Skip to main content
Klinische Angiologie
Info
Verfasst von:
Sylvia Haas und Birgit Linnemann
Publiziert am: 20.12.2022

Prinzipien der medikamentösen Thromboembolieprophylaxe

Zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe stehen parenterale und orale Antikoagulanzien zur Verfügung. Unfraktioniertes Heparin hat heute zur primären Prophylaxe nur noch einen untergeordneten Stellenwert, jedoch werden niedermolekulare Heparine und Fondaparinux für diese Indikation immer noch routinemäßig eingesetzt, da sie ein wesentlich breiteres Indikationsspektrum haben als die direkten oralen Antikoagulanzien. Letztere sind zur Thromboembolieprophylaxe nur für große orthopädische Eingriffe, wie z. B. Hüft- und Kniegelenkersatzoperation zugelassen. Auch ohne spezifisches Labelling werden sie in Deutschland allerdings häufig auch zur längerfristigen Prophylaxe nach Trauma oder kleineren operativen Eingriffen mit Ruhigstellung der unteren Extremität im Gipsverband eingesetzt. Das Haupteinsatzgebiet der oralen Antikoagulanzien betrifft die Schlaganfallprophylaxe beim Vorhofflimmern oder die Sekundärprävention nach einer venösen Thromboembolie. Deshalb erfordert das perioperative Management dieser Substanzen besondere Aufmerksamkeit und strukturierte Handlungsempfehlungen für die operative Medizin.
Zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe stehen Heparine, Heparinoide, Fondaparinux und direkte orale Antikoagulanzien zur Verfügung, wobei in Abhängigkeit von Indikation und Thromboembolierisiko unterschiedliche Dosierungsschemata einsetzt werden. Fach- und substanzspezifische Besonderheiten sowie die Fachinformationen der Hersteller sollen beim Einsatz dieser Substanzen Berücksichtigung finden.
Einen Überblick über die zur medikamentösen VTE-Prophylaxe eingesetzten Präparate und Dosierungen gibt die Tab. 1.
Tab. 1
Antithrombotika zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien bei mittlerem und hohem Risiko
 
Prophylaxedosis
bei mittlerem Risiko
Prophylaxedosis
bei hohem Risiko
Niedermolekulare Heparine
Enoxaparin
1 × 2000 IE/Tag
1 × 4000 IE/Tag
Nadroparin
1 × 2850 IE/Tag
1 × 2850 IE/Tag
Dalteparin
1 × 2500 IE/Tag
1 × 5000 IE/Tag
Tinzaparin
1 × 3500 IE/Tag
1 × 4500 IE/Tag
Certoparin
1 × 3000 IE/Tag
1 × 3000 IE/Tag
Unfraktioniertes Heparin
Heparin Natrium
Heparin Calcium
2–3 × 5000 IE oder
2 × 7500 IE/Tag
2–3 × 5000 IE oder
2 × 7500 IE/Tag
Heparinoide
Danaparoid1
2 × 750 IE/Tag
2 × 750 IE/Tag
Synthetisches Pentasaccharid
Fondaparinux
1 × 2,5 mg/Tag
1 × 2,5 mg/Tag
Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
Rivaroxaban2
-
1 × 10 mg/Tag
Apixaban2
-
2 × 2,5 mg/Tag
Direkte Thrombin-Inhibitoren
Dabigatran2
-
1 × 150–220 mg/Tag
Die Tabelle enthält die Standarddosierungen pro Tag für einen normalgewichtigen Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion. Zugelassene Indikationen, Kontraindikationen und Dosisanpassungen (z. B. an Nierenfunktion, Alter und Gewicht) sind zu beachten
1Zugelassen zur VTE-Prophylaxe/-Therapie bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Heparin (z. B. heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT))
2Zugelassen zur VTE-Prophylaxe nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksoperationen

Parenterale Medikamente zur VTE-Prophylaxe

Zu den parenteralen Substanzen, die überwiegend subkutan zur VTE-Prophylaxe eingesetzt werden, zählen Heparine, Heparinoide und Fondaparinux.

Unfraktioniertes Heparin

Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist ein Gemisch aus Mokopolysacchariden unterschiedlicher Kettenlänge, das seine antikoagulatorische Wirkung überwiegend durch Potenzierung der Antithrombinwirkung gegenüber Thrombin und Faktor Xa entfaltet.
Die Thromboembolieprophylaxe mit „low-dose“-Heparin in Form von zwei- bis dreimal täglichen Verabreichungen von unfraktioniertem Heparin (UFH) bis zu einer Tagesdosis von 15.000 IE subkutan gilt als etabliertes Verfahren bei Patienten mit einem mittleren Thromboserisiko. Bei Patienten mit hohem Thromboserisiko wird die pauschalierte Gabe von 15.000 IE/Tag nicht mehr generell als ausreichend angesehen, jedoch kann die antithrombotische Wirkung unter Beachtung des Blutungsrisikos durch Dosiserhöhung gesteigert werden, wobei dann eine intravenöse aPTT-gesteuerte Dosierung erfolgen soll und der obere Normbereich angestrebt wird. Bei pauschalierter Dosierung bis zu 15.000 IE/Tag ist eine aPTT-Kontrolle nicht notwendig (S3 AWMF).

Niedermolekulare Heparine

Seit mehr als zwei Jahrzehnten werden überwiegend niedermolekulare Heparine (NMH) anstelle von UFH eingesetzt. NMH werden durch verschiedene Fragmentierungsverfahren aus UFH gewonnen und stellen keine einheitliche Substanzgruppe dar. Die NMH hemmen antithrombinvermittelt bevorzugt den Faktor Xa. Diese Substanzen haben im Vergleich zu UFH ein verbessertes pharmakologisches Wirkprofil und im Hochrisikobereich eine überlegene Wirksamkeit gezeigt. Als Verbesserungen der pharmakologischen Eigenschaften sind eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe, eine längere Halbwertszeit und ein geringeres Nebenwirkungsprofil zu nennen. NMH weisen ein im Vergleich zu UFH deutlich geringeres Risiko für eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II auf; auch ist davon auszugehen, dass bei Langzeitanwendung unter NMH seltener eine Osteopenie auftritt. Aufgrund ihrer überwiegend renalen Elimination besteht bei stark eingeschränkter Nierenfunktion das Risiko für eine Kumulation, was mit einer Gefährdung für Blutungskomplikationen einhergehen kann.
Die VTE-Prophylaxe mit NMH ist für ein sehr großes Spektrum von Patientenpopulationen weltweit etabliert, jedoch sind präparatespezifische Indikationen und Dosierungsempfehlungen zu beachten (Tab. 1). Ein Monitoring durch Nachweis der anti-Xa-Aktvität ist möglich, aber nur selten (z. B. bei schwerer Niereninsuffizienz mit GFR < 30 ml/min) erforderlich (S3 AWMF).

Danaparoid

Danaparoid ist ein heparinfreies Gemisch von Heparansulfat, Dermatansulfat und einer kleineren Menge Chondroitinsulfat, das ebenfalls antithrombinvermittelt Faktor Xa hemmt und dadurch antikoagulatorisch wirkt. Aufgrund der langen Halbwertszeit (tH ca. 24 h) und der fast ausschließlich renalen Elimination besteht bei schwerer Niereninsuffizienz Kumulationsgefahr. Ein Monitoring über die Bestimmung der anti-Xa-Aktivität ist grundsätzlich möglich.
Danaparoid ist eines der wirksamen Medikamente zur medikamentösen VTE-Prophylaxe in Situationen, in denen Heparine nicht angewendet werden können (z. B. HIT Typ II, kutane Heparinallergie).

Pentasaccharid (Fondaparinux)

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestelltes Pentasaccharid, das antithrombinvermittelt Faktor Xa hemmt. Die Substanz hat eine 100 %-ige Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe, bindet nahezu ausschließlich und mit hoher Affinität an Antithrombin, wird nicht metabolisiert und renal eliminiert. Wegen der fast auschließlich renalen Elimination besteht bei eingechränkter Nierenfunktion Kumulationsgefahr. Deswegen ist bei Patienten mit bereits mittelgradig einschränkter Nierenfunktion (eGFR 20–50 ml/min) eine Dosisreduktion von der üblichen Prophylaxedosis von 1 × 2,5 mg/Tag auf 1 × 1,5 mg/Tag vorzunehmen. Bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 20 ml/min) ist der Einsatz von Fondaparinux kontraindiziert. Zu beachten ist, dass Fondaparinux in der operativen Medizin prinzipiell erst postoperativ appliziert wird, wobei die erste Dosis frühestens 6 Stunden nach der Operation erfolgt.
Die Substanz wurde in einem umfangreichen Entwicklungsprogramm bei orthopädischen und unfallchirurgischen Hochrisikopatienten sowie bei Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen geprüft. Eine Metaanalyse von 4 randomisierten kontrollierten Studien mit orthopädischen bzw. unfallchirurgischen Patienten ergab gegenüber NMH eine signifikante Reduktion thromboembolischer Komplikationen (RR 0,52; 95 %-KI 0,44–0,60) (Turpie et al. 2022).

Komplikationen bei der Anwendung von Heparinen und Fondaparinux

Als Nebenwirkung können bei der Heparingabe Blutungen und verschiedene Formen der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) auftreten. Eine HIT Typ I ist durch einen mäßigen und reversiblen Abfall der Thrombozytenzahlen in den ersten Tagen einer Heparinbehandlung gekennzeichnet, wobei nur selten Werte < 100/nl erreicht werden. Ein Pausieren oder Absetzen des Heparins ist dabei nicht erforderlich. Im Unterschied tritt die immunologisch vermittelte HIT Typ II typischerweise ab dem 5. Tag einer Heparinbehandlung auf – sofern nicht präformierte Antikörper aufgrund einer früheren Heparinexposition bestehen – und kann zu massiven venösen und/oder arteriellen lebensbedrohlichen Thromboembolien führen. Die HIT Typ II gilt als schwerwiegenste Komplikation einer Heparinbehandlung und ist mit einer hohen Letalität assoziiert. Charakteristisch ist ein Thrombozytenabfall um mindestens 50 % zwischen Tag 5 und 14 – selten bis zum 21. Tag – nach Beginn einer Heparinbehandlung. Dies ist bei prophylaktischer Anwendung mit NMH ein seltenes Phänomen (Vorkommen in ≈ 0,1 % der Fälle), muss aber insbesondere beim Einsatz von UFH (Vorkommen in ≈ 1–3 %) bedacht werden. Daher sollten bei Verwendung von UFH zur VTE-Prophylaxe regelmäßige Kontrollen der Thrombozytenzahl durchgeführt werden. Diese können bei Verwendung von NMH in der Regel entfallen. Ergibt sich im Verlauf einer Heparinbehandlung der Verdacht auf eine HIT Typ II, ist das Heparin sofort abzusetzen und die Antikoagulation mit einem alternativen Antikoagulans fortzuführen (Kap. „Heparin-induzierte Thrombozytopenie“).
Heparine und Fondaparinux können bei Niereninsuffizienz kumulieren und so zu einer erhöhten Blutungsneigung führen. Deshalb ist besonders bei älteren und niereninsuffizienten Patienten Vorsicht geboten. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion können anti-Xa-Spiegelkontrollen sinnvoll sein, um eine Kumulation auszuschließen. Blutungen können vor allem bei hochdosierter Gabe, insbesondere bei therapeutischer Anwendung auftreten. Bei prophylaktischer Indikation sind sie deutlich seltener. Blutungen können auch ein Hinweis auf Überdosierung sein. Patienten mit bekannter erhöhter Blutungsneigung oder aktuellen Blutungsereignissen sind daher besonders vorsichtig mit Heparinen oder Fondaparinux zu behandeln und Bestimmungen der Nierenfunktion sind angeraten.
Bei Langzeitanwendung (>4–6 Monate) von UFH in Dosierungen von 15.000–30.000 IE/Tag ist die Entwicklung einer Osteopenie mit resultierender Neigung zu Frakturen möglich. Diese Nebenwirkung wird unter NMH deutlich seltener beobachtet.

Orale Medikamente zur VTE-Prophylaxe

Direkte orale Antikoagulanzien

Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) sind gerinnungshemmende Substanzen, deren antithrombotische Wirkung auf der direkten Hemmung verschiedener Blutgerinnungsfaktoren beruht. Im Unterschied zu VKA haben die DOAK-Präparate eine wesentlich kürzere Halbwertszeit, die dem pharmakokinetischen Profil von NMH Präparaten vergleichbar ist. Bisher sind orale Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren II (Thrombin) und X verfügbar. Die Halbwertszeit dieser Substanzen liegt zwischen 10 und 17 Stunden, die Elimination erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß renal und hepatisch, so dass bei stark eingeschränkter Nierenfunktion und Leberfunktionsstörung das Risiko für eine Kumulation besteht.
Zur VTE-Prophylaxe bei größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen sind die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban sowie der direkte Thrombin-Inhibitor Dabigatran zugelassen. Rivaroxaban zeigte in der Dosierung von 1 × 10 mg/Tag in allen Zulassungsstudien bei elektiver Knie- und Hüftgelenksendoprothetik im Vergleich zu NMH eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des Auftretens von symptomatischen VTE-Ereignissen bei vergleichbarer Rate an Blutungen (Eriksson et al. 2009). Vergleichbare Ergebnisse fanden sich auch bei der Anwendung von Apixaban in der Dosierung von 2 × 2,5 mg/Tag. In den europäischen Zulassungsstudien resultierte im Vergleich zu NMH eine signifikante Risikosenkung für den kombinierten Studienendpunkt aus proximaler Thrombose, Lungenembolie und VTE-assoziierter Mortalität (Raskob et al. 2012).
Dabigatran zeigte in der postoperativen Anwendung bei elektiver Knie- und Hüftgelenksendoprothetik mit einer Initialdosis von 1 × 110 bzw. 75 mg und fortgeführten Dosierung von 1 × 220 mg/Tag bzw. 1 × 150 mg/Tag eine vergleichbare Rate an VTE und VTE-assoziierter Mortalität wie der Komparator NMH (Friedman et al. 2010).

Vitamin K Antagonisten

Grundsätzlich sind auch orale Antikoagulanzien vom Typ der Vitamin-K-Antagonisten (VKA ; z. B. Warfarin, Phenprocoumon) bei Patienten mit mittlerem und hohem Thromboembolierisiko wirksam (Falck-Ytter et al. 2012). Wegen ihrer verzögert einsetzenden Wirkung und der notwendigen Laborkontrollen (INR) mit individueller Dosisanpassung spielen VKA in Deutschland für die primäre VTE-Prophylaxe keine Rolle.

Acetylsalicylsäure

Zur VTE-Prophylaxe ist Acetylsalicylsäure einer Metaanalyse zufolge nur schwach wirksam. Da wirksamere Medikamente zur Verfügung stehen, wird von der Verwendung dieses Wirkstoffs zur VTE-Prophylaxe abgeraten (S3 AWMF).

Allgemeine Empfehlungen zur medikamentösen VTE Prophylaxe

Beim Einsatz von Antikoagulanzien soll immer das eingriffs- und patientenspezifische Blutungsrisiko bedacht werden. Bei ihrer Auswahl und Anwendung sollen außerdem die Nieren- und Leberfunktion berücksichtigt werden.
Der Beginn der medikamentösen VTE-Prophylaxe sollte zeitnah zur risikoverursachenden Situation erfolgen. In der operativen Medizin kann eine Prophylaxe mit NMH am Abend vor dem Eingriff begonnen werden. Entsprechend ihrer Zulassungen werden Fondaparinux und DOAK ausschließlich postoperativ eingesetzt. Im Zusammenhang mit rückenmarknahen Anästhesieverfahren sind wegen der Gefahr spinaler und epiduraler Hämatome besondere Zeitintervalle zur letzten Gabe vor Katheterlage und zur ersten Gabe nach Katheterentfernung zu beachten (Kap. „Periprozedurales Management unter antithrombotischer Therapie“).
Die Dauer der medikamentösen VTE-Prophylaxe soll sich nach den evidenzbasierten Empfehlungen zu den jeweiligen Indikationen sowie am Fortbestehen relevanter Risikofaktoren für eine VTE orientieren.
Einzelheiten zur empfohlenen Dauer der VTE-Prophylaxe in den verschiedenen Indikationen sind in den Kap. „Prophylaxe venöser Thromboembolien in der nicht-operativen Medizin“ und Kap. „Prophylaxe venöser Thromboembolien in der operativen Medizin“ nachzulesen.

Besonderheiten der VTE-Prophylaxe bei chronisch antikoagulierten Patienten

Im vergangenen Jahrzehnt kam es nicht nur insgesamt zu einer starken Zunahme der vertragsärztlichen Verordnung von Antikoagulanzien im ambulanten Bereich, sondern auch zur deutlichen Verschiebung des Anteils von VKA und DOAK (siehe Abb. 1) (https://www.zi.de/fileadmin/images/content/Grafik_des_Monats/GdM_10-19-DOAK_Druck.png). https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/106967/Direkte-orale-Antikoagulanzien-haeufiger-verordnet-als-Vitamin-K-Antagonisten.
Der überwiegende Anteil der Patienten mit langfristiger Antikoagulation erhält diese Medikamente zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern, aber auch eine Sekundärprävention venöser Thromboembolien erfordert oft eine gerinnungshemmende Behandlung über einen längeren Zeitraum. Für diese Patienten ist eine differenzierte Vorgehensweise bei der Abschätzung ihres Thromboembolierisikos und dem Management der VTE-Prophylaxe erforderlich. Hier ist eine primäre VTE-Prophylaxe in entsprechenden Risikosituationen nachrangig, weil die Patienten durch die chronische Antikoagulation ausreichend geschützt sind. Interventionelle Eingriffe und Operationen erfordern zur Vermeidung von Blutungskomplikation häufig ein Pausieren der Antikoagulanzientherapie, um eine adäquate Hämostase während des Eingriffs zu gewährleisten. Orale Antikoagulanzien müssen daher rechtzeitig pausiert werden.
Die Pharmakokinetik der DOAK gleicht der von NMH, so dass ein präoperativer Ersatz von DOAK durch NMH nicht sinnvoll ist. Bei Eingriffen mit erhöhtem Blutungsrisiko ist deshalb eine vorübergehende Unterbrechung der DOAK-Therapie ausreichend (Heidbuchel et al. 2015). Gelegentlich wird in der postoperativen Phase zunächst NMH in prophylaktischer bzw. intermediärer Dosis gegeben und nach Erreichen einer zufriedenstellenden Hämostase auf das vom Patienten gewohnte DOAK umgestellt. Prinzipiell gibt es hierzu keinen Einwand und wegen der vergleichbaren funktionellen Halbwertszeiten und Dosierungsintervalle von NMH und DOAK ist diese Vorgehensweise („Switching“) einfach.
Aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit (Phenprocoumon tH 7–10 Tage) müssen VKA frühzeitig abgesetzt werden. Mit Unterschreiten des INR-Zielbereichs werden sie bei hohem Thromboembolierisiko häufig durch NMH-Gaben ersetzt („überbrückt“), um in der periinterventionellen bzw. perioperativen Phase einen ausreichenden Schutz vor Thromboembolien zu gewährleisten. NMH haben eine kürzere Halbwertszeit als VKA und sind somit besser steuerbar. In der Praxis ist dieses so genannte „Bridging“ eine Gratwanderung zwischen Thrombose- und Blutungsgefährdung (Kap. „Periprozedurales Management unter antithrombotischer Therapie“) (Douketis et al. 2015).
Literatur
Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S et al (2015) Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 373(9):823–833CrossRef
Eriksson BI et al (2009) Oral rivaroxaban for the prevention of symptomatic venous thromboembolism after elective hip and knee replacement. J Bone Joint Surg Br 91(5):636–644CrossRef
Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA et al (2012) Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 141:e278S–e325SCrossRef
Friedman RJ et al (2010) Dabigatran versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: a pooled analysis of three trials. Thromb Res 126(3):175–182CrossRef
Heidbuchel H et al (2015) Europace 17(10):1467–1507CrossRef
Raskob GE et al (2012) Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip or knee replacement pooled analysis of major venous thromboembolism and bleeding in 8464 patients from the ADVANCE-2 and ADVANCE-3 trials. J Bone Joint Surg Br 94(2):257–264CrossRef
S3 AWMF Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie. https://​www.​awmf.​org/​leitlinien/​detail/​ll/​003-001.​html. Zugegriffen am 06.12.2022
Turpie AG et al (2022) Fondaparinux vs. enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 162(16):1833–1840CrossRef