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Klinische Angiologie
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Publiziert am: 07.12.2024

Plasmatische Gerinnungsstörungen mit Blutungsneigung

Verfasst von: Patrick Möhnle und Philipp Groene
Das klassische Modell zum Ablauf der Blutgerinnung ist unterteilt in extrinsisches und intrinsisches System. Dieses Model wurde weitgehend abgelöst bzw. ergänzt durch das aktuell etablierte Modell der zellbasierten Gerinnung. Der Ablauf der Blutgerinnung wird hierbei in drei Phasen eingeteilt: Initiation, Amplifikation und Propagation (Hoffman und Monroe 2001; Kiefel 2010; Brandes et al. 2019).

Blutgerinnung: Physiologie, aktuelles Modell

Das klassische Modell zum Ablauf der Blutgerinnung ist unterteilt in extrinsisches und intrinsisches System. Dieses Model wurde weitgehend abgelöst bzw. ergänzt durch das aktuell etablierte Modell der zellbasierten Gerinnung. Der Ablauf der Blutgerinnung wird hierbei in drei Phasen eingeteilt: Initiation, Amplifikation und Propagation (Hoffman und Monroe 2001; Kiefel 2010; Brandes et al. 2019).
Am Endotheldefekt binden Thrombozyten über den Von-Willebrand-Faktor an die subendotheliale Matrix, werden aktiviert und aggregieren über die Vernetzung mit Fibrinogen. Bei einer Verletzung des Endothels wird zudem Tissue-Faktor (Gewebsthromboplastin) freigesetzt. Die aktivierten Thrombozyten bieten mit ihrer Oberfläche die Matrix für die darauffolgenden Reaktionen. Diese laufen im Zusammenspiel mit Phospholipiden und Calcium zusammengefasst und vereinfacht wie folgt ab: Bei der Initiation aktivieren Tissue-Faktor und Faktor VII den Faktor X, und es wird in der Folge eine kleine Menge Thrombin (Faktor II) gebildet. Thrombin aktiviert wiederum die Faktoren VII und IX, was die Amplifikation von Thrombin anregt. Bei der Amplifikation entsteht aus den aktivierten Faktoren V und X der Prothrombinasekomplex, welcher Thrombin aktiviert, sowie aus den aktivierten Faktoren VIII und IX der Tenasekomplex, welcher im Sinne einer Verstärkerschleife („Josso-Loop“) Faktor X aktiviert. Bei der Propagation wird schließlich über Faktor X eine große Menge an Thrombin aktiviert. Thrombin katalysiert die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen, und es entstehen Fibrinnetze, welche zusammen mit den Thrombozyten nach Bindung über die GP-IIb/IIIa-Rezeptoren das Gerinnsel bilden. Über Faktor XIII wird diese Struktur stabilisiert (Hoffman und Monroe 2001; Kiefel 2010; Brandes et al. 2019).
Um ein Überschießen der Blutgerinnung und intravaskuläre Gerinnsel zu vermeiden, besteht im physiologischen Ablauf der Blutgerinnung eine Balance zwischen prokoagulatorischen und antikoagulatorischen Faktoren bzw. Prozessen. Als physiologische Antagonisten einer überschießenden Gerinnung wirken im Wesentlichen Antithrombin durch die Inhibierung von Faktor Xa sowie in geringerem Maße auch IXa und XIa, Protein C und Protein S als Komplex über die Hemmung von Faktor V und Faktor VIII, Thrombomodulin über die Verstärkung der Wirkung von Protein C sowie TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) über die Hemmung von Faktor Xa und VIIa. Ein Mangel bzw. Varianten dieser antikoagulatorischen Proteine (erworben oder angeboren) können mit einer klinisch relevanten vermehrten Thromboseneigung einhergehen (Kiefel 2010; Connors 2017; Brandes et al. 2019).

Klinische und laborchemische Beurteilung der Gerinnung

Bei der Beurteilung des Gerinnungsstatus, z. B. präoperativ, hat die gezielte und strukturierte Anamnese zur Blutungsneigung einen entscheidenden Stellenwert.
Globaltests der Gerinnung (Quick, PTT) eignen sich auch in Verbindung mit Thrombozytenzahl und Fibrinogenkonzentration nur eingeschränkt als Screeningparameter für Blutgerinnungsstörungen.
Selbst schwere Blutgerinnungsstörungen wie z. B. ein schweres Von-Willebrand-Syndrom oder angeborene bzw. erworbene Thrombozytenfunktionsstörungen können mit Standardtests laboranalytisch unbemerkt bleiben. Standardisierte Fragebögen hingegen helfen, eine pathologische Blutungsneigung aufgrund der spezifischen Vorgeschichte der Patienten zu erkennen und in ihrem klinischen Schweregrad einzuschätzen (World Health Organization, Geneva 2011; van Veen et al. 2011; Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Deutsche Gesellschaft für Chirurgie, Deutsche Gesellschaft für 2024; Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH e. V) 2018; Bundesärztekammer 2020).
Zu den Auffälligkeiten in der Anamnese bei eingeschränkter Blutgerinnung zählen verlängertes Nachbluten bei Verletzungen, spontane Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten oder Zahnfleischbluten), bei Frauen verlängerte und/oder verstärkte Regelblutung sowie insbesondere die Vorgeschichte von stattgehabten Blutungskomplikationen bei Operationen und invasiven Maßnahmen wie z. B. Endoskopien.
Petechiale Blutungen sind in der Regel eher mit Störungen der Thrombozytenfunktion verbunden, während plasmatische Gerinnungsstörungen eher mit flächigen Hämatomen, Muskeleinblutungen und Gelenkblutungen einhergehen können, wobei die klinischen Bilder sehr variabel sind und sich durchaus überschneiden können.
Auch die Familienanamnese kann auf angeborene bzw. erbliche Blutgerinnungsstörungen Hinweise geben (Rodeghiero et al. 2007).
Bei auffälligen Angaben in der standardisierten Gerinnungsanamnese folgen laboranalytische Untersuchungen. Dieses Vorgehen wird auch für die präoperative Abklärung in der gemeinsamen Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin zur präoperativen Evaluation erwachsener Patienten vor elektiven, nicht herz- oder thoraxchirurgischen Eingriffen beschrieben. Hier ist aufgeführt, dass eine routinemäßige Durchführung von Laboruntersuchungen („Screening“) nicht empfohlen wird, auch explizit nicht für Parameter der Blutgerinnung. Für Patienten mit gerinnungshemmender Medikation, Patienten mit bekannter Blutgerinnungsstörung, Patienten mit Erkrankungen, welche Einfluss auf die Blutgerinnung nehmen, wie z. B. Sepsis, sowie bei kardiochirurgischen und neurochirurgischen Eingriffen und weiteren großen und blutungsgefährdeten Eingriffen kann bzw. sollte die Anamnese jedoch präoperativ durch gezielte Laborparameter der Gerinnung ergänzt werden, idealerweise nach institutionsspezifischen Standards sowie individuellen Erfordernissen (van Veen et al. 2011; Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Deutsche Gesellschaft für Chirurgie, Deutsche Gesellschaft für 2024).

Globaltests der Gerinnung (aPTT/Quick)

Die gebräuchlichen laboranalytischen Standardverfahren bzw. Globaltests der Blutgerinnung sind die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) sowie die Prothrombinzeit (PT) bzw. Quick. Beide Verfahren beruhen laboranalytisch auf der Messung der Zeit bis zum Entstehen eines Gerinnsels nach Zugabe von Aktivatoren und Calcium zu einer Plasmaprobe, welche über Zentrifugation aus einer mit Citrat versetzten Blutprobe gewonnen wurde. Die aPTT wurde ursprünglich vor dem Hintergrund der Detektion von Faktormängeln entwickelt, kann insbesondere (neben einem Mangel in der gemeinsamen Endstrecke der Gerinnung mit den Faktoren I, II und V) bei einem Mangel der Faktoren VIII, IX, X, XI und XII sowie unter dem Effekt von Heparin verlängert sein. Die aPTT wird als Standard zum laborchemischen Monitoring einer Therapie mit unfraktioniertem Heparin verwendet. Die Prothrombinzeit hat ihre ursprüngliche Indikation in der Messung der Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon (Marcumar®) und bildet (neben der gemeinsamen Endstrecke mit den Faktoren I, II und V) die Faktoren VII und X ab. Aufgrund der eingeschränkten Vergleichbarkeit der Prothrombinzeit bzw. des Quick-Tests über verschiedene Labore bzw. Institutionen hinweg aufgrund unterschiedlicher Testbedingungen und Aktivatoren (Thromboplastin) wurde als weitere Normierung die INR (Internationalized Normalized Ratio) zur besseren Vergleichbarkeit und Standardisierung einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten eingeführt. Trotz der Einschränkungen der Tests als Globaltests mit eher unphysiologischer Abbildung der Blutgerinnung aufgrund der In-vitro-Laborkonstellation müssen Veränderungen der Laborparameter ernst genommen und weiter abgeklärt werden, da sie hinweisend auf pathologische Konstellationen wie z. B. einen angeborenen oder erworbenen Mangel von spezifischen Blutgerinnungsfaktoren sein können oder Effekt diverser medikamentöser Therapien. Bei Normwerten von aPTT und Quick hingegen kann eine Störung der Blutgerinnung nicht ausgeschlossen werden, da eine leichte Erniedrigung der Aktivität einzelner Gerinnungsfaktoren unbemerkt bleiben kann und die primäre Hämostase (Menge und Funktion des Von-Willebrand-Faktors, Thrombozytenfunktion) sowie die Aktivität von Faktor XIII nicht abgebildet sind (White 2003; Wardrop und Keeling 2008; Halwachs-Baumann 2011).
Eine ausreichende Menge bzw. Konzentration von Fibrinogen ist für die Endstrecke der Blutgerinnung unabdingbar. Bei der laboranalytischen Bestimmung der Fibrinogenkonzentration gibt es unterschiedliche Verfahren: zum einen den aus der Bestimmung des Quick-Wertes abgeleiteten Wert, zum anderen die koagulometrische Bestimmung nach Clauss als Standard sowie die immunologische Bestimmung, meist zusätzlich im Rahmen spezieller Fragestellungen, z. B. bei Hypo-/Dysfibrinogenämie (Casisi A 2020; Halwachs-Baumann 2011).

Viskoelastische Testverfahren

Point-of-Care-Diagnostikverfahren (PoC-Verfahren) bieten die Möglichkeit einer schnellen Beurteilung der Blutgerinnung, insbesondere in der Versorgung Schwerstverletzter oder bei Blutungssituationen während operativer/interventioneller Eingriffe.
Hierbei ist zu beachten, dass die primäre Hämostase über eigene Verfahren beurteilt werden muss (Thrombozytenfunktionsstörung). Die Beurteilung der plasmatischen Gerinnung bis hin zur Entstehung des eigentlichen Blutgerinnsels kann über viskoelastische Verfahren (Thrombelastometrie, Thrombelastografie) erfolgen. Diese Verfahren wurden bereits in den 1950er-Jahren durch Hartert et al. entwickelt und publiziert, jedoch fanden die Verfahren erst ab den 1990er-Jahren Eingang in die klinische Versorgung der Patienten (Hartert 1951). Bei den Verfahren werden mit Citrat versetzte Vollblutproben („grünes Citrat-Röhrchen“) analysiert. In einem umeinander rotierenden Cup-und-Pin-System wird die Blutprobe durch verschiedene Aktivatoren (siehe unten) zur Gerinnung gebracht, wodurch unterschiedliche Aspekte der Gerinnung beurteilt werden können. Die Bewegung wird durch die zunehmende Gerinnselbildung mehr oder weniger beeinträchtigt. Diese Veränderung der Rotationsbewegung über die Zeit wird dann grafisch aufgetragen (s Abb. 1).
Anhand der viskoelastometrischen Kurve, die von Anbieter zu Anbieter etwas variieren kann, lassen sich verschiedene Variablen beurteilen:
  • die Zeit bis zur Entstehung des Gerinnsels (Clotting Time und Clot Formation Time bzw. r-Zeit und k-Zeit),
  • die Amplitude des Gerinnsels nach x Minuten,
  • die maximale Gerinnselausdehnung (Maximum Clot Firmness oder maximale Amplitude),
  • Variablen der Gerinnselauflösung (Fibrinolyse) wie maximale Lyse und Lyseindizes.
Für jedes der verfügbaren Systeme (z. B. ROTEM®, ClotPro®, TEG®) sind unterschiedliche Assays mit entsprechenden Aktivatoren erhältlich, die einerseits die Möglichkeit bieten, den intrinsischen Teil der Gerinnungskaskade (z. B. INTEM®, IN-test®, Kaolin TEG®) oder den extrinsischen Teil (z. B. EXTEM®, EX-test®) oder beides gemeinsam (z. B. RapidTEG®) zu evaluieren. Eine Blockade der Thrombozyten (z. B. durch Cytochalasin D oder Gp-IIb/IIIa-Hemmer) ermöglicht die Beurteilung des Anteils des Fibrinogens am Gerinnsel (z. B. FIB-Test, FIBTEM) und somit den Fibrinogenstatus des Patienten. Durch die Hinzugabe von weiteren Substanzen wie Heparinase oder Aprotinin können Einflüsse durch Heparin oder eine Hyperfibrinolyse detektiert werden.
Letztlich können durch die Verwendung dieser Gerinnungstests das Gerinnsel als das Endprodukt der Gerinnung funktionell betrachtet und Aussagen zur zeitlichen Komponente sowie zur Stabilität getroffen werden. Außerdem bietet die Viskoelastometrie zeitliche Vorteile gegenüber Standardgerinnungstests, da bereits wenige Minuten nach Testbeginn die Clotting Time und der Beginn der Clotbildung visuell beurteilt werden können (Haas et al. 2012a, b; Olde Engberink et al. 2014).

Hämostaseologische Spezialdiagnostik

Zur hämostaseologischen Spezialdiagnostik bei der Abklärung einer Blutungsneigung zählt die Bestimmung der Einzelfaktoren der Gerinnung, d. h. die Aktivitäten der Faktoren II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII und XIII. Diese Untersuchungen werden in hämostaseologischen Speziallaboren durchgeführt.
Zu beachten ist bei der Interpretation von pathologischen Werten die Anfälligkeit für Fehler im Rahmen der Präanalytik.
So können z. B. bei einer Versendung von Proben in externe Labore Werte durch den verlängerten Transport pathologisch erniedrigt sein. Idealerweise erfolgt im Rahmen einer hämostaseologischen Abklärung in einer Gerinnungsambulanz die laborchemische Spezialdiagnostik orts- und zeitnah (James et al. 2021).
Sowohl bei der Diagnosebestätigung von seltenen Blutgerinnungsstörungen als auch bei speziellen Fragestellungen (z. B. Überträgerinnenstatus von Hämophilie, Vererbung von seltenen Blutgerinnungsstörungen) können molekulargenetische Untersuchungen eingesetzt werden.

Diagnostik des Von-Willebrand-Syndroms

Das Von-Willebrand-Syndrom ist eine zumeist angeborene Gerinnungsstörung, welche durch einen Mangel und/oder einen qualitativen Defekt des Von-Willebrand-Faktors gekennzeichnet ist.
Da das Von-Willebrand-Syndrom in den meisten Fällen nicht durch Veränderungen der Globalparameter der Blutgerinnung (aPTT, Quick/INR) auffällt, ist die präoperative strukturierte Anamnese in Bezug auf verstärkte Blutungsneigung essenziell.
Insbesondere bei Verdacht auf eine klinisch schwere Blutungsneigung sind Spezialtests (PFA®, Von-Willebrand-Faktor-Antigen und -Aktivität, Faktor VIII-Aktivität, ggf. Multimerenanalyse des Von-Willebrand-Faktors sowie molekulargenetische Untersuchung) zielführend. Verlängerte Verschlusszeiten in der PFA®-Untersuchung weisen sensitiv auf eine Einschränkung der primären Hämostase hin. Falls medikamentöse Effekte auszuschließen sind (meist ASS/ NSAID), sollte ein Von-Willebrand-Syndrom bzw. differenzialdiagnostisch eine Störung der Thrombozytenfunktion in Betracht gezogen werden. Die weitere Labordiagnostik hinsichtlich Von-Willebrand-Syndrom besteht aus der Bestimmung der Konzentration des Von-Willebrand-Faktor (VWF)-Proteins (VWF-Antigen-Test) sowie aus der Bestimmung der Aktivität des VWF über mindestens einen laborchemischen VWF-Aktivitätsparameter (z. B. GP-1b-Rezeptor-Aktivität, je nach Labor auch andere bzw. weitere Tests verfügbar). Dabei ist zu beachten, dass die Werte in der Von-Willebrand-Diagnostik abhängig von der Blutgruppe des Patienten sind: So ist bei Blutgruppe 0 der Referenzbereich niedriger (in der Regel mit einer unteren Grenze von 45 %) im Vergleich zu den Blutgruppen A, B, und AB (Referenzbereich in der Regel mit einer unteren Grenze von 60 %). Aus den Parametern von VWF-Antigen und VWF-Aktivität kann eine Ratio gebildet werden, welche hinweisend auf funktionelle Einschränkungen im Sinne eines angeborenen oder erworbenen Von-Willebrand-Syndroms sein kann. Ergänzend sollte die Faktor-VIII-Aktivität bestimmt werden, da diese insbesondere bei schweren Formen des Von-Willebrand-Syndroms auch erniedrigt sein kann (Ardillon et al. 2015; James et al. 2021).
Eine Spezialuntersuchung im Rahmen der hämostaseologischen Abklärung eines Von-Willebrand-Syndroms ist die Multimerenanalyse des VWF-Proteins. Der VWF ist ein Protein, welches in längeren „Ketten“ vorliegt, wobei die hochmolekularen Anteile von besonderer Bedeutung für die Hämostase sind. Durch die (laborchemisch aufwendige) Auftrennung bzw. Darstellung der Multimere in der Gelelektrophorese können Subtypen des Von-Willebrand-Syndroms sowie auch beispielsweise ein erworbenes Von-Willebrand-Syndrom mit Verlust der großen Multimere differenziert werden (James et al. 2021).

Angeborene Störungen der Hämostase/Gerinnung

Von-Willebrand-Syndrom

Das Von-Willebrand-Syndrom stellt die häufigste angeborene Störung der Blutgerinnung im Sinne einer verstärkten Blutungsneigung dar. Die Prävalenz des Von-Willebrand-Syndroms ist mit ca. 1 % relativ häufig, allerdings ist die Erkrankung nur bei ca. 1 % der Betroffenen auch klinisch relevant. Milde Formen eines Von-Willebrand-Syndroms können unerkannt bleiben und müssen auch perioperativ nicht zwangsläufig zu schweren Problemen führen. Die selteneren schweren Formen hingegen sind in der Regel mit einer relevant erhöhten Blutungsneigung sowohl im Alltag als auch bei invasiven Maßnahmen verbunden (Leebeek und Eikenboom 2016).
Der VWF hat eine multimere Struktur und erfüllt zwei Funktionen: Zum einen ist er Trägerprotein für Faktor VIII und somit von indirekter Bedeutung für die plasmatische Gerinnung. Zum anderen ist der VWF essenziell für die primäre Hämostase durch Vermittlung der Adhäsion von Thrombozyten an verletztem Gefäßendothel (Leebeek und Eikenboom 2016).
Das Von-Willebrand-Syndrom umfasst drei Typen: Beim Typ I ist der VWF quantitativ beeinträchtigt, d. h., das Protein liegt in physiologischer Form, jedoch in reduzierter Menge vor. Beim selteneren Typ II liegen pathologische Varianten des Proteins mit eingeschränkter Wirksamkeit vor. Sowohl Typ I als auch Typ II können in unterschiedlich starker Ausprägung bestehen, so können z. B. beim Typ I auch schwere Formen vorkommen. Der Typ III des Von-Willebrand-Syndroms ist durch ein völliges Fehlen des Proteins gekennzeichnet und somit in der Ausprägung immer eine schwere Störung (Leebeek und Eikenboom 2016; James et al. 2021).
Zur Therapie von Blutungen bei Von-Willebrand-Syndrom stehen folgende Optionen zu Verfügung (Leebeek und Eikenboom 2016; Connell et al. 2021):
  • Antifibrinolytika
  • Desmopressin
  • VWF-Konzentrate.
Bei den Antifibrinolytika ist in Deutschland derzeit Tranexamsäure als einziges Präparat zugelassen und verfügbar. Tranexamsäure ist ein Lysin-Analogon und vermag über die Hemmung der Fibrinolyse durch Bindung an den Lysinrezeptor des Plasminogens den Clot zu stabilisieren. Bei leichten Blutungskomplikationen bzw. bei Schleimhautblutungen kann die alleinige Wirkung von Tranexamsäure ausreichend sein. Bei schweren Blutungskomplikationen ist jedoch in der Regel die alleinige Gabe von Tranexamsäure nicht suffizient. Tranexamsäure kann dosisäquivalent i.v. oder p.o. appliziert werden, beim Erwachsenen ohne eingeschränkte Nierenfunktion in der Regel in einer maximalen Dosis von 3 × 1 g am Tag. Relative Kontraindikationen sind im Wesentlichen stattgehabte Thrombosen bzw. Embolien sowie Epilepsie (Leebeek und Eikenboom 2016; Connell et al. 2021; Relke et al. 2021).
Als eine weitere Therapieoption steht die i.v.-Gabe von Desmopressin zur Verfügung. Als Vasopressin-Analogon führt Desmopressin im Sinne einer „Stressreaktion“ zu einer verstärkten Ausschüttung des Von-Willebrand-Faktors aus den Endothelzellen und wirkt zudem thrombozytenstimulierend. Nachteilig sind die individuell sehr unterschiedliche Wirkung sowie potenziell schwere Nebenwirkungen (insbesondere Elektrolytverschiebungen, Flüssigkeitsretention bis hin zum Hirnödem). Desmopressin wird in der Regel unter Überwachung in einer Dosierung von 0,3 μg/kg KG als Kurzinfusion über 30 min verabreicht. Zur Vermeidung der schweren Komplikationen sollten repetitive Gaben vermieden werden und die Flüssigkeitseinfuhr beschränkt werden. Beim Von-Willebrand-Syndrom Typ III ist Desmopressin unwirksam, beim (seltenen) Von-Willebrand-Syndrom Typ IIB kontraindiziert. Aufgrund des individuell unterschiedlich stark ausgeprägten Effekts wird in der Literatur bzw. in spezifischen Empfehlung vielfach eine Testgabe („Desmopressin-Test“) mit laborchemischer Messung vor der eigentlichen Anwendung bei Operationen angeraten, was in der Praxis jedoch kaum noch durchgeführt wird. Insgesamt muss in der Praxis die Gabe von Desmopressin gegen die Möglichkeit, gezielt Von-Willebrand-Faktor mittels Faktorkonzentraten zu substituieren, abgewogen werden (Mannucci 1997; Leebeek und Eikenboom 2016; Connell et al. 2021).
Als VWF-Konzentrate stehen kombinierte Faktor VIII- und VWF-Konzentrate sowie reine VWF-Konzentrate zur Verfügung. Die Dosierung der VWF-Konzentrate orientiert sich sowohl an den Laborparametern als auch an der klinischen Situation (Sharma und Flood 2017; Connell et al. 2021). Vor allem bei Patienten mit einem schweren Von-Willebrand-Syndrom sollte im Vorfeld einer geplanten operativen Maßnahme ein Substitutionsplan erstellt werden.

Hämophilie

Die Hämophilie ist der angeborene Mangel an Faktor VIII (Hämophilie A) bzw. Faktor IX (Hämophilie B). Bei schweren Formen (Faktor-Restaktivität < 1 %) ist die unbehandelte Hämophilie in der Regel mit schweren spontanen Blutungskomplikationen, insbesondere Gelenkblutungen und daraus resultierend Gelenkfolgeschäden, verbunden. Bei leichteren Formen (mittelschwere Hämophilie: Faktor-Restaktivität 1–5 %, milde Hämophilie: Faktor-Restaktivität > 5–40 %) treten spontane Blutungen seltener auf, aktivitätsabhängig besteht jedoch eine deutlich verstärkte Blutungsneigung bei Operationen und Verletzungen. Die Hämophilie ist eine seltene X-chromosomal vererbte Erkrankung und betrifft männliche Patienten mit einer Inzidenz von 1 pro ca. 4000 Neugeborenen bei Hämophile A und ca. 1 pro 20.000 bei Hämophilie B. Die Behandlung erfolgt durch lebenslange regelmäßige i.v.-Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors im Rahmen von prophylaktischer Heimselbstbehandlung. Die betroffenen Patienten sind in der Regel langfristig an ein spezialisiertes Hämophiliezentrum gebunden. Vor allem bei schweren Formen tragen die Patienten einen Notfallausweis mit Informationen zur Substitution im Blutungsnotfall sowie mit Kontaktdaten des betreuenden Hämophiliezentrums bei sich (Srivastava et al. 2020).
Bei größeren Eingriffen geht die Faktorsubstitution deutlich über das Maß der regelmäßigen Prophylaxe hinaus, was auch bei der Bestellung und Vorhaltung von entsprechenden Faktorkonzentraten bedacht werden muss. Bei Unfällen, Traumata oder Blutungsnotfällen sind die zeitnahe Kontaktaufnahme mit dem behandelnden Hämophiliezentrum sowie die zeitnahe Faktorsubstitution unerlässlich (Srivastava et al. 2020).
Bei der Behandlung bzw. der Substitution bei Hämophilie kommen zum einen plasmatische und rekombinante Faktorkonzentrate sowie zum anderen rekombinante Faktorkonzentrate mit verlängerter Halbwertszeit zum Einsatz. Ein neueres Prinzip in der Hämophiliebehandlung ist die subkutane Gabe von Emicizumab anstelle einer intravenösen Substitution mit Faktorkonzentrat. Der dabei erzielte Schutz vor Blutungen reicht im Alltag meist aus, bei Operationen und Blutungskomplikationen benötigen die Patienten jedoch zusätzlich meist noch Faktorkonzentrat. Die laborchemische Messung der Faktoraktivität unter Emicizumab ist erschwert bzw. erfordert besondere Messverfahren, welche nicht in jedem Labor vorgehalten werden.
Die Messung der aPTT ist unter Therapie mit Emiciczumab nicht mehr aussagekräftig und kann nicht zur Beurteilung der Blutgerinnung herangezogen werden.
Bei der perioperativen Behandlung von Patienten mit Hämophilie, insbesondere bei neuartigen antikörperbasierten oder Gen-Therapien (bislang nur Einzelfälle) sowie komplexen Konstellationen (z. B. angeborene Hämophilie mit Inhibitoren bzw. Antikörper gegen Faktor VIII oder Faktor IX) ist der frühzeitige und engmaschige Kontakt zum Hämophiliebehandler bzw. Hämostaseologen essenziell (Srivastava et al. 2020).
Überträgerinnen (Konduktorinnen) für Hämophilie A oder B können asymptomatisch sein, aber auch eine individuell deutlich verstärkte Blutungsneigung bei Operationen aufweisen. Im Zweifel sollte, vor allem vor elektiven Eingriffen, eine hämostaseologische Abklärung erfolgen (Srivastava et al. 2020).
Einen Sonderfall stellt die erworbene Hämophilie dar: Bei dieser seltenen Erkrankung kommt es durch die Bildung von Autoantikörpern gegen Gerinnungsfaktoren (meist Faktor VIII) zu einer generalisierten schwersten Blutungsneigung, die Patienten fallen klinisch oft durch massive Hämatome und laborchemisch durch eine Verlängerung der aPTT auf. Das frühzeitige Erkennen dieser schweren Blutgerinnungsstörung ist essenziell. Die Behandlung umfasst neben der Immunsuppression die regelmäßige und z. T. hoch dosierte Gabe von sog. Bypassing-Medikamenten (rekombinanter aktivierter Faktor VII, alternativ FEIBA) oder speziellen Faktorkonzentraten (rekombinanter porciner Faktor VIII) und erfordert eine hämostaseologische Zentrumsbetreuung (Tiede et al. 2020). Anästhesiologische Regionalverfahren sind bei erworbener Hämophilie in der Regel kontraindiziert.
Schmerzmedikamente mit thrombozytenaggregationshemmender Wirkung (ASS, NSAIDs) sollten nach Möglichkeit bei allen Patienten mit bekannter relevanter Gerinnungsstörung vermieden werden, mögliche Alternativen sind Paracetamol, Metamizol, Opioide und COX-2-Inhibitoren (Srivastava et al. 2020).

Weitere seltene angeborene Faktorenmängel

Faktormangel
Charakteristika
Substitution
Selten, kann als Hypo- und Dysfibrinogenämie neben Blutungsdiathese auch mit Thrombosen und Embolien verbunden sein
Fibrinogenkonzentrat, plasmatisch (Mumford et al. 2014)
II
Sehr selten
PPSB (Mumford et al. 2014)
V
Selten
FFP (Mumford et al. 2014)
VII
Selten, milde Formen i. d. R. nur relevant bei starkem Blutverlust
Faktor-VII-Konzentrat plasmatisch,
rekombinanter aktivierter Faktor VII,
falls nicht verfügbar: PPSB, FFP (Mumford et al. 2014)
VIII
Hämophilie A (s. dort)
Plasmatische und rekombinante Faktorenkonzentrate, therapeutischer Antikörper als Blutungsprophylaxe, Gentherapie (Srivastava et al. 2020)
IX
Hämophilie B (s. dort)
Plasmatische und rekombinante Faktorenkonzentrate, Gentherapie (Srivastava et al. 2020)
X
Selten
Faktor-X-Konzentrat, plasmatisch
Im Notfall: PPSB (Mumford et al. 2014)
XI
Selten, hämorrhagische Diathese in der Regel nur bei niedrigen Werten zu erwarten
FFP (Mumford et al. 2014)
XII
Mangel führt zu PTT-Verlängerung, jedoch nicht zu hämorrhagischer Diathese
Keine Substitution erforderlich (Azaad et al. 2015)
XIII
Selten, bei angeborener Form relevante Blutungskomplikationen ab ca. 30 % Faktoraktivität und weniger zu erwarten
Faktor-XIII-Konzentrat, plasmatisch (Mumford et al. 2014)
Von-Willebrand-Faktor-Konzentrat plasmatisch und rekombinant (Leebeek und Eikenboom 2016; Sharma und Flood 2017; Connell et al. 2021)

Erworbene Störungen der Hämostase/Gerinnung

Sekundäre Blutgerinnungsstörungen

Plasmatische Blutgerinnungsstörungen können sekundär bei schweren Grunderkrankungen auftreten bzw. mit diesen assoziiert sein. Exemplarisch hierfür ist die Einschränkung der Blutgerinnung bei Leberzirrhose bzw. eingeschränkter Leberfunktion. Blutungen sind aber auch mit dem Gebrauch von Antikoagulanzien assoziiert. Hierauf wird ausführlich in den jeweiligen Kapiteln eingegangen (NOAK, VKA, Heparine).

Detektion von Antikoagulanzien

Die immer älter werdende Gesellschaft stellt die Medizin in vielen Aspekten vor Herausforderungen. Im Bereich der Hämostaseologie führt dieser Aspekt dazu, dass es zunehmend mehr Patienten mit fortgeführter bzw. dauerhafter Antikoagulation gibt, mit einer größer werdenden Auswahl an unterschiedlichen Antikoagulanzien (Apenteng et al. 2018; Hein und Wille 2020). Die Kenntnis über die Einnahme solcher Substanzen ist in entsprechenden Notfallsituationen wie bei einer Blutung oder einem thrombembolischen Ereignis von immenser Bedeutung für die weitere Therapie. In einigen Fällen können die Patienten und/oder deren Angehörige jedoch über eingenommene Medikamente keine Auskunft geben, sodass diese über andere Wege erkannt werden müssen.
Die klassischen Heparin- und VKA-Therapien können über die aPTT bzw. die INR, teilweise als PoC-Methoden verfügbar, detektiert werden (Poller 1980; Simko et al. 1995; Barcellona et al. 2017). DOAKs können durch Urinteststreifen und die Viskoelastometrie (ClotPro®) im Sinne eines PoC-Verfahrens in Notfallsituationen schnell detektiert werden (Harenberg et al. 2013, 2020, 2021; Oberladstätter et al. 2021; Groene et al. 2021). Als Standard für den Nachweis von DOAK gilt die Bestimmung der jeweiligen DOAK-Konzentration durch DOAK-spezifisch kalibrierte anti-Xa- bzw. anti-IIa-Tests (Gosselin et al. 2019).

Spezielle Störungen der plasmatischen Blutgerinnung

Verdünnungskoagulopathie

Im Rahmen der Behandlung einer Blutung wird eine Volumentherapie zum Aufrechterhalten der Normovolämie und Sicherstellen der Organperfusion häufig als erster Schritt durchgeführt. Die Folge ist eine Verdünnung der vorhandenen Gerinnungsfaktoren, der inhibitorischen Faktoren, des Hämoglobins und der Thrombozyten. Hierdurch entsteht die sogenannte Verdünnungskoagulopathie (Fries 2017). Bei Verwendung bestimmter kolloidaler Infusionslösungen (z. B. Hydroxyethylstärke, Gelatinepräparate) kann eine Koagulopathie durch die Entstehung von Fibrinogenpolymerisationsstörungen aggraviert werden (Hartog et al. 2011; Rasmussen et al. 2016). Sofern es zu keiner fortbestehenden Blutung bzw. keiner diffusen Blutungsstörung kommt, bedarf es keiner weiteren Therapie trotz verringerter Konzentrationen von Gerinnungsfaktoren. Im Fall einer fortbestehenden Blutungsneigung sollte eine Gerinnungsdiagnostik durchgeführt werden (siehe auch Kap. „Point-of-Care Gerinnungsdiagnostik“). Wenn sich in dieser Diagnostik pathologische Messwerte ergeben, kann durch die gezielte Gabe von Gerinnungsfaktoren, Frischplasma und/oder zellulären Blutprodukten spezifisch therapiert werden (siehe auch Kap. „Transfusion“).

Hyperfibrinolyse

Eine übermäßige Aktivierung des Gerinnungssystems wird durch Rückkopplungsschleifen sowie die Möglichkeit der Induktion von Fibrinolyse verhindert. Dies ist ein wichtiger Schutzmechanismus des Körpers zur Verhinderung von Thrombosen. Es kann jedoch im Rahmen von verschiedenen Krankheitsbildern (z. B. Polytrauma, Sepsis), aber auch bei Operationen an Organen mit hoher Konzentration von Tissue-Plasminogen-Aktivator (tPA) zu einer fehlregulierten Fibrinolyse im Sinne einer Hyperfibrinolyse kommen. Dieses Krankheitsbild führt zu einer vermehrten Blutungsneigung, da es zu einer frühzeitigen Auflösung der entstandenen Blutgerinnsel kommt und eine suffiziente Blutstillung damit verhindert wird. Klinisch zeigt sich eine diffuse Blutungsneigung. Diese kann durch Standardgerinnungstests nicht objektiviert werden, die funktionelle Gerinnungsanalyse via Viskoelastometrie kann die Diagnose jedoch sichern (Gall et al. 2017). Die Therapie erfolgt mit der intravenösen Gabe von Tranexamsäure, welche die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin durch die Bindung an den Lysinrezeptor des Plasminogens verhindert (Rossaint et al. 2023; Kietaibl et al. 2023). In der Dosierungsempfehlung werden 10–15 mg/kg KG angegeben. Beachtung hierbei sollte eine Nierenfunktionsstörung der Patienten finden, da diese den Abbau von Tranexamsäure maßgeblich beeinflussen kann.

Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC)

Die disseminierte intravasale Koagulopathie stellt eine Maximalvariante einer erworbenen Gerinnungsstörung dar. Das Krankheitsbild ist bereits seit vielen Jahrzehnten bekannt und die Inzidenz ist über die letzten Jahre rückläufig (Gando et al. 2016). Auslöser für dieses Krankheitsbild können unterschiedliche Mechanismen wie Schock, Trauma oder Sepsis sein. Koagulopathien im Rahmen spezifischer Krankheitsbilder sind in den letzten Jahren als eigenständige Entitäten (traumainduzierte Koagulopathie, sepsisinduzierte Koagulopathie) definiert worden und werden in den nachfolgenden Abschnitten dargestellt.
Verletzungen des Endothels durch Trauma oder Hypoperfusion mit konsekutiv freiliegenden subendothelialen Strukturen führen zur Aktivierung des Gerinnungssystems über den Gewebefaktor, zusätzlich kann es über auf Monozyten exprimierten Gewebefaktor zur Aktivierung kommen (Gando et al. 2016). Je nach Ursache tritt noch die Aktivierung über Pathogene bzw. deren Bestandteile hinzu. Gleichzeitig wird über diese Mechanismen auch die Synthese und Aktivierung antikoagulatorischer Faktoren reduziert, sodass sich die physiologisch eigentlich lokale begrenzte Gerinnungsaktivierung systemisch ausbreiten kann (Gando et al. 2016; Iba et al. 2023). Durch die vermehrte systemische Gerinnungsaktivierung können Thromben und Thrombembolien mit der Folge von Mikrozirkulationsstörungen verschiedener Organe sowie eine Extremitätenischämie entstehen, durch den damit verbundenen erhöhten Verbrauch an Gerinnungsfaktoren kann in der Folge eine vermehrte Blutungsneigung entstehen.
Die Erkennung des Krankheitsbildes DIC erfolgt klinisch sowie laborchemisch. Charakteristisch sind Thrombozytopenie, erniedrigter Quick-Wert, verlängerte aPTT, erniedrigte Antithrombin-Aktivität, erniedrigte Fibrinogenkonzentration sowie erhöhte D-Dimere. Die DIC kann durch den Einsatz von spezifischen Scores (z. B. International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH] Score; Japanese Association for Acute Medicine Disseminated Intravascular Coagulation [JAAM DIC]) mit unterschiedlicher Sensitivität frühzeitig detektiert werden (Iba et al. 2019).
Die Therapie orientiert sich an den aktuellen Symptomen und muss so schnell wie möglich eingeleitet werden. Die zugrunde liegende Erkrankung muss therapiert werden. Sofern das Krankheitsbild von thrombotischen Komplikationen geprägt ist, bedarf es einer systemischen Antikoagulation. Bei vielen Patienten, die eine DIC rasch entwickeln, stehen im Verlauf Blutungskomplikationen im Vordergrund, die ein gezieltes Gerinnungsmanagement mit entsprechender Diagnostik und spezifischer Substitution erforderlich machen.

Traumainduzierte Koagulopathie (TIC)

Schwerstverletzte Patienten haben eine hohe Letalitätsrate, bedingt durch das Verletzungsmuster an sich, aber auch durch sekundäre Komplikationen (z. B. ARDS, Sepsis, etc.) und infauste neurologische Prognosen (van Breugel et al. 2020). Ein Grund für das Versterben ist auch heutzutage noch das Verbluten der Patienten. Ein relevanter Anteil der Patienten (ca. 25 %) zeigt bereits bei Aufnahme in die Klinik eine Koagulopathie (Fröhlich et al. 2019). In den folgenden Stunden steigt der Anteil der Patienten mit einer Gerinnungsstörung noch an (Greuters et al. 2011).
Die TIC wird durch den Gewebeschaden an sich sowie durch eine entstehende Hypoperfusion des Gewebes ausgelöst (Fröhlich et al. 2019). Hierdurch kommt es zur Inflammation, die über die Ausschüttung von Zytokinen und Prostaglandinen eine Thrombozytenfunktionsstörung verursachen kann. Parallel kommt es zur Freisetzung von Gewebefaktor aus subendothelialem Gewebe, zu einer Freisetzung von Glykokalyxbestandteilen sowie der Freisetzung von tPA. Gleichzeitig ist die Synthese von Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren gestört. Die Aktivierung der Gerinnung führt auch zu einem Verbrauch von Fibrinogen, dem wichtigsten Bestandteil des Gerinnsels. Dieser Umstand kann durch eine iatrogene Dilution, eine Hypothermie und eine Azidose („Lethal Triad“) verstärkt werden (Fröhlich et al. 2019; Maegele 2019).
Bis vor wenigen Jahren hat man die Koagulopathie bei Schwerstverletzten primär als hypokoagulatorischen Zustand verstanden. In den letzten Jahren hat sich aber zunehmend gezeigt, dass die TIC verschiedene Phänotypen ausprägen kann: den hypo-, aber auch hyperkoagulatorischen Typ (Moore et al. 2021). Eine Gerinnungsdiagnostik bei Klinikaufnahme, wenn möglich inklusive funktioneller Tests wie der Viskoelastometrie, kann hier unterstützen, den individuellen Patienten zu beurteilen und entsprechende Therapien einzuleiten.
Primär gilt es, sowohl den Patienten als auch die Schwere der Verletzungen zu beurteilen (Rossaint et al. 2023). Auch die Betrachtung der Blutgasanalyse inklusive Laktatwert und Base Excess sind hier von Bedeutung (Rossaint et al. 2023). In einem ersten Schritt müssen grundlegende Voraussetzungen für ein funktionierendes Gerinnungssystem wie normotherme Körpertemperatur (36,0 °C), ausgeglichener Säure-Basen-Haushalt (pH-Wert > 7,3) und Normokalzämie (ionisiertes Ca2+ > 1,0 mmol/L) hergestellt werden. Bei Massivblutung können initial kristalloide Volumentherapie sowie Transfusion von Erythrozytenkonzentraten und ggf. Frischplasma notwendig werden. Parallel dazu sollte eine funktionelle Gerinnungsanalyse stattfinden (Johansson et al. 2014; Rossaint et al. 2023). Hierdurch kann gezielt ein Fibrinogenmangel oder der Mangel an Gerinnungsfaktoren detektiert und therapiert werden. Für dieses Vorgehen existieren verschiedene publizierte Algorithmen, welche idealerweise durch institutionsspezifische Algorithmen umgesetzt bzw. abgebildet sind.

Sepsisinduzierte Koagulopathie (SIC)

Sepsis und septischer Schock sind schwere Verlaufsformen einer Infektion. Im Rahmen dieser Erkrankung kommt es zu einer überschießenden Aktivierung des Immunsystems. Diese Aktivierung führt auch zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems, sodass die Sepsis auch immer von einer Interaktion dieser beiden Systeme mit einer mehr oder minder ausgeprägten Koagulopathie geprägt ist (Tsantes et al. 2023). Diese Ausprägungen reichen von klinisch inapparenten Koagulopathien bis hin zur Maximalvariante, der disseminierten intravasalen Koagulopathie (Iba et al. 2023). Dabei ist die initiale Aktivierung der Gerinnung als Schutzmechanismus des Körpers zu verstehen, um Pathogene an der weiteren Ausbreitung zu hindern. Es kommt zur Aktivierung prokoagulatorischer Prozesse, zur Einschränkung der Fibrinolyse und zur Hemmung antikoagulatorischer Mechanismen. Initial sind septische Patienten in der Regel in einem prothrombogenen Status, der sich erst mit Fortschreiten der Erkrankung in einen hypokoagulatorischen Status entwickelt (Tsantes et al. 2023; Iba et al. 2023). Damit kann es im Rahmen der Sepsis zu verschiedenen Phänotypen der Koagulopathie kommen, die sich dynamisch verändern können.
Typische Veränderungen, die sich bei der Beurteilung des Gerinnungssystems zeigen, sind eine Thrombozytopenie, die mit der Schwere der Sepsis korreliert, im Verlauf pathologisch veränderte globale Gerinnungstests (INR) sowie D-Dimere als Abbauprodukt und Zeichen stattgefundener Fibrinbildung und Fibrinolyse analog zur DIC. Diese Parameter sind auch Bestandteil unterschiedlicher spezifischer Scores (Taylor et al. 2001; Levi 2005; Gando et al. 2006; Iba et al. 2017; Yamakawa et al. 2019).
Viskoelastische Testverfahren können zu Beginn einer Sepsis eine verstärkte Gerinnung im Sinne einer schnelleren Gerinnselbildung und ausgeprägterer Gerinnselfestigkeit zeigen (Mohapatra et al. 2023). Im Fortschreiten des septischen Krankheitsbildes lassen sich hier verlängerte Gerinnselbildungszeiten und verminderte Gerinnselfestigkeiten erkennen. In Assays, die die Fibrinolysefähigkeit untersuchen, konnte bei schwerkranken Sepsispatienten eine verlängerte Lysezeit gezeigt werden (Bachler et al. 2021).
Hinsichtlich des Gerinnungsmanagements können sich somit aus der spezifischen Pathophysiologie unterschiedliche Implikationen ergeben: Aufgrund des zunächst prothrombotischen Zustands, der durch Standardgerinnungstests nicht erfasst wird, kann ggf. eine Antikoagulation über die medikamentöse Thromboseprophylaxe hinaus notwendig werden. Im Gegensatz hierzu kann es bei fortgeschrittener Erkrankung im Rahmen von Eingriffen notwendig werden, gezielt Gerinnungsfaktoren einzusetzen. Hier können funktionelle Gerinnungstests wie die Viskoelastometrie sinnvoll zur Steuerung der Therapie beitragen.

Übersicht über Therapiemöglichkeiten bei Blutung

Bei der Behandlung einer akuten schweren Blutung müssen verschiedene Aspekte adressiert werden. Neben einer Wiederherstellung der Normovolämie gilt es, eine an die Situation und den Patienten angepasste adäquate Hämoglobinkonzentration zur Sicherstellung der Gewebeoxygenierung aufrechtzuerhalten sowie eine suffiziente Hämostase zu ermöglichen. Hinweise auf entsprechende Transfusionstrigger geben die Richtlinie zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Bundesärztekammer 2023) sowie die Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten (Bundesärztekammer 2020).
Im Fall einer massiven Blutung muss zunächst die Ursache eruiert und gezielt adressiert werden (Kompression, chirurgische Blutstillung, interventionelle Blutstillung). Parallel kann ein hybrider Ansatz aus Volumenersatz mit kristalloiden Infusionslösungen, Transfusion allogener Blutprodukte, z. B. in einem Verhältnis EK:FFP:TK 4:4:1, und parallel beginnendem gezieltem Gerinnungsmanagement nötig werden (Johansson et al. 2014). Ziel ist es, hierbei eine Normovolämie sowie einen suffizienten Hb-Wert aufrechtzuerhalten, aber auch durch gezieltes Gerinnungsmanagement sowie, falls möglich, durch den Einsatz fremdblutsparender Maßnahmen wie die maschinelle Autotransfusion die Transfusion allogener Blutprodukte bzw. die Fremdblutexposition auf das niedrigste nötige Maß zu reduzieren (Turan et al. 2013).
Gezieltes Gerinnungsmanagement, sowohl im Rahmen einer Massivblutung als auch bei diffusen Blutungsneigungen, beinhaltet die Betrachtung verschiedener Aspekte der Hämostase und bei Vorliegen von Pathologien deren gezieltes Therapieren. Hierzu eignen sich insbesondere funktionelle Gerinnungstests wie die Viskoelastometrie,, mit deren Hilfe der Bedarf an allogenen Blutprodukten gesenkt werden kann (Innerhofer et al. 2017; Stein et al. 2017; David et al. 2023). In einem ersten Schritt kann innerhalb weniger Minuten das Vorliegen einer Hypofibrinogenämie detektiert werden. Fibrinogen ist essenzieller Baustein des Gerinnsels (Olde Engberink et al. 2014; Collins et al. 2014; Magunia et al. 2020). In einem zweiten Schritt gilt, es den Fokus auf die Gerinnselstabilität zu legen und das Vorhandensein einer Hyperfibrinolyse zu untersuchen. Diese verhindert eine stabile Hämostase und beeinflusst das Outcome der Patienten negativ (Kim et al. 2018). Sollte diese vorliegen, kann sie mit dem Antifibrinolytikum Tranexamsäure behandelt werden (Yu und Ling 2023; Al-Dardery et al. 2023). In einem dritten Schritt kann die Zeit bis zur Entstehung eines Gerinnsels beurteilt werden. Hier können Mängel an Gerinnungsfaktoren sowohl im intrinsischen als auch im extrinsischen Gerinnungsweg erkannt und entsprechend therapiert werden. Verlängerte Gerinnselbildungszeiten in den die extrinsische Gerinnungskaskade abbildenden Assays (z. B. EX-Test® oder EXTEM®) können gezielt mit Prothrombinkomplexpräparaten behandelt werden, dies gilt insbesondere bei Medikation mit Vitamin-K-Antagonisten (Brekelmans et al. 2017). Verlängerungen der Gerinnselbildungszeit im die intrinsische Kaskade abbildenden Assay (z. B. IN-Test® oder INTEM®) lassen unspezifisch auf Faktorenmangel schließen. Neben der gezielten Substitution spezifischer Faktorenkonzentrate kann Fresh-Frozen-Plasma (FFP) verabreicht werden. Hierbei ist zu jedoch zu bedenken, dass die Gerinnungsfaktoren im Gegensatz zu Faktorenkonzentraten nur in physiologischer Konzentration im FFP vorliegen und zum Ausgleich von Faktorenmängeln hohe Volumina an FFP notwendig sind, andererseits FFP auch Faktoren (Faktor V, Faktor XI) enthält, für welche keine spezifischen Konzentrate verfügbar sind. Idealerweise wird nach jeder Intervention die Situation neu evaluiert und bewertet. Ein zielgerichtetes Vorgehen nach Algorithmus bietet klare Vorteile. Hierfür haben sich in den letzten Jahren verschiedene Algorithmen zum Teil an die behandelten Patientenkollektive angepasst (Stein et al. 2017; Görlinger et al. 2019). In Blutungssituationen mit Patienten unter Antikoagulation kommen neben den oben aufgeführten Maßnahmen die spezifischen Therapien mit Antagonisten wie PPSB, Protamin, Andexanet alfa oder Idarucizumab hinzu. In jedem Schritt sollten auch mit Aufrechterhaltung der Normothermie, eines physiologischen pH-Wertes sowie einer suffizienten Calcium-Konzentration die Grundvoraussetzungen für eine adäquate Hämostase adressiert werden. Falls unter Ausschöpfung aller Maßnahmen eine schwere Blutung nicht stillbar ist, kann als Ultima Ratio die Gabe von rekombinantem aktiviertem Faktor VII erwogen werden; jedoch sollte vorher sichergestellt sein, dass die o.g. physiologischen Grundvoraussetzungen der Hämostase ausreichend adressiert wurden (Rossaint et al. 2023; Kietaibl et al. 2023).
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