Risikofaktoren für Rezidive venöser Thromboembolien (VTE)

Die Risikofaktoren für Rezidive von VTEs sind keinesfalls deckungsgleich mit den Risikofaktoren für das Erstauftreten. Zum Beispiel stellt ein operativer Eingriff ein hohes Risiko für das Auftreten einer ersten VTE dar, aber nach Beendigung der Antikoagulation ist das Rezidivrisiko bei diesen Patienten sehr niedrig. Das Rezidivrisiko wird v. a. nach den Auslösern bemessen, weshalb eine genaue Anamnese nach den zum Zeitpunkt der Index-VTE vorliegenden Risiken zur Abschätzung des Rezidivrisikos unverzichtbar ist. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse sollten möglichst dokumentiert werden (z. B. „Z. n. unprovozierter Thrombose“), wenn kein Risikofaktor eruierbar war. Der Terminus „idiopathisch“ sollte vermieden werden (Kearon et al. 2016), da er impliziert, dass es keinen Grund für die Thrombose gab – es können aber auch andere Gründe, unabhängig von einem provozierenden Auslöser, vorliegen (z. B. eine Thrombophilie).

So erhöht sich das Risiko für eine Erstthrombose, das bei etwa 1,5/1000 pro Jahr liegt (Linnemann et al. 2023) z. B. bei Varikose um den Faktor 2 (Heit et al. 2001), also auf 3/1000 pro Jahr. Um den Faktor 2 erhöht sich das Rezidivrisiko z. B. auch bei Blutgruppe A, AB oder B im Vergleich zur Blutgruppe 0. Da aber nach 1-mal stattgehabter VTE das Basisrisiko für ein Rezidiv bei etwa 10 % liegt (= 100/1000) (Khan et al. 2019), erhöht hier ein Risikofaktor in der Höhe „2“ das absolute Risiko um 100 (von 100/1000 auf 200/1000), im Vergleich zu nur 1,5 (von 1,5/1000 auf 3/1000) für das 1. Auftreten einer Thrombose (siehe Abb. 1). Damit sind Risikofaktoren für das Rezidivrisiko häufig zahlenmäßig geringer, stellen aber auch bei relativ kleinen Zahlen einen erheblichen absoluten Risikoanstieg dar. Ein Risikofaktor der Größenordnung 3 entspricht bereits einem hohem Risiko.

Obwohl seit vielen Jahren in nationalen und internationalen Leitlinien die Dauer der Antikoagulation an der Frage festgemacht wurde, ob eine VTE „provoziert“ war oder nicht, gab es erst im Jahr 2016 den Versuch einer Definition durch das Scientific and Standardization Committee der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) (Kearon et al. 2016).

Das Dokument teilt VTEs in die Kategorien „provoziert bei einem passageren Triggerfaktor“, „provoziert bei einem persistierenden Triggerfaktor“ oder „unprovoziert“ ein. Die Definition richtet sich dabei 1. nach dem Risiko für das Auftreten einer Erstthrombose, 2. aber auch – ex post – nach dem danach bestehenden Rezidivrisiko, indem der primär auslösende Risikofaktor als stark definiert wird, wenn nach einer VTE mit diesem Risikofaktor das Rezidivrisiko nach Absetzen der Antikoagulation niedrig ist und vice versa (Details siehe Tab. 1).

Die – scheinbar einfache – Definition für unprovozierte oder provozierte VTEs ist demnach schwierig. Es gibt Graubereiche, z. B. dahin gehend, wann ein Triggerfaktor „passager“ ist. Triggerfaktoren können auch fluktuierend sein, z. B. bei chronisch entzündlichen Erkrankungen. Auch können Patienten mit persistierendem RF, z. B. aktive Krebserkrankung eine provozierte VTE im Rahmen einer Operation erleiden – hier versagen die Klassifikationen.

Risikofaktoren für das Auftreten von Erst-VTE werden in den aktuellen deutschsprachigen Leitlinien differenziert aufgelistet (Linnemann et al. 2023) (Tab. 2).

Das Rezidivrisiko nach provozierter und unprovozierter VTE wurde in einer Metaanalyse ausgewertet (Iorio et al. 2010): Nach einem provozierten Ereignis nach transientem Risikofaktor war das Risiko 3,3 % pro Jahr. Dabei war es nach Operation noch niedriger (0,7 %), verglichen mit den nicht chirurgischen Risikofaktoren wie Immobilisation, Hormonbehandlung, Langstreckenflügen, größeren Traumata, Schwangerschaft oder internistischen Erkrankungen (4,2 %). Eine weitere Auswertung zeigte Rezidivraten von 10 % nach unprovozierten VTEs, 10,7 % nach schwachen persistierenden oder 7,1 % nach schwachen transienten Risikofaktoren (Prins et al. 2018).

Ein häufiger Risikofaktor für VTEs ist bei jungen Frauen die Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) mit Östrogen und Gestagenen. Zum unterschiedlich hohen Risiko der verschiedenen Gestagene in dieser Kombination sei auf die aktuellen S3-AWMF-Leitlinien verwiesen (Franik et al. 2021). Zum Stellenwert dieses Risikofaktors (wie auch der Hormonersatztherapie oder schwangerschaftsassoziierter Thrombosen) für das Auftreten von Rezidiv-VTEs und der Dauer der AK besteht eine erhebliche Unsicherheit, die sich auch aus widersprüchlichen Leitlinienempfehlungen ergibt. In den aktuellen ACCP-Leitlinien wird bei KOK keine verlängerte AK vorgeschlagen (Stevens et al. 2021), ebenso in der ESVS-Leitlinie (Kakkos et al. 2021) – vorausgesetzt, das Kontrazeptivum wurde abgesetzt. Die gleiche Empfehlung gilt für schwangerschaftsassoziierte und post partum aufgetretene VTEs. Im Gegensatz dazu empfehlen die ESC-Lungenembolie- und ESC-Thrombose-Leitlinien (Konstantinides et al. 2020; Mazzolai et al. 2022), dass eine verlängerte AK erwogen werden sollte (IIa C). Alle Leitlinien beziehen sich dabei auf das als intermediär eingeordnete Rezidivrisiko (3–8 %/Jahr) im SSC-Guidance-Dokument (Kearon et al. 2016). Die aktuellen deutschsprachigen Leitlinien (Linnemann et al. 2023) werten KOK als schwache, transiente Risikofaktoren, wonach im Gegensatz zu starken transienten Risikofaktoren eine längerfristige Sekundärprophylaxe zu erwägen wäre.

Vor dem Hintergrund dieser verwirrenden Einordnungen und widersprüchlichen Leitlinienempfehlungen für eine häufige klinische Fragestellung wurde die zugrunde liegende Evidenz neu ausgewertet (Skeith et al. 2021). Neben dem relativen Risiko wird auch auf die Erhöhung des absoluten Risikos, z. B. im Zusammenhang mit Hormonersatztherapie bei älteren Frauen im Vergleich zu jungen Frauen, hingewiesen.

Insgesamt liegt in den verfügbaren Studien das Rezidivrisiko pro Jahr in einem niedrigen Bereich von 0,4–5 % und für 5 Jahre bei 2,3 % bis 9 % (Skeith et al. 2021). Die gefundene Variation liegt wahrscheinlich an den unterschiedlichen KOK-Generationen bei unterschiedlichen Publikationsjahren oder an Studien, in denen trotz Beendigung der Antikoagulation die Anwendung von KOKs fortgesetzt wurde. Insgesamt ist das Rezidivrisiko nach Hormon-assoziierter VTE niedrig und nur halb so hoch wie nach unprovozierter VTE (Skeith et al. 2021). Damit erscheint eine Beendigung einer AK bei der Mehrheit der Patientinnen gerechtfertigt, sofern die KOKs abgesetzt wurden. Zusätzlich vorliegende Risikofaktoren (z. B. Alter, BMI, Thrombophilie, Lokalisation der VTE) können das Rezidivrisiko beeinflussen. Im DASH-Score (Tosetto et al. 2012), einem Score zur Vorhersage von Rezidiven (s. u.), hat eine Hormontherapie entsprechend einen starken negativen Punktwert von -2.

Der Review weist – wie die aktuellen S3-Leitlinien zur Kontrazeption (Franik et al. 2021) – noch einmal darauf hin, dass die Pille oder Hormontherapie fortgesetzt werden kann, solange eine therapeutische AK besteht. Natürlich muss ca. 6 Wochen vor Beendigung der AK die Hormontherapie abgesetzt oder z. B. auf ein reines Gestagenpräparat umgesetzt werden. Bei Frauen, die eine Hormon-assoziierte VTE erlitten haben, wird eine Prophylaxe mit niedrigmolekularem Heparin (NMH) für die Schwangerschaft und 6 Wochen post partum vorgeschlagen.

Bei der Beurteilung des Thromboembolierisikos von Steroiden besteht die Problematik, dass das VTE-Risiko der zugrunde liegenden Erkrankungen, die den Grund für die Steroidgabe darstellen, nicht eindeutig vom Risiko durch Steroide per se zu trennen ist. Insgesamt erhöht sich das Risiko bei begonnener Prednisolontherapie um den Faktor 3 (Risiko-adjustiert um den Faktor 6) (Simion et al. 2021), wobei sich erhöhte Risiken auch für inhalativ oder intestinal angewendete Glucocorticoide zeigten als Hinweis für eine relevante systemische Resorption. Besonders hoch ist das Risiko in den ersten 30 Tagen (OR 4,7), während das Risiko bei einer Langzeitanwendung niedriger zu sein scheint (OR 2,0 nach mehr als einem Jahr). Auch die kumulative Dosis erhöht das VTE-Risiko, für Prednisolonäquivalent-Dosen über 2 g ergibt sich eine zusätzliche Steigerung der VTE-Inzidenzrate von etwa 1,6.

Während – wie bei der Benutzung von oralen Kontrazeptiva – das Rezidivrisiko bei ehemaligen Verwendern von Corticosteroiden niedriger als bei unprovozierten VTEs um etwa die Hälfte ist (OR: 0,45), zeigte sich bei fortgesetzter Verwendung ein erhöhtes Risiko (OR: 3,7) (Simion et al. 2021). Für unterschiedlich hohe Corticosteroiddosen wurde kein unterschiedliches Rezidivrisiko bestätigt, aber auch für inhalative Glucocorticoide (s. o.) ergab sich ein erhöhtes Rezidivrisiko (OR 1,55; 95 % CI: 0,90–2,67).

In der Vergangenheit konnten mehrere Studien zeigen, dass anhaltend erhöhte D-Dimer-Werte mit einem etwa 2-fach erhöhten Rezidivrisiko nach Absetzen der Antikoagulation einhergehen. Daher wurde vorgeschlagen, für Patienten, bei denen eine Beendigung der Antikoagulation zur Diskussion stand, zunächst unter Antikoagulation D-Dimere zu bestimmen, bei negativem Befund die Antikoagulation vorläufig zu stoppen, und bei wiederholten negativen Befunden nach 4 bzw. zwölf Wochen die Antikoagulation endgültig zu beenden (Douketis et al. 2010). Etwas weniger als die Hälfte der Patienten weist nach einer unprovozierten VTE erhöhte D-Dimere auf, was mit einem höheren Rezidivrisiko vergesellschaftet ist als bei Patienten mit normalem D-Dimeren (9 % vs. 3,5 % pro Jahr). Da Männer trotz normalem D-Dimeren ein etwa doppelt so hohes VTE-Risiko als Frauen (nach Index-VTE ohne Hormoneinfluss) aufweisen, wurden auch geschlechtsspezifisch niedrigere Grenzwerte für Männer vorgeschlagen (Palareti et al. 2022). Das niedrigste jährliche Rezidivrisiko haben Frauen, deren Index-VTE unter Hormoneinfluss aufgetreten war (s. o.) (0,4 %) (Kearon et al. 2019).

Das Vorgehen, eine verlängerte Sekundärprophylaxe von erhöhten D-Dimeren abhängig zu machen, erscheint pathophysiologisch sinnvoll, ist jedoch in der praktischen Umsetzung problematisch, da Patienten (und Ärzte) insbesondere in der Absetzphase bis zu 12 Wochen unsicher sind, da in Studien in diesem Zeitraum bereits Rezidive aufgetreten waren. Zudem ist das Vorgehen logistisch sehr aufwendig und andere modulierende Risiken werden möglicherweise nicht ausreichend berücksichtigt.

Die o. g. und zahlreiche weitere Studien mit vergleichbaren Ergebnissen wurden bei Patienten durchgeführt, die VKAs eingenommen hatten. Man ging davon aus, dass die o. g. Befunde nicht nur für VKAs, sondern auch für DOAK gelten würden. Eine erste Studie wurde jetzt auch mit einem hohen Anteil von DOAK-Patienten durchgeführt (Palareti et al. 2022): Wenn der Ausgangs-D-Dimerwert (noch unter AK) negativ war, wurde die AK beendet und die D-Dimere wurden erneut an Tag 15, 30 und 60 bestimmt. Nur wenn alle seriell bestimmten D-Dimer-Ergebnisse negativ waren (bei 39 %), wurde die AK beendet. Bei einem ersten positiven D-Dimer-Ergebnis wurde eine AK mit 2 × 2,5 mg Apixaban eingeleitet und über 18 Monate fortgesetzt.

Bereits unter AK fand sich ein relativ hoher Anteil (16 %) von positiven D-Dimeren, wobei bereits mehr als 1/4 der Patienten auf einer reduzierten DOAK-Sekundärprophylaxe waren. Nach 2 Wochen hatten fast doppelt so viele Patienten positive D-Dimer-Werte.

Die Studie wurde vorzeitig gestoppt, da bei den Patienten, die die AK beendet hatten, über 7 % symptomatische proximale TVTs oder LEs, VTE-Tod und schwere Blutung auftraten im Vergleich zu 1,1 % unter 2 × 2,5 mg Apixaban (adj. HR 8,2), während die Zahl der Blutungen vergleichbar war.

Die Untersuchung relativiert den Stellenwert einer D-Dimer-Bestimmung zur Entscheidung über eine verlängerte Sekundärprophylaxe, 1. weil die Rezidivraten auch bei negativem D-Dimeren relativ hoch ist, und weil 2. die reduzierte Sekundärprophylaxe eine hohe Effektivität und Sicherheit aufweist. Prädiktive Modelle zur Abschätzung von VTE-Rezidiven, wie z. B. der VIENNA-Score (Eichinger et al. 2014) (s. u.), müssten damit neu überprüft werden.

Distale tiefe Venenthrombosen (TVT) (Unterschenkelthrombosen) haben im Vergleich zu proximalen TVT oder LE in der o. g. Metaanalyse (8) eine um 80 % niedrigere Rezidivrate (RR 0,20; p < 0,001), andere Untersuchungen zeigten ein etwa halbiertes Rezidivrisiko für distale TVT.

Im Vergleich der Rezidivraten zwischen Index-TVT und Index-LE ergeben sich aus verschiedenen Studien etwas unterschiedliche Ergebnisse, aber insgesamt kann man davon ausgehen, dass die Rezidivraten vergleichbar sind. Ist das Erstereignis eine LE, so kommt es in etwa 2/3 im Rezidiv wieder zu einer LE, und auch TVT haben als Rezidiv in ca. 2/3 wiederum eine TVT (Mearns et al. 2015) (Abb. 4).

Unterschiedlich ist zwischen beiden VTE-Erscheinungsbildern vor allem auch die Sterblichkeit: Nach einer Index-TVT traten 10 % tödliche LE auf, während es nach einer Index-LE zu 27 % tödlichen LE kam. Wenn eine LE als Rezidiv-VTE auftrat, war diese bei Patienten mit initialer LE mit einer höheren Sterblichkeitsrate vergesellschaftet [41 % (33–48 %) versus 25 % (18–33 %) nach initialer TVT] (Mearns et al. 2015).

Dieser Befund legt eine längere Antikoagulation für Patienten mit initialer LE nahe, um die höhere Rate an Rezidiv-LE und die höhere Sterblichkeit zu vermeiden, auch wenn hierzu noch keine prospektiven Vergleichsstudien vorliegen.

Eine Metaanalyse mit über 2500 Patienten zeigte, dass ein bei der Ultraschalluntersuchung nachgewiesener Restthrombus (meist definiert als ≥ 4 mm) einen unabhängigen Risikofaktor für Rezidive darstellt (HR = 1,3). Dies gilt vor allem, wenn der Restthrombus bereits frühzeitig (z. B. bei 3 Monaten) festgestellt wurde (HR = 2,17), während spätere Messzeitpunkte, z. B. nach mehr als 6 Monaten, nicht mehr signifikant waren (HR 1,19) (Donadini et al. 2014). Auch ein klinisch bestehendes postthrombotisches Syndrom geht mit einem 2,6-fach erhöhten Rezidivrisiko einher (Stain et al. 2005).

Nach Lungenembolien lässt sich mit einer planaren Ventilations-/Perfusionsszintigrafie nach einem halben Jahr Antikoagulation etwa in der Hälfte noch eine residuelle pulmonale vaskuläre Obstruktion (RPVO) feststellen (Robin et al. 2023). Eine RPVO von ≥ 5 % ist mit einem erhöhten Risiko für Rezidiv-VTEs und tödlichen Lungenembolien vergesellschaftet (11,7 % pro Jahr) im Vergleich zu 5,8 % bei RPVO < 5 % (Robin et al. 2023). Eine Adjustierung für Alter, Geschlecht, Rezidiv-VTEs oder provozierter versus unprovozierter VTE machte dabei keinen Unterschied. Andererseits findet sich eine RPVO häufiger bei Patienten über 65 Jahren, bei erhöhter Faktor-VIII-Aktivität, chronischen Lungenerkrankungen und Patienten, die bereits initial eine RPVO > 20 % aufwiesen, durchaus auch Faktoren, die auf eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie hinweisen können.

Die häufigste Thrombophilie, die heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation, ist mit einer relativen Risikoerhöhung von etwa 1,5 vergesellschaftet (Campello and Prandoni 2022) (entsprechend einem absoluten Risikoanstieg von 50 pro 1000, siehe Abb. 1). Beim Antithrombinmangel besteht eine relative Risikoerhöhung von 1,9 bis 2,6. (Campello and Prandoni 2022) und für das Antiphospholipidsyndrom von 1,8–4,5 (Linnemann et al. 2023), was einer absoluten Risikoerhöhung von bis zu 350/1000 pro Jahr entsprechen würde (siehe Abb. 1). Im Vergleich zur Blutgruppe 0 sind alle Nicht-0-Blutgruppen mit einem verdoppelten Rezidivrisiko vergesellschaftet (Gandara et al. 2013), was möglicherweise durch eine höhere Faktor-VIII-Aktivität im Vergleich zur Blutgruppe 0 zu erklären ist. Eine Erhöhung der Faktor-VIII-Aktivität geht generell mit einem erhöhten Rezidivrisiko einher.

Eine positive Familienanamnese, auch wenn diese bezogen auf erstgradige Verwandte ist, stellt zwar ein Risiko für Erstthrombosen dar, nicht aber für Rezidive (Gauthier et al. 2013). Allerdings ist ein erhöhtes Rezidivrisiko plausibel, wenn mehrere erstgradige Verwandte betroffen sind (insbesondere wenn Index-VTEs in jungen Jahren, spontan oder bei minimalen Auslösern auftraten) (Linnemann et al. 2023)

Zur Abschätzung der individuellen VTE-Rezidivwahrscheinlichkeit wurden in den vergangenen Jahren mehrere Modelle entwickelt, die sich meistens auf unprovozierte VTE beziehen und verschiedene Prädiktoren berücksichtigen, u. a. erhöhte D-Dimere (Lijfering et al. 2019) (Tab. 3). Ziel der Modelle ist es, die schwierige Entscheidung zur Beendigung oder Fortsetzung der Antikoagulation zu unterstützen.

Bei der Gegenüberstellung der Vorhersagemodelle fallen große Unterschiede auf, die erklären, warum der Anteil von Hochrisikopatienten und damit auch die jährliche Rezidivrate sehr variabel ist. Ein Hauptproblem ist dabei die unterschiedliche Definition von „unprovozierter“ VTE. Einige Modelle, z. B. HERDOO2, betrachten VTEs, die im Zusammenhang mit Östrogeneinnahme, Wochenbett oder Schwangerschaft aufgetreten sind, als unprovoziert. Auch werden z. B. VTEs nach Gipsanlage in manchen Modellen als unprovoziert klassifiziert. Unterschiedliche Ergebnisse sind so vorprogrammiert und der Nutzen für die praktische Anwendung wird durch die unklare Definition von unprovozierten Ereignissen stark limitiert. Die oben (Abb. 2) dargestellte Dynamik mit abnehmender Rezidivrate im zeitlichen Verlauf wird dabei genauso wenig berücksichtigt wie die Anwendbarkeit der Modelle auf DOAK, da alle zugrunde liegenden Studien mit VKAs durchgeführt wurden. Eine D-Dimer-gesteuerte verlängerte Antikoagulation erscheint unter vorausgegangener DOAK-Therapie nicht hilfreich (s. o.) (Palareti et al. 2022). Die aktuellen deutschen Leitlinien beurteilen die Trennschärfe dieser Scores für die Beratung des einzelnen Patienten als zu ungenau (Linnemann et al. 2023) und werden bei systematischem Review als nicht hilfreich beurteilt (de Winter et al. 2021).

Wie oben dargestellt beeinflussen zahlreiche Faktoren das Rezidivrisiko unterschiedlich stark. Neben den Patienten-eigenen Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Thrombophilie) bestimmt die Art der vorausgegangenen VTEs (Lungenembolie versus Thrombose, Ausdehnung, Auslöser, klinischer Verlauf, Langzeitfolgen), mögliche Begleiterkrankungen wie Krebserkrankung, Infektion, Autoimmunerkrankungen sowie Komedikationen (z. B. Kontrazeptivum, Hormontherapie) das Rezidivrisiko und sollen berücksichtigt werden, ebenso wie weitere Begleitumstände (z. B. Adipositas, Varikosis, häufiges Reisen), die für sich allein noch keine verlängerte Sekundärprophylaxe rechtfertigen würden, aber die Gesamtbeurteilung modulieren können. Fast immer fließen daher mehrere objektive und subjektive Faktoren in die Entscheidungsfindung ein (Linnemann et al. 2023). Tab. 4 fasst die wichtigsten Risikofaktoren zur Einordnung des Rezidivrisikos zusammen.