiovaskulären Risikos von den Leitlinien empfohlen (Aboyans et al. 2018). Bezüglich des Stellenwertes ihres periinterventionellen Einsatzes existieren nur wenige Daten. Nach den TASC-II-Empfehlungen soll die einfache antithrombozytäre Therapie bereits vor der Intervention eingeleitet und nach der Intervention dauerhaft fortgesetzt werden (Norgren et al. 2007). Die empfohlene Dosierung liegt für ASS bei 75–150 mg, für Clopidogrel bei 75 mg täglich. In Anlehnung an das Vorgehen bei Koronarinterventionen wird vielerorts dafür ein präinterventionelles rasches Aufsättigen (sog. Loading) für Clopidogrel mit einmalig 300–600 mg bzw. mit 500 mg für ASS praktiziert (Gerhard-Herman et al. 2017), wenngleich dieses Vorgehen für die Peripherie bislang in Studien nicht zweifelsfrei gesichert ist.

Frühe postinterventionelle Therapiephase

Eine duale antithrombozytäre Therapie (DAPT) bestehend aus ASS und Clopidogrel soll das Risiko für vaskuläre Ereignisse im Rahmen einer peripheren arteriellen Intervention zusätzlich reduzieren. Die Evidenzlage für die DAPT und ihre Dauer ist jedoch schwach: In der MIRROR-Studie wurde doppelblind und randomisiert die ASS-Monotherapie gegen eine 6-monatige DAPT aus ASS plus Clopidogrel bei 80 pAVK-Patienten nach Ballon-Angioplastie und/oder Stentimplantation im femoropoplitealen Segment untersucht. Es zeigte sich nach 6 Monaten eine geringere Rate erforderlicher erneuter Eingriffe in der Zielläsion aufgrund von Beschwerden (5 % vs. 20 %) unter DAPT. Alle Patienten erhielten anschließend eine Monotherapie mit ASS, der initiale positive Effekt der DAPT war nach 12 Monaten Beobachtung nicht mehr nachweisbar (Tepe et al. 2012). In einer weiteren, kleineren, randomisierten Untersuchung aus dem Jahr 2013 wurde ebenfalls das o. g. Schema nach endovaskulärer Therapie untersucht. Auch hier fand sich eine relevante Reduktion der Häufigkeit erforderlicher Wiederholungseingriffe unter DAPT (Strobl et al. 2013). Kleinere retrospektive Studien konnten hingegen keinen Benefit einer 3-monatigen DAPT auf das amputationsfreie Überleben nach peripherer arterieller endovaskulärer Intervention bei pAVK-Patienten mit kritischer Ischämie nachweisen (Chinai et al. 2020).

Als Folge der unzureichenden Datenlage haben sich in der Behandlungsrealität unterschiedliche Modelle der frühen postinterventionellen antithrombotischen Therapie etabliert: In der randomisierten Zilver-PTX-Studie, die Drug-Eluting- mit Bare-Metal-Stents verglich, wurde eine DAPT über 8 Wochen nach Intervention durchgeführt. In der IN.PACT-SFA-Studie hingegen war etwa die Hälfte der mit Drug-Eluting-Ballon behandelten Patienten noch ein Jahr nach Intervention mit DAPT versorgt. In einer retrospektiven Analyse im Rahmen der Vascular Quality Initiative (2017–2018) wurde untersucht, welche Form der Thrombozytenaggregationshemmung nach Intervention bei pAVK initiiert wird (keine, nur ASS, nur Clopidogrel oder DAPT), und welche Faktoren das Verschreibungsverhalten beeinflussen. Insgesamt wurden 16.597 Verfahren zur Analyse eingeschlossen, wobei die Patienten vorab weder Antikoagulation noch DAPT erhalten haben. Eine DAPT wurde neu in 49 % der pAVK-Patienten eingeleitet. Das männliche Geschlecht (Odds Ratio [OR] 1,12 [95 % CI, 1,05–1,20]), das Rauchen (OR 1,20 [95 % CI, 1,09–1,32]) und die koronare Herzkrankheit (OR 1,19 [95 % CI, 1,11–1,27]) waren mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer DAPT-Verschreibung nach Intervention verbunden. Bezüglich der Interventionsverfahren waren das Stenting (OR 1,16 [95 % CI, 1,06–1,27]), die Erfordernis mehrerer Interventionsarten (OR 1,28 [95 % CI, 1,15–1,42]) und solche mit Komplikationen (OR 1,31 [95 % CI, 1,14–1,52]) ebenfalls positiv mit der DAPT-Verschreibung assoziiert.

Aktuelle deutsche und internationale Leitlinien kommen überein, eine DAPT in einem Zeitfenster von 4 Wochen nach Intervention zu empfehlen, bevor zur Vermeidung von Blutungskomplikationen auf eine (dauerhafte) Monotherapie der Thrombozytenaggregationshemmung zurückgestellt werden sollte (Aboyans et al. 2018).

Langfristige Sekundärprävention

Neben Kriterien der pAVK und des Gefäßbefundes bzw. der revaskularisierenden Verfahren selbst spielen bei der Empfehlung sekundärpräventiver Maßnahmen zunehmend auch die Berücksichtigung individueller Risikokonstellationen eine Rolle. So legen einige Autoren bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie nahe, dass eine DAPT die Restenoserate, und damit potenziell notwendige Revaskularisationen und die Amputationsrate, v. a. bei koinzidentem Diabetes reduziert (Gupta et al. 2019). Eine Metaanalyse kleinerer und sehr heterogener Studien lässt vermuten, dass bei Patienten mit infrapoplitealen Interventionen die Kombination aus einer Thrombozytenaggregationshemmung mit einer Antikoagulation, im Vergleich zur TAH-Monotherapie, eine überlegene Wirksamkeit im Hinblick auf Restenoserate, Extremitätenerhalt, Überlebensraten und die kumulative Rate von Amputationen haben könnte (Gupta et al. 2019). Diese Feststellungen sind vor Übertragung auf den Einzelfall sorgfältig zu hinterfragen und v. a. in Hinblick auf das potenziell verstärkte Blutungsrisiko unter intensivierter antithrombotischer Therapie abzuwägen (s. Tab 1).

Tab. 1

Faktoren zur Abschätzung des individuellen Thrombose- und Blutungsrisikos*. (Modifiziert nach Bonaca et al. 2020, Singh et al. 2020)

Erhöhtes Thrombose-/Ischämierisiko	Erhöhtes Blutungsrisiko
pAVK mit kritischer Extremitätenischämie	Z. n. Blutungskomplikation
Reintervention(en)	Vorbestehende Anämie
Z. n. ischämischen kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, Schlaganfall)	Z. n. hämorrhagischem Insult
Polyvaskuläre arteriosklerotische Manifestation	Gefäßanomalien, Aneurysmen
Diabetes mellitus	Diabetes mellitus (insbes. bei diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie)
Vorhofflimmern/-flattern	Leberinsuffizienz, insbes. bei gestörter Gerinnung
Niereninsuffizienz	Niereninsuffizienz
Herzinsuffizienz	Neoplasien
Hohes Patientenalter	Hohes Patientenalter (insbes. in Kombination mit Gebrechlichkeit „Frailty“/Sturzrisiko)
Komplexer Gefäßbefund mit z. B. gelenküberschreitendem peripheren Bypass	Untergewicht (< 50 kg)
Komplexe Unterschenkelarteriopathie mit kritisch reduziertem peripheren Ausstrom	Blutungserhöhende Begleitmedikation (z. B. NSAID, Allopurinol, L-Thyroxin), Polypharmazie

*Tabelle ohne Anspruch auf Vollständigkeit

Der geläufige Standard der periinterventionellen antithrombotischen Therapie ist die duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) aus Clopidogrel 75 mg/d plus Acetylsalicylsäure 100 mg/d, die für 4 Wochen nach Intervention fortgeführt werden sollte. Ein Abweichen von diesem Regime kann durch das individuelle Risiko des Patienten, interventionsbedingte Faktoren (bzgl. Gefäßstatus, Behandungssegment, eingesetzte revaskularisierende Verfahren) oder ggf. eintretende Akutereignisse (z. B. Blutungskomplikation, aber auch das periinterventionelle Auftreten thrombotischer Ereignisse) begründet sein. Eine entsprechende Reevaluation eingeleiteter Regime in der Nachsorge ist unerlässlich (Gupta et al. 2019).

Andere Thrombozytenaggregationshemmer

Andere ADP-Rezeptor/P2Y-Inhibitoren wie das Thienopyridin Prasugrel (Efferent®) oder Ticlopidine und Nukleotid-/Nukleosid-Analoga (Cangrelor, Elinogrel oder Ticagrelor [Brilique®]) spielen in der Behandlung bei pAVK eine untergeordnete Rolle (s. auch Kap. „Thrombozytenaggregationshemmer“). Im Gegensatz zum Einsatz bei Koronarinterventionen ist der Nutzen dieser antithrombozytären Medikamente in der Peripherie größtenteils unklar. In der EUCLID-Studie fand sich beispielsweise kein Benefit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel im Hinblick auf kardiovaskulären Tod, Mokardinfarkt oder Schlaganfall. Eine akute Beinischämie trat in beiden Gruppen gleich häufig auf (Hiatt et al. 2017). Auch die Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren (Abciximab, Eptifibatide, Orbofiban, Roxifiban, Sibrafiban^, Tirofiban) werden weder in den Leitlinien noch als Konsensusempfehlung von Experten als sinnvolle periinterventionelle Therapie bei peripheren Interventionen erwähnt. Prostaglandin-Analoga (PGE2) wie Prostacyclin, Iloprost, Beraprost und Treprostinil haben ihren Stellenwert nur in der periinterventionellen Gabe intraarteriell zur Spasmolyse.

Der Phosphodiesterase-Inhibitor Cilostazol (Pletal®) besitzt eine Zulassung zur Verbesserung der schmerzfreien Gehstrecke bei Patienten im Stadium der Claudicatio intermittens. In einigen kleineren Untersuchungen hatte der kombinierte Einsatz von Cilostazol mit ASS periinterventionell zur Verbesserung der Offenheitsrate nach Interventionen und Reduktion der Major-Amputationsrate geführt (Hess et al. 2017). Dieser Einsatz entspricht jedoch einem Off-label-Einsatz.

Unter den nichtklassifizierten neuen Thrombozytenaggregationshemmern wie Cloricromen und Ditazoleat (Ageroplas®), wurde allenfalls der Thrombin-Rezeptor-Antagonist Vorapaxar in Studien in der postinterventionellen Behandlung bei pAVK untersucht. Es zeigte sich, dass es keinen signifikanten Benefit beim primären kombinierten Endpunkt aus Myokardinfarkt, ischämischem Hirninsult und kardiovaskulärem Tod für die additive Gabe von Vorapaxar gab. Die Rate der akuten Extremitätenischämien und peripheren Revaskularisationen war im Follow-up leicht verbessert, jedoch unter einem deutlich erhöhten Risiko für moderate und schwere Blutungen. Dementsprechend kommen diesen Medikamentengruppen aktuell in der Therapie der pAVK keine Bedeutung zu (Bonaca et al. 2013, 2016).

Periinterventionell eingesetzte Heparine

Unfraktioniertes Heparin

Zur Verhinderung thrombotischer Komplikationen sollte zu Beginn der Intervention unfraktioniertes Heparin intravenös oder intraarteriell appliziert werden. Ziel ist die Verlängerung der aktivierten Gerinnungszeit auf 200–250 s (Norgren et al. 2007). Es werden hierzu in der Regel ca. 5000 IE (2500–10.000 IE) Heparin appliziert.

Periinterventionell werden nach allgemeinem Konsensus in der Regel ca. 5000 IE unfraktioniertes Heparin appliziert (Hamm et al. 2008).

Niedermolekulares Heparin

Aus der insgesamt dünnen Datenlage zum Gebrauch niedermolekularer Heparine (NMH; im Einzelnen Bemiparin, Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Reviparin, Tinzaparin) nach peripherer arterieller Intervention lassen sich keine belastbaren Schlussfolgerungen ziehen. Eine postinterventionelle Behandlung über 7 Tage mit Nadroparin zeigte im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin kurz- und mittelfristig nach interventionsbedingter Dissektion der Femoralarterie und daraus resultierender Stentimplantation Vorteile in den Offenheitsraten (Schweizer et al. 2001). Eine 3-monatige postinterventionelle Gabe von Dalteparin 2500 IE/Tag in Kombination mit ASS 100 mg/Tag ergab hingegen im Vergleich zu ASS alleine keinen signifikanten Vorteil hinsichtlich des Auftretens von Restenosen und Reverschlüssen nach 12 Monaten (Koppensteiner et al. 2006).

Für Vorapaxar, einen Antagonisten des Protease-aktivierten Thrombinrezeptor-1, konnte kein Nutzen im Hinblick auf eine kardiovaskuläre Risikoreduktion bei Patienten mit pAVK nachgewiesen werden (Bonaca et al. 2013). Bei Betrachtung der Subkohorte (n = 3738 Patienten) mit stabiler pAVK ergaben sich zwar Hinweise auf einen Nutzen von Vorapaxar gegenüber Placebo in der Vermeidung akuter extremitätenbezogener Endpunkte (Reduktion von akuter Extremitätenischämie um 41 %, Reintervention), jedoch unter erhöhtem Blutungsrisiko (Bonaca et al. 2013, 2016).

Oligosaccharide und Heparinoide

Daten zum Stellenwert der periinterventionellen Gabe des Oligosaccharids Fondaparinux (Arixtra®) existieren in der Literatur nicht. Das Heparinoid Danaparoid (Orgaran®) steht, ebenso wie die direkten Thrombininhibitoren Argatroban (Argatra®) und Bivalirudin (Angiox®), bei anamnestisch bekannter Heparin-induzierter Thrombopenie (HIT) als Alternative zur periinterventionellen Behandlung mit unfraktioniertem Heparin zur Verfügung. Danaparoid wird hierfür mit einem initialen Bolus in einer Dosierung von 2250–3750 IE i.v. appliziert. Gegebenenfalls wird die Gabe gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Applikation mit einer Dosierung von 150–200 IE/h für die unmittelbar postinterventionellen Tage, frühestens 6 h nach Intervention beginnend. Eine Überwachung ist über die Bestimmung der Anti-Xa-Spiegel (Zielwert 0,5–0,7 IE/ml) möglich.

Bei Heparin-induzierter Thrombopenie (HIT) kommen alternativ das Heparinoid Danaparoid (Orgaran®) oder die direkten Thrombininhibitoren Argatroban (Argatra®) und Bivalirudin (Angiox®) periinterventionell zum Einsatz (Warkentin and Greinacher 2004)

Orale Antikoagulanzien

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und pAVK besteht bereits eine Indikation zu therapeutischen Antikoagulation. Auch bei anderen Komorbiditäten wie z. B. einer stattgehabten tiefen Beinvenenthrombose oder Lungenembolie besteht je nach Zeitfenster ggf. noch die Notwendigkeit zu einer therapeutischen Antikoagulation. Eine solche therapeutische (effektive) Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Marcumar) oder einem direkten oralen Antikoagulans ist aus Sicht der kardiovaskulären Sekundärprophylaxe bei pAVK-Patienten ausreichend und begründet in der Regel keine additive Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers in der Dauertherapie der pAVK.

Im Rahmen einer peripheren Intervention stellt sich präinterventionell die Frage nach der Notwendigkeit, das Antikoagulans vorübergehend zu pausieren. Hier gibt es Kriterien zur Abschätzung des Thrombose- und Blutungsrisikos (Tab. 1), die jedoch individuell angepasst werden sollten. Nach erfolgreicher peripher-arterieller Revaskularisation wird bei annehmbarem Blutungsrisiko in der Regel eine passagere additive Thrombozytenaggregationshemmung von zumeist 4 Wochen empfohlen, um frühe postinterventionelle Komplikationen v. a. Stentthrombosen zu vermeiden (Frank et al. 2019).

Vor Intervention sollen grundsätzlich potenzielle ischämische und hämorrhagische Risikofaktoren eruiert und in der Wahl der antithrombotischen medikamentösen Therapie entsprechend berücksichtigt werden (Frank et al. 2019).

Darüber hinaus erlangen die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAC) in reduzierter „vaskulärer“ Dosierung zunehmend einen eigenständigen Stellenwert in der medikamentösen kardiovaskulären Sekundärprävention.

Direkte orale Antikoagulanzien

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren

Die für verschiedene Indikationen zugelassenen direkten Faktor-Xa-Inhibitoren (sog. DOAC) umfassen derzeit: Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban (s. Kap. „Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien“).

In Anlehnung an koronare Studiensettings wird ein Pausieren der DOAC für 24 h empfohlen, bei erhöhtem Blutungsrisiko und/oder eingeschränkter Nierenfunktion für 48 h vor invasivem Eingriff (in Anlehnung an koronare Settings nach Konsensusempfehlung) (Vester et al. 2017).

Rivaroxaban (Xarelto®) ist derzeit das einzige direkte orale Antikoagulans, für das ein Nutzen in der postinterventionellen, kardiovaskulären Sekundärprävention bei PAVK-Patienten nachgewiesen wurde (Bonaca et al. 2020): In der randomisierten, kontrollierten VOYAGER-PAD-Studie wurden die Effektivität und Sicherheit der unmittelbar postinterventionellen Rivaroxaban (Xarelto®)-Therapie in vaskulärer Dosis (2 × 2,5 mg/Tag) in Kombination mit ASS vs. ASS allein untersucht. Als primärer Endpunkt wurde eine Kombination aus akuter Extremitätenischämie, Major-Amputation aufgrund vaskulärer Ursache, Myokardinfarkt, ischämischer Hirninsult und kardiovaskulärer Tod gewählt. Als Sicherheitsendpunkt diente eine schwere Blutung, definiert nach den Kriterien der Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). Sekundärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen nach der Klassifikation der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). PAVK-Patienten mit initial niedrigem bis moderatem Blutungsrisiko erhielten nach peripherer Revaskularisation (65 % endovaskulär, 35 % operativ) zusätzlich zu einer Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS (100 mg/Tag) entweder Placebo oder Rivaroxaban (2 × 2,5 mg/Tag). Es zeigte sich nach Randomisierung von 6564 Patienten unter der Gabe von Rivaroxaban eine Reduktion der ischämischen Ereignisse im kombinierten Endpunkt um 15 % (Hazard Ratio [HR] 0,85; [95 % CI 0,76; 0,96]), ohne dabei das Blutungsrisiko im primären kombinierten Endpunkt relevant zu erhöhen (wohl aber im sekundären Endpunkt nach ISTH). Die Number Needed to Treat für Rivaroxaban in Niedrigdosis zur Vermeidung ischämischer Ereignisse nach peripherer Intervention liegt bei NNT = 39 nach 3 Jahren, dem entgegen liegt die Number Needed to Harm bei NNH = 125 für das Erreichen des primären Sicherheitsendpunktes. Die Gesamtsterblichkeit blieb von der Rivaroxaban-Gabe unberührt. Sinnvoll erscheint die Anwendung des sog. VOYAGER-PAD-Regimes demnach bei pAVK-Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Ereignisrisiko, z. B. bei Vorliegen einer kritischen Extremitätenischämie oder dem Vorliegen mehrerer kardiovaskulärer Risikofaktoren (Diabetes, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, Hypertonie, Dyslipidämie, koronare Herzkrankheit usw.).

Direkte Thrombin-(IIA)-Inhibitoren

Eine bestehende therapeutische orale Antikoagulation mit Dabigatran sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Abhängigkeit von der eGFR nach Möglichkeit mindestens 2–4 Tage vor peripherer Intervention pausiert werden (in Anlehnung an koronare Settings nach Konsensusempfehlung BIK).

Argatroban (Argatra®) wird zudem bei anamnestisch bekannter Heparin-induzierter Thrombopenie als Alternative zur periinterventionellen Behandlung mit unfraktioniertem Heparin eingesetzt. So ist während der Intervention eine Argatroban-Gabe möglich mit einem initialen Bolus in einer Dosierung von 350 μg/kg Körpergewicht, gefolgt von 25 mg/kg/min mit der Messung der aktivierten Koagulationszeit mit dem Zielwert ACT 300–450 s. Weitere direkte Thrombininhibitoren wie die bivalenten Formen Hirudin und Bivalirudin und das univalente Dabigatran spielen in der periinterventionellen Therapie der pAVK keine Rolle (s. Kap. „Heparine und andere parenterale Antithrombotika“).

Vitamin-K-Antagonisten

Die Kumarinderivate Warfarin und Phenprocoumon (Marcumar®) aus der Gruppe der Vitamin-K-Antagonisten (VKA) haben weiterhin einen Stellenwert in der oralen Antikoagulation von Patienten mit entsprechender Indikation (z. B. Vorhofflimmern) als altbekannte Alternative zu den mittlerweile flächendeckend eingesetzten, neuen oralen Antikoagulanzien (s. Kap. „Heparine und andere parenterale Antithrombotika“).

Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit sollten die Präparate vor geplanter peripherer Intervention hinreichend lange pausiert bzw. in ihrer Dosis reduziert werden, um bei Patienten mit niedrigem thrombembolischen Risiko niedrig-effektive INR-Zielkorridore von < 2 zu erreichen. Eine überlappende Heparinisierung mit einem UFH (sog. Bridging) ist mit erhöhten Blutungsrisiken assoziiert und sollte daher nicht standardmäßig durchgeführt werden (Altiok and Almalla 2020). Bei VKA-Gabe bei hohem embolischen Risiko, etwa einem künstlichen Herzklappenersatz, bei Vorhofflimmern mit einem CHA₂DS₂-VASc-Score ≥ 4 Punkten oder kürzlich stattgehabter Lungenembolie sollte eine unaufschiebbare, elektive, periphere Intervention unter passagerer Heparinisierung (mit UFH) durchgeführt werden. Beim nur noch selten indiziertem Bridging von Patienten mit oraler Antikoagulation und dualer Thrombozytenaggregationshemmung (sog. Triple-Therapie) sollte eine besonders sorgfältige Risikoabschätzung erfolgen.

Präparate aus der Gruppe der Vitamin-K-Antagonisten sollten zur Durchführung elektiver peripherer Interventionen bei Patienten mit niedrigem thromboembolischen Risiko präinterventionell pausiert bzw. in ihrer Dosis reduziert werden, sodass ein niedrig-therapeutischer INR Zielbereich von < 2 erreicht wird (Graham et al. 2007). Für Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko besteht die Möglichkeit einer passageren Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin. Einen unbestreitbaren Stellenwert haben die Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz (Konsensusempfehlung ESC und EACTS 2012).

Nach Thrombolyse/Thrombusextraktion einer arteriellen Embolie bei gesichertem Vorhofflimmern oder einer anderen Emboliequelle besteht eine Indikation zur oralen Antikoagulation. Die Dauer der Antikoagulation richtet sich dabei nach der Ursache der arteriellen Thrombose. Im Falle einer peripheren Embolie bei Vorhofflimmern besteht in der Regel eine dauerhafte Indikation zur effektiven oralen Antikoagulation. Zu beachten ist hierbei, dass für die Behandlung der arteriellen Thrombose selbst für die neuen oralen Antikoagulanzien (direkte Faktor-Xa-Inhibitoren) derzeit noch keine Zulassung besteht. Eine Umstellung einer initialen VKA-Therapie auf andere Präparate(gruppen) bei dauerhafter Indikation zur oralen Antikoagulation unter gesichertem Vorhofflimmern als indikationsstellender Erkrankung kann jedoch im weiteren Verlauf erwogen werden.

Die Thrombolyse einer lokalen arteriellen Thrombose begründet hingegen in der Regel keine dauerhafte oralen Antikoagulation, so wird beispielsweise nach iatrogener Thrombosierung im Rahmen peripher-arterieller Eingriffe das antikoagulatorische Behandlungsintervall zumeist mit 4–6 Wochen angegeben.

Die VKA-Therapie ist indiziert zur oralen Antikoagulation nach arteriell-thrombotischem Ereignis mit persistierender Emboliequelle. Die Kombination aus Rivaroxaban in vaskulärer Dosierung (z. B. 2 × 2,5 mg p.o.) und Acetylsalicylsäure (ASS) hat einen Stellenwert in der Sekundärprophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten nach endovaskulärer Rekanalisation auf der Basis der VOYAGER-PAD-Studie.

Thrombolytische/fibrinolytische Medikation

Bei der lokalen Thrombolysebehandlung akuter und subakuter thromboembolischer Verschlüsse kommen Plasminogen-Aktivatoren zum Einsatz. Diese sog. Fibrinolytika setzen enzymatisch Plasminogen zu Plasmin um, und induzieren damit die physiologische Fibrinolyse, was in ihrer Wirkung zum Thrombuszerfall (Thrombolyse) führt. Als enzymatische Präparate stehen gewebespezifische Plasminogenaktivatoren (rt-PA) wie Alteplase (Actilyse®) oder Plasminogenaktivatoren vom Urokinase-Typ (uPA) wie Urokinase zur Verfügung, sowie die nichtenzymatische, indirekt fibrinolytisch wirksame Streptokinase (Streptase®). Die Präparate werden hepatisch metabolisiert und renal ausgeschieden und unterscheiden sich teils erheblich hinsichtlich ihrer Halbwertszeit (z. B. Alteplase 11–14 min; Urokinase ca. 16 min; Anistreplase 90–105 min) (s. Kap. „Thrombolytika“).

Die fibrinolytisch wirksamen Substanzen können interventionell über einen speziellen Lysekatheter i. a. in den Thrombus oder unmittelbar vor dem Gefäßverschluss forciert periodisch („pulse-spray technique“), graduell oder kontinuierlich über einige Stunden appliziert werden. Der Zugangsweg über den liegenden Lysekatheter bietet während der Intervention die Möglichkeit, Boli der fibrinolytisch wirksamen Substanzen abzugeben sowie in Kombination zur medikamentösen Thrombolyse kathetergestützte Aspirationstechniken anzuwenden.

Für die einzelnen fibrinolytisch wirksamen Präparate sind entsprechende Dosierungsschemata (s. Kap. „Thrombolytika“) zu beachten und die Patienten klinisch und hämodynamisch kontinuierlich zu überwachen, um mögliche Komplikationen umgehend erkennen zu können. In der Therapie der akuten Extremitätenischämie sollten längere Zeitfenster von > 6 h vermieden werden, um ein postischämisches Reperfusionssyndrom (Tourniquet-Syndrom) zu vermeiden. Die Hauptkomplikation in der Anwendung von Fibrinolytika besteht in der Entwicklung von (starken, schwer kontrollierbaren) Blutungen. Dementsprechend sind die absoluten und relativen Kontraindikationen in der Anwendung der Präparate zu beachten (s. Kap. „Thrombolytika“).

Cave

Die absoluten und relativen Kontraindikationen für die lokale Thrombolyse sind streng zu beachten und in der Tab. 2 dargestellt.

Tab. 2

Absolute und relative Kontraindikationen der lokalen Thrombolyse

Absolute Kontraindikationen	Relative Kontraindikationen
Anhaltende Blutung nach fehlgeschlagener Hämostase	Reanimation in den letzten 10 Tagen
Jede aktive nicht bzw. schwer kontrollierbare Blutung	Thrombopenie
Intrakranielle Hämorrhagie	Ösophagusvarizen
Gegenwärtiges oder sich entwickelndes Kompartmentsyndrom	Schwangerschaft
Kritische Extremitätenischämie mit sofortiger OP-Indikation

Die Datenlage zum Stellenwert einzelner Thrombolytika und der Anwendung von Kombinationen mit antikoagulatorisch oder vasodilatatorisch wirksamen Substanzen im Rahmen peripherer endovaskulärer Interventionen ist insgesamt spärlich. Eine zeitgleiche Heparinisierung der Patienten intravenös oder intraarteriell über die liegende Schleuse, mit einem Ziel-PTT Bereich von 60–80 s, ist umstritten. Trotz fehlender Evidenz wird diese aber meistens durchgeführt. Darüber hinaus sind auch Protokolle im Einsatz, die die Lysetherapie mit einem Vasodilatans kombinieren. In entsprechenden Protokollen wird die Thrombolyse im Wechsel mit Prostglandin E1 (Prostavasin®) in einer Dosis von ca. 3 μg/h über den (Lyse-)Katheter in zeitgleichen Intervallen von ca. 2–3 h appliziert.

Als Antidote der Fibrinolytika stehen Tranexamsäure oder Aminomethylbenzoesäure zur Verfügung.

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