Prinzipien der antithrombotischen Therapie bei arteriellen Erkrankungen

Eine asymptomatische PAVK ist definiert als Erniedrigung des Ankle Brachial Index (ABI < 0,9), ohne dass klinische Symptome vorliegen bzw. in der Vergangenheit vorgelegen haben. Es gibt zwei Studien, in denen die Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) im Vergleich zu Placebo in Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse untersucht wurde (Belch et al. 2008; Fowkes et al. 2010). Beide Studien konnten keine Verbesserung der Prognose zeigen, so dass bei asymptomatischer PAVK keine Gabe von TZAH empfohlen wird (Aboyans et al. 2017). Allerdings gilt dies nur, wenn keine weiteren Manifestationen der Atherosklerose (z. B. koronare Herzerkrankung (KHK)) vorliegen.

Bei symptomatischer PAVK gibt es eine klare Datenlage, dass gerinnungshemmende Medikamente das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) erniedrigen. Daher hat die Gerinnungshemmung sowohl in den aktuellen deutschen als auch in den aktuellen europäischen Leitlinien einen hohen Empfehlungsgrad (Aboyans et al. 2017; Lawall et al. 2016).

Generell wird bei Patienten mit symptomatischer PAVK die Therapie mit einem TZAH empfohlen. In der CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) Studie war Clopidogrel Aspirin bei Patienten mit PAVK (N = 6452) in der Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) überlegen (CAPRIE Steering Committee 1996). Keinen zusätzlichen Vorteil bringt die Kombination aus ASS und Clopidogrel, was in der CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) Studie untersucht wurde (Bhatt et al. 2006; Cacoub et al. 2009). Die Subgruppenanalyse von 3096 PAVK-Patienten zeigte zwar einen Trend zu einer leicht reduzierten Rate an kardiovaskulären Ereignissen, dies war aber nicht signifikant und ging auf Kosten einer Zunahme von leichten Blutungskomplikationen. Die „Examing Use of Ticagrelor in Peripheral Artery Disease“ (EUCLID)-Studie verglich Ticagrelor mit Clopidogrel (Hiatt et al. 2017). Eingeschlossen wurden 13.885 Patienten älter als 50 Jahre mit symptomatischer PAVK. Vor Einschluss wurde eine Clopidogrel-Resistenz ausgeschlossen. Hier konnte kein Vorteil von Ticagrelor im Vergleich zur Clopidogrel gezeigt werden.

In der COMPASS (Cardiovascular OutcoMes for People Using Anticoagulation StrategieS) Studie wurde eine Monotherapie mit ASS mit einer Monotherapie mit Rivaroxaban 2 × 5 mg und mit dem Prinzip einer niedrig dosierten Gabe von Rivaroxaban 2 × 2,5 mg zusätzlich zu ASS 100 bei Patienten mit stabiler Atherosklerose untersucht (Eikelboom et al. 2017). Es wurden 27.395 stabile Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK), PAVK oder Carotisstenose eingeschlossen. Die separate Auswertung von Patienten mit einer peripheren Manifestation der Atherosklerose war vorab definiert (Anand et al. 2017). Diese Gruppe (N = 7470) beinhaltete Patienten mit symptomatischer PAVK, mit Karotisstenose oder mit KHK und niedrigem ABI. Zusätzlich zum primären Endpunkt kardiovaskulärer Ereignisse („MACE“) war für diese Gruppe auch ein Endpunkt „MALE“ („Major Adverse Limb Events“) definiert. Hierunter wurden eine ischämiebedingte Major-Amputation oder eine akute schwere Ischämie, die zu einer Intervention (Angioplastie, Bypass-Anlage, Thrombolyse, Amputation) führte zusammengefasst. Bei Patienten mit peripherer Atherosklerose kam es in der Kombinationstherapie aus Rivaroxaban (2 × 2,5 mg) und ASS (100 mg) sowohl zur signifikanten Reduktion von MALE als auch MACE. Dies galt auch für die Subgruppe von Patienten mit symptomatischer PAVK (Kaplovitch et al. 2020).

Unter der Kombinationstherapie kam es zwar zu einer Zunahme schwerer („Major“) Blutungskomplikationen, hierbei handelte es sich primär um gastrointestinale Blutungen, intrazerebrale oder tödlichen Blutungskomplikationen traten nicht häufiger auf (Eikelboom et al. 2017; Anand et al. 2017).

Nach peripherer Revaskularisation muss man mit einem Verschluss des intervenierten Gefäßes bzw. des Bypasses rechnen. Daher kommt der gerinnungshemmenden Therapie nach Katheterinterventionen der Beingefäße und Bypassoperationen eine wichtige Rolle zu (Hess et al. 2018; Espinola-Klein 2021). In Analogie zur Koronarintervention wird nach Katheterinterventionen peripherer Gefäße meist passager eine duale Thrombozytenaggregationshemmung (TZAH) mit ASS 100 mg und Clopiodgrel 75 mg durchgeführt. Größere Studien zu diesem Vorgehen fehlen und die Empfehlungen der aktuellen Leitlinien haben den Charakter eines Expertenkonsens (Aboyans et al. 2017; Lawall et al. 2016). Nach peripherer Bypass-Anlage empfehlen die aktuellen Leitlinien in der Regel die Monotherapie mit einem TZAH (ASS 100 mg oder Clopiodgrel 75 mg). In Einzelfällen kann bei venösen Bypasses eine orale Antikoagulation oder bei Kunststoffbypasses eine duale TZAH eingesetzt werden (Dutch Bypass Oral Anticoagulants or Aspirin (BOA) Study Group 2000; Belch und Dormandy 2010).

Die größte randomisierte Studie zur gerinnungshemmenden Therapie nach Revaskularisation ist die VOYAGER-PAD (Vascular Outcomes Study of Aspirin along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for PAD) Studie mit 6564 Patienten (Bonaca et al. 2020). Es wurde das Konzept einer niedrig dosierten Rivaroxaban Gabe (2 × 2,5 mg) plus ASS 100 mg nach erfolgreicher peripherer Revaskularisation untersucht. Die Studie zeigte unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Therapie mit ASS 100 mg alleine eine signifikant niedrigere Inzidenz des kombinierten Endpunktes aus akuter Extremitätenischämie, Amputation, Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache. Getriggert wurde dieses Ergebnis primär durch die Reduktion von akuten Gefäßverschlüssen. Es kam zwar insgesamt zu mehr klinisch relevanten Blutungen unter der Kombinationstherapie, eine Erhöhung von intrazerebralen oder vital bedrohlichen Blutungen zeigte sich jedoch nicht. Wenn man Risiko- und Nutzen in Bezug setzt, dann verhindertin einer Population von 10.000 Patienten die zusätzliche Gabe von Rivaroxaban 2 × 2,5 mg pro Jahr 181 primäre Endpunkte auf Kosten von 29 schweren Blutungen.