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Klinische Angiologie
Info
Verfasst von:
Ulrich Hoffmann
Publiziert am: 08.02.2024

Spezielle Pathophysiologie der PAVK

Die Arteriosklerose ist die häufigste Ursache einer arteriellen Durchblutungsstörung. Arterielle Obstruktionen führen zu hämodynamischen und morphologischen Veränderungen in Ruhe und unter Belastung am Ort der Obstruktion und der nachgeschalteten Strombahn. Bei der Entwicklung von Kollateralen spielt der Prozess der Arteriogenese eine entscheidende Rolle. Die Leistungsfähigkeit des Kollateralkreislaufes hängt entscheidend von der Lokalisation und Ausdehnung der Obstruktion sowie der Zeit nach Auftreten des Strömungshindernisses ab. Folge der arteriellen Minderdurchblutung sind Störungen der nachgeschalteten muskulären und kutanen mikrovaskulären Strombahn. Humorale Faktoren und Veränderungen der Morphologie und des Metabolismus der betroffenen Muskulatur können die ischämiebedingten Einschränkungen verstärken.

Ursachen arterieller Durchblutungsstörungen

Verschiedenste Erkrankungen können zu arteriellen Obstruktionen führen. Die bei Weitem häufigste Ursache ist die obliterierende Arteriosklerose. Zur Pathophysiologie der Arteriosklerose sei hier auf das Kap. „Pathophysiologie der Arteriosklerose“ verwiesen. Ca. 10 % aller arteriellen Durchblutungsstörungen der unteren Extremitäten haben andere Ursachen. Diese können vielfältig sein und reichen von Embolien über entzündliche Gefäßkrankheiten bis hin toxischen Gefäßschädigungen. Tab. 1 stellt die wichtigsten Ursachen arterieller Verschlüsse und Stenosen zusammen. Wichtige klinische Hinweise für eine eventuelle nicht-arteriosklerotische Ursache einer arteriellen Obstruktion sind junges Alter, das Fehlen von kardiovaskulären Risikofaktoren, Beteiligung der oberen Extremitäten oder streng einseitiger Befall. Zu weitere Ausführungen im Hinblick auf die einzelnen Krankheitsbilder sei auf die entsprechenden Kapitel in diesem Buch verwiesen.
Tab. 1
Wichtigste Ursachen arterieller Obstruktionen
• Arteriosklerose
• Embolien (kardial, arterioarteriell, gekreuzt)
• Popliteales arterielles Entrapmentsyndrom (PAES)
• Thrombangiitis obliterans
• Gefäßbeteiligung bei anderen Vasulitiden (Panarteriitis nodosa, granulomatöse Polyangiitis, Morbus Behçet
• Traumata
• Iatrogene Obstruktionen (Injektionen, Punktionen, Bestrahlung)
• Infektion
• Toxische Schäden (Ergotismus, versehentliche intraarterielle Injektion)

Strömungsveränderung in arteriellen Stenosen

Arterielle Stenosen oder Verschlüsse führen zu hämodynamischen Veränderungen am Ort der Obstruktion selbst. Sie haben darüber hinaus auch Auswirkungen in der nachgeschalteten Peripherie zur Folge, falls die Leistungsfähigkeit der nachgeschalteten Gefäßregion relevant eingeschränkt wird.
Die Reduktion des Gefäßdurchmessers in arteriellen Stenosen führt zu einer fokalen Zunahme der Flußgeschwindigkeit. Die unter normalen Bedingungen vorhandene laminare Strömung geht bei steigendem Druckgefälle über die Stenose ab einem bestimmten Punkt in eine turbulente Strömung mit Wirbelbildung und Rückflussphänomenen über. Dieser Umschlagpunkt lässt sich anhand der Reynoldschen Zahl (R) abschätzen:
$$ R=\frac{v\times r}{\textrm {eng}} $$
Eine turbulente Strömung ist Ausdruck des Energieverlustes des arteriellen Blutflusses und tritt umso eher auf, je höher die Strömungsgeschwindigkeit (v) und je größer der Gefäßradius (r) und je niedriger die Blutviskosität (ŋ) liegt. In einem großen Rohr mit glatter Wand liegt die kritische Reynold-Zahl bei ca. 2000. Bei Vorliegen arterieller Stenosen liegt diese Zahl aber deutlich tiefer. Die turbulente Strömung lässt sich mit dem Stethoskop als Gefäßgeräusch über der Stenose auskultieren. Nach Belastung durch Beinarbeit verstärkt sich das Gefäßgeräusch, wird hochfrequenter und ist im Falle einer hämodynamisch signifikanten Stenose über den gesamten Herzzyklus hörbar als Ausdruck eines fehlenden Druckausgleiches prä-/poststenotisch. Duplexsonographisch ist der Befund einer fokalen Strömungsbeschleunigung mit poststenotisch turbulentem Fluss hinweisend auf eine hämodynamisch signifikante Stenosierung (Lewick 2012; Abb. 1).
Unmittelbar distal von hämodynamisch signifikanten, arteriellen Stenosen kann es zur poststenostischen Dilatation des Gefäßes bis hin zur Ausbildung von Aneurysmen kommen. Die poststenotische Turbulenzen führen zu einer Schädigung der elastischen Fasern. Poststenotische Aneurysmen können thrombosieren und periphere Embolien verursachen.

Autoregulation

Die Autoregulation besteht aus der myogenen Antwort arterieller Gefäße auf Veränderungen des transmuralen Druckes und ist verantwortlich für den Grundtonus in den arteriellen Widerstandsgefäßen (Davis 2012). Besteht eine signifikante Stenose oder ein Verschluss einer Stammarterie, so sinkt der Tonus der glatten Muskulatur der nachgeschalteten Arterien und Arteriolen. Dieser als Autoregulation bezeichnete Mechanismus hat zum Ziel, eine ausreichende Durchblutung distal des Strombahnhindernisses innerhalb gewisser Grenzen aufrecht zu erhalten (Lewick 2012). Unterschreitet der Druck distal eines Strombahnhindernis einen kritischen Bereich um ca. 50 mmHg besteht keine autoregulatorische Blutdruckreserve mehr und die kapilläre Durchblutung ist nicht mehr ausreichend (Abb. 2).
Unter Ruhebedingungen gemessene systolische Knöchelarteriendrucke von 50 mmHg oder tiefer sind daher ein Befund, der eine beingefährdende, kritische Durchblutungssituation anzeigt.

Entwicklung von Kollateralgefäßen und Arteriogenese

Arterien sind meist nicht als Endarterien angelegt. Sie bilden untereinander je nach Gewebe ein mehr oder weniger enges System von Anastomosen, die die Ausbildung von Kollateralen zur Überbrückung von arteriellen Stenosen oder Verschlüssen ermöglicht. Dieser komplexe Prozess wird als Arteriogenese bezeichnet und ist von der Angiogenese (siehe unten) abzugrenzen (Troidl und Schaper 2012). Im Rahmen einer sich langsam über die Zeit entwickelnden arteriellen Obstruktion erweitern sich die präexistierenden kollateralen Gefäße zunächst passiv. Als Folge des kollateralen Druckgradienten zwischen dem proximal und distal der Obstruktion gelegenen Arteriensegmenten nimmt die kollaterale Flussgeschwindigkeit und damit die Scherspannung zu. Die Scherspannung stellt den zentralen Stimulus für das weitere Wachstum der Kollateralen dar. Parallel zur Kollateralgefäßentwicklung nimmt der kollaterale Widerstand und der entsprechende Druckgradient progressiv ab, während der distale arteriovenöse Druckgradient und der inital erniedrigte periphere Widerstand unter Ruhebedingungen wieder ansteigen (Troidl und Schaper 2012; Hoffmann und Tató 2018).
Der Prozeß der Kollateralbildung wird durch Zellproliferation mit Verdickung des Endothels und Vermehrung des Bindegewebes und der glatten Muskelzellen gekennzeichnet. Hierbei spielen vor allem die endotheliale NO-Synthetase und das Monocyte-Chemoattractant-Protein (MCP-1) eine zentrale Rolle (Troidl und Schaper 2012). Das zunehmende Längenwachstum führt zum angiographischen Aspekt der korkenzieheränlich geschlängelten Kollateralgefäße. Gleichzeitig nimmt der Durchmesser der Kollateralen deutlich zu, die Scherkräfte unter Ruhebedingungen nehmen in der Folge ab. Die Leistungsfähigkeit der Kollateralen ist im Vergleich zum Stammgefäß meistens geringer, kann aber gelegentlich die arterielle Obstruktion auch vollständig kompensieren.
Im Rahmen des Gehtrainings kommt es zu einer Vergrößerung der Druckdifferenz über die arterielle Obstruktion. Die kollaterale Flussgeschwindigkeit steigt, die Scherspannung nimmt zu und aktiviert damit den zentralen Stimulus der Kollateralbildung.

Hämodynamik unter Belastung

Da der arterielle Mitteldruck distal von arteriellen Obstruktionen vermindert ist, genügt während der Kontraktionsphase des Skelettmuskels (rhythmische Arbeit) eine relativ geringfügige intramuskuläre Drucksteigerung, um die Durchströmung zu drosseln. In der Relaxationsphase ist eine Hyperämie erschwert, weil der kollaterale Widerstand dem Muskelstrombett vorgeschaltet ist. Aus diesen Gründen ist der Durchfluss durch die Skelettmuskelgefäße während der Arbeit selbst relativ gering. Das Durchblutungsdefizit muss zu einem großen Teil nach Ende der Belastung kompensiert werden. Da die Spitzendurchblutung distal arterieller Verschlüsse vermindert ist, kann die relative Mehrdurchblutung nach Belastung nur dadurch ausreichend gestaltet werden, dass die Dauer der Durchblutungsreaktion verlängert wird (Abb. 3). Bei schwerer Durchblutungsstörung wird die maximal noch mögliche Vasodilatation über 10 und mehr Minuten aufrechterhalten. Der poststenotische Druck verhält sich spiegelbildlich zum Fluss (Lewick 2012; Hoffmann und Tató 2018).
Messungen der systolische Knöchelarteriendrucke bei Patienten mit schwerer Durchblutungsstörung können daher bei nicht ausreichend langer Ruhephase falsch niedrig ausfallen.
Vor allem in den akralen Partien kann der Perfusionsdruck nach Arbeit oder nach arterieller Drosselung so stark absinken, dass die Hyperämie in der Muskulatur der Wade und der Haut am Fuß nicht mehr simultan wie bei Gefäßgesunden ablaufen kann. Es kommt zum Phänomen der Flussdiversion oder Hämometakinesie. Darunter versteht man eine druckpassive Umverteilung des angebotenen Blutes zugunsten der Wadenmuskulatur. Die Hautdurchblutung des Fußes nimmt ab. Unmittelbar nach der Belastung lässt sich klinisch ein Abblassen der Fußohle aus Ausdruck der Blutumverteilung beobachten. Erst wenn die Hyperämiereaktion an der Wade abgeklungen ist, wird der Fuß wieder zunehmend durchblutet (Meneses et al. 2018; Hoffmann und Tató 2018).
Je schwerer eine arterielle Durchblutungsstörung ist, desto ausgeprägter ist in der Regel das Phänomen der Flussdiversion, was auf den oben erwähnten kritischen Druckbereich hinweist. Das Auftreten einer Hämometakinesie beruht auf dem Unterschreiten des kritischen Druckniveaus. Nach Arbeit reicht der zur Verfügung stehende Perfusionsdruck nicht mehr aus, um die Durchströmung akraler Hautbezirke zu steigern oder aufrechtzuerhalten. Dies erklärt, warum eine beginnende Gangrän durch Gehtraining verschlimmert werden kann. Die bekannte paradoxe Durchblutungsreaktion auf Gaben vasodilatierender Medikamente dürfte auf denselben Mechanismus zurückzuführen sein.

Einfluss von Morphologie, Zeit und Verschlusslokalisation auf die Leistungsfähigkeit des Kollateralkreislaufes

Morphologie

Ein Kollateralkreislauf ist umso leistungsfähiger, je größer sein perfundierter Gesamtquerschnitt ist, je weniger Gefäße sich daran beteiligen und je kürzer die Gefäße sind. Diese Voraussetzungen werden am besten durch dicke Brückenkollateralen segmentärer Verschlüsse erfüllt (Abb. 4). Selbst wenn der Gesamtquerschnitt der Kollateralen denjenigen des obliterierten Arteriensegments erreichen würde, so läge der kollaterale Widerstand trotzdem wesentlich höher als im intakten Stammgefäß. Eine volle Kompensation wäre nur zu erreichen, wenn die Summe der Quadrate aller einzelnen Kollateralgefäßquerschnitte dem Quadrat des Hauptrohrquerschnitts entsprechen würde (Lewick 2012). Die Morphologie der Kollateralen kann anhand der angiographischen Darstellung des Gefäßsystems beurteilt werden (McDermott et al. 2013). Rückschlüsse auf den Schweregrad einer Durchblutungsstörung sind aber angiographisch nur bedingt möglich.

Zeit nach Verschluss

Die zeitlichen Verhältnisse während der Entwicklung des Kollateralkreislaufs sind von zentraler Bedeutung für die Pathophysiologie arterieller Verschlusskrankheiten. Das Ausmaß, mit dem sich die Leistungsfähigkeit des Kollateralsystems im Laufe der Zeit verbessert, hängt von den einzelnen Faktoren ab, die die Transportkapazität der Kollateralen beeinflussen. Die maximale Leistungsfähigkeit der Kollateralen nach akuten oder subakuten Verschlüssen kann dabei durchaus erst nach einer Zeitspanne von 0,5 bis zu 2 Jahren erreicht werden (Hoffmann und Tató 2018). Im Gegensatz zu den sich langsam über die Zeit entwickelnden arteriosklerotischen Stenosen mit konsekutiver, zunehmend leistungsfähiger Kollateralentwicklung besteht bei akuten Gefäßverschlüssen (z. B. embolisch) ein nicht oder nur unzureichend entwickelter Kollateralkreislauf mit entsprechenden Konsequenzen für die Versorgung distal der Obstruktion.

Verschlusslokalisation

Kollateralkreisläufe entstehen überwiegend aus vorbestehenden arteriellen Verbindungen. Die Fähigkeit einen effizienten Kollateralkreislauf zu entwickeln ist daher abhängig von der anatomischen Lokalisation des Verschlusses. Segmentale Verschlüsse der Stammarterien werden in der Regel durch die Hypertrophie von muskulären Seitenästen überbrückt (siehe Abschn. 4). Verschlüsse in muskelstarken Regionen wie z. B. am Oberschenkel werden daher besser kollateralisiert als Verschlüsse in muskelarmen Regionen wie in der Leiste oder Kniekehle. Darüber hinaus ist die Anatomie der betroffenen Arterien entscheidend. Verschlüsse der A. iliaca externa werden beispielsweise durch Verbindungen zwischen der A. iliaca interna und der A. profunda femoris überbrückt, Verschlüsse der A. femoralis superficialis higegen durch Verbindungen zwischen der A. profunda femoris und dem femoro-poplitealen Übergang. Der Einfluss, den die Verschlusslokalisation auf die Leistungsfähigkeit des Kollateralkreislaufs ausübt, lässt sich wie folgt zusammenfassen (Hoffmann und Tató 2018):
  • Isolierte Beckenarterienverschlüsse weisen im Mittel einen leistungsfähigeren Kollateralkreislauf auf als isolierte Oberschenkelarterienverschlüsse. Die Gehleistung der Patienten mit Iliakalarterienverschlüssen liegt trotzdem eher tiefer, da die Muskelmasse des gesamten Beins über den Kollateralkreislauf versorgt werden muss.
  • Besonders ungünstige Verhältnisse finden sich bei Verschlüssen der Femoralisgabel, was auf die Bedeutung der A. profunda femoris in der Ausbildung eines leistungsfähigen Kollateralnetzes am Oberschenkel hinweist, sowie bei Mehretagenverschlüssen (z. B. Kombinationsverschlüsse der Becken- und Oberschenkelarterien).

Länge einer arteriellen Obstruktion

Die Länge einer arteriellen Obstruktion übt so lange keinen wesentlichen Einfluss auf die Leistungsfähigkeit des Kollateralkreislaufs aus, als der Verschluss nicht wichtige Seitenäste mit einbezieht, die sich aus anatomischen Gründen zur Ausbildung von Kollateralgefäßen eignen. Dehnt sich z. B. ein Verschluss der A. femoralis superficialis bis in die proximale A. poplitea aus, verlieren die Kollateralen aus der A. profunda femoris ihren distalen Anschluss in Höhe des femoropoplitealen Überganges. In diesem Fall führt die distale Verlängerung des Verschlusses zu einer deutlichen Verschlechterung der distalen Durchblutung (Hoffmann und Tató 2018).

Angiogenese und Mikrozirkulation

Im Gegensatz zur Kollateralbildung im Rahmen der Arteriogenese kommt es durch den Prozess der Angiogenese zur kapillären Neubildung aus existierenden Gefäßen durch Aussprossung von Endothelzellen. Der zentrale Stimulus ist hier die Gewebehypoxie. Tierexperimentell wurde eine Reihe von Faktoren, wie VEGF (vascular endothelial growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor) , heaptocytic growth factor (HGF) und HIF1-α (hypoxia-inducible factor 1-α) identifiziert, die an der Regulation der Angiogenese beteiligt sind (Hamburg und Creager 2017).
Klinische Untersuchung belegen das Konzept der mikrovaskulären Dysfunktion bei Patienten mit PAVK. Sowohl eine reduzierte kapilläre Dichte in Muskel und Haut wie auch hämodynamische Veränderung der kutanen Mikrozirkulation mit Veränderungen der arteriolären Vasomotion bis hin zur arteriolären Vasoparalyse mit nur noch druckpassiven mikrovaskulären Flussänderungen und entsprechenden Störungen des kapillären und postkapillären Stoffaustausches bei kritischer Ischämie lassen sich in Abhängigkeit des Schweregrades der PAVK dokumentieren (Hoffmann und Tató 2018).

Endotheliale Dysfunktion

Das gesunde vaskuläre Endothel produziert verschiedenste vasodilatatorisch wirkende Substanzen. Hierbei spielt NO (nitric oxide) eine wichtige Rolle. NO bewirkt multiple vaskuläre Effekte indem es die Plättchenfunktion inhibiert, die Muskelzellproliferation reduziert, die Leukozytenadhäsion herabsetzt und die Angiogenese stimuliert. Eine verminderte Verfügbarkeit von NO bei PAVK behindert die adäquate Zunahme des Blutflusses im Rahmen einer postischämischen Hyperämiereaktion durch Einschränkung der flussmediierten Vasodilatation. Dieser Befund korreliert mit der funktionellen Gehstreckeneinschränkung bei PAVK Patienten (Silva et al. 2015).

Veränderungen des Skelettmuskels und mitochondriale Dysfunktion

Repetitive ischämische Episoden haben nachteilige morphologische und metabolische Auswirkungen auf den Skelettmuskel bei PAVK Patienten und können die ischämiebedingten hämodynamischen Einschränkungen verstärken. So findet sich bei PAVK Patienten eine reduzierte Muskelfaserdichte mit erhöhem Fettanteil. Muskelbioptisch wurde eine gesteigerte Zellapoptose sowie ein reduzierter Typ I Fasergehalt beschrieben (McDermott 2015). Zudem scheint die Nervenleitgeschwindigkeit bei schwerer PAVK durch die Ischämie beeinträchtigt zu sein (Garg et al. 2011).
Neben den oben genannten Faktoren beeinträchtig eine mitochondriale Dysfunktion den Muskelmetabolismus. Diese ist charakterisiert durch eine reduzierte Fähigkeit zu ATP-Bildung und eine verstärkte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Die mitochondriale Dysfunktion schränkt die Möglichkeit der muskulären Sauerstoffverwertung ein und kann über die reaktiven Sauerstoffspezies zur Beeinträchtigung der NO-vermittelten endothelialen Vasodilatation beitragen (Hamburg und Creager 2017).

Systemische und lokale Inflammation

Inflammatorische Prozesse spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Arteriosklerose und können in der Entstehung PAVK-assozierter Symtome von Bedeutung sein. Zirkulierende Biomarker der systemischen Inflammation wie das C-reaktive Protein (CRP) und das lösliche intrazelluläre Adhäsionsmolekül-1 (sICAM-1) sind Risikoprädiktoren für die Entwicklung einer PAVK (Pradhan et al. 2008). Bei Patienten mit etablierter pAVK sind höhere Werte von Entzündungs-Biomarkern sowohl mit dem Fortschreiten der arteriellen Obstruktion der unteren Extremitäten als auch mit dem Risiko kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (Hamburg und Creager 2017). Eine Ischämie der Skelettmuskulatur kann zu einer lokalen Entzündung führen, die die Symptome verschlimmert und den Muskelstoffwechsel nachteilig verändert (McDermott et al. 2007). Eine vaskuläre Entzündung beeinträchtigt auch die dynamischen Reaktionen, indem sie die NO-Bioaktivität reduziert, was zu einer verminderten Endothel-vermittelten Vasodilatation führt (siehe oben). Marker der vaskulären Inflammation wurde mit einer verminderten Gehfähigkeit bei pAVK in Verbindung gebracht und sind assoziiert mit niedrigeren funktionellen Messwerten bei pAVK-Patienten (Hamburg und Creager 2017). Eine höhere periphere Monozytenexpression des Tumornekrosefaktors α ist mit einer geringeren Gehzeit auf dem Laufband bei Patienten mit Claudicatio intermittens verbunden (Pande et al. 2015). In ähnlicher Weise ist eine höhere periphere mononukleäre Expression des pro-inflammatorischen Mediators Wnt5a mit einem niedrigeren ABI assoziiert (Kikuchi et al. 2014). Bei Patienten mit pAVK korrelliert ein höheres Maß an täglicher körperlicher Aktivität mit niedrigeren CRP-, IL-6-, Fibrinogen-, sICAM-1- und sVCAM-1-Werten. Umgekehrt sind niedrige CRP-Werte mit einer geringeren funktionellen Verschlechterung verbunden (Hamburg und Creager 2017).
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