Skip to main content
Klinische Angiologie
Info
Verfasst von:
Robert K. Clemens und Walter A. Wohlgemuth
Publiziert am: 15.12.2022

Syndromale vaskuläre Malformationen

Vaskuläre Malformationen können kombiniert in syndromalen Läsionen auftreten. Häufig sind die Malformationen symptomatisch, ausgedehnt und bedürfen einer aktiven Behandlung. Neben den vaskulären Anteilen ist ein Überwuchs oder anderweitige strukturelle Anomalie in diesen Syndromen gehäuft. Knöcherne Veränderungen oder die genetisch bedingte Neigung zur Entwicklung von Neoplasien kommen ebenfalls regelhaft vor. Insbesondere die Patienten mit einem PTEN-hamartoma Syndromen neigen zur Ausbildung von malignen Neoplasien und bedürfen eines aufwendigen Monitorings. Die Diagnosestellung ist schwierig, da die unterschiedlichen klinischen Befunde (z. B. Hyperthyreose, lokaler Überwuchs, Makrozephalie, „penile freckling“, multiple venöse Malformationen, pes equinus) in einen Kontext zu bringen sind.
Die genetische Bestätigung der klinischen Diagnose ist in der Regel bei syndromalen vaskulären Malformationen möglich. Familienmitglieder können in besonderen Fällen ebenfalls auf diese genetischen Aberrationen hin untersucht werden.

CLOVES-Syndrom

CLOVES steht für „Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular malformations, Epidermal nevi and Skeletal anomalies“ und wurde 2009 erstmals als eigenständiges Syndrom beschrieben (Alomari et al. 2009a; Reis et al. 2018). Bei diesem Syndrom findet sich eine hypervaskularisierte lipomatöse Hyperplasie des Fettgewebes, vor allem an den Füssen, aber auch am Rumpf, welche zur Verdrängung des normalen Gewebes führen kann und auch teils im Spinalkanal vorliegt. Skelettveränderungen und Hautveränderungen sind typisch. Langsam fließende vaskuläre Malformationen wie lymphatische und venöse Malformationen sind typisch. Auch bei diesem Syndrom kann ein relevant erhöhtes thrombembolisches Risiko aufgrund großer ektatischer Venen bestehen (Reis et al. 2018). Paraspinale AVMs werden in diesem Syndrom mit einer Häufigkeit von bis zu 28 % beschrieben (Alomari et al. 2009b). Auch wenn dies in der Literatur berichtet wird, kommen paraspinale AVMs nicht bei CLOVES vor (Alomari et al. 2011). Im konventionellen Röntgenbild findet sich eine deutliche Skoliose (Alomari et al. 2010). Bei Auftreten neurologischer Symptome muss eine Resektion der Raumforderung oder Embolisation der AVM diskutiert werden. Prinzipiell gleichen die Behandlungsoptionen mittels Resektion der Raumforderung und Sklerosierung großer, aberranter Venen, von denen ebenfalls eine Embolisationsgefahr ausgeht, denen bei der CLVM.
Die genetische Analyse zeigt, dass CLOVES ebenfalls in das Spektrum der PIK3CA-assoziierten genetischen Mosaik-Veränderungen fällt (Fernandez-Pineda et al. 2010).

FAVA

FAVA steht für „Fibro-Adipose Vascular Anomaly“ (Kurek et al. 2012). Genetische Analysen zeigen, dass FAVA eine Malformation aufgrund genetischer Veränderungen betroffener Zellen im PI3K/AKT/mTOR pathway sein könnte (Amarneh et al. 2020). Bei dieser meist in der Extremitätenmuskulatur bestehenden vaskulären Anomalie findet sich ein fibro-adipöser Umbau von Weichteilen und insbesondere der Muskulatur, welcher zu einer Verkürzung mit v. a. am Unterschenkel hieraus resultierendem Spitzfuss (pes equinus) führen kann (Alomari et al. 2014). Das klinische Leitsymptom ist neben der Kontraktion der Schmerz, welcher aber weniger auf Thrombophlebitiden in dem venösen Anteil zurückzuführen ist, sondern auf die muskulären und nervalen Veränderungen. Daher reduziert sich der Schmerz auch nicht, wenn die fehlgebildeten Venen behandelt werden (Ausnahme: Nachweis rezidivierender Thrombophlebitiden bei Vorliegen von multiplen Phlebolithen). Die Venen sprechen zudem nicht so gut auf Sklerotherapie an wie spongiforme venöse Malformationen.

Kapillär-arteriovenöse Malformation (CM-AVM)

Die diffuse, feinfistulöse arteriovenöse Malformation meist einer ganzen Extremität wird in der Literatur meist als „Parkes-Weber-Syndrome“ bezeichnet (Sibley et al. 2019). Klinisch besteht in der Regel zusätzlich eine Extremitäten-hyperplasie. Die Extremität ist im Bereich der erweiterten Kapillären an der Haut überwärmt (dies wegen der darunter liegenden arteriovenösen Malformation). Bildgebend findet sich ein relevantes arterielles Shunting, welches sich aufgrund der multiplen, sehr feinen arteriovenösen Fisteln häufig angiografisch nur als „blush“ darstellen lässt. Eine Vermischung mit einer kombinierten CLVM oder die Kombination dieser Läsionen ist falsch und existiert nicht, da sie auf unterschiedlichen genetischen Grundlagen basieren. Eine geringe lymphatische Komponente kann vorhanden sein kann, ist nicht so ausgeprägt wie bei der CLVM. Eine Mutation des RASA1-Gens kann häufig nachgewiesen werden (Boccara et al. 2021; Flores et al. 2020).

Kapillär-lymphatische-venöse Malformation (CLVM)

Die kapillär-venös-lymphatische Malformation mit Überwuchs (capillary-lymphatic-venous malformation, CLVM) wurde erstmalig durch die Ärzte Klippel und Trénaunay beschrieben und entsprechend benannt (Klippel et al. 1900). Diese kombinierte Malformation ist eine reine slow-flow Malformation. Das Eponym Klippel-Trénaunay-Syndrom (KTS) sollte daher auch nur für diese Kombination mit begleitendem Überwuchs meist eines Beins verwendet werden, auch da die Diagnosestellung oft inkorrekt ist (Uller et al. 2014). Klinisch und duplexsonografisch imponieren insbesondere lateral am Bein gelegene Marginalvenen und weitere persistierende embryonale Venen, welche grösstenteils dem phlebektatischem Typ zuzuordnen sind. Bei diesen kaliberstarken, atypischen Venen findet der hauptsächliche venöse Abfluss über diese Venen ins tiefe Leitvenensystem statt, woraus häufig kaliberschwache tiefe Venen resultieren (Abb. 1). Dies beruht aber meist eher auf dem resultierenden geringen Durchfluss und meist nicht darauf, dass die tiefen Venen hypoplastisch oder gar nicht angelegt sind. Aus dieser meist fälschlichen Annahme einer Hypo- oder Aplasie der tiefen Leitvenen beruht dann der Verzicht auf eine Behandlung der oberflächlichen Marginalvenen unter der Annahme, dass dann der gesamte venöse Abstrom des Beins gefährdet ist, selbst wenn dies indiziert ist. Wichtiger als der Durchmesser der Venen des tiefen Systems ist daher die Prüfung auf Kontinuität im Verlauf und die Suffizienz dieses Systems (Ochoco et al. 2019). Nur wenn tatsächlich eine echte Diskontinuität besteht, die den Abfluss verhindert, sollte eine Behandlung der Marginalvenen nicht erfolgen. Wenn eine Kontinuität und Suffizienz des tiefen Venensystems besteht, kann die Behandlung der malformierten Venen erfolgen, da sich das tiefe Venensystem nachfolgend über die Zeit adaptiert und an Grösse normalisiert. Die laterale Lokalisation an der Extremität der Marginalvenen bei CLVM ist typisch (Uihlein et al. 2013). Häufig kann eine Mutation des PIK3CA-Gens gefunden werden (John 2019). Klinisch häufig ebenfalls bedeutsam sind die lymphatischen Vesikel an der Haut auf der lateral gelegenen kapillären Malformation, aus denen blutig tingierte lymphatische Flüssigkeit austreten kann und welche auch als Eintrittspforten für rezidivierende Erysipele klinisch relevant sind (Anderson et al. 2021). Aufgrund der kaliberstarken Marginalvenen kann ein relevant erhöhtes thrombembolisches Risiko bestehen, insbesondere wenn die Venen kaliberstark in die Iliakalvenen (hier vor allem die V. iliaca interna) übergehen (Reis et al. 2018).

Maffucci-Syndrom

Das Maffucci-Syndrome besteht aus einer Kombination von multiplem Enchondromen (gutartiger, dem Knorpelgewebe entstammender Tumor, meist knochenassoziierter Tumor) und spezifischen vaskulären Malformationen, welches sich meist währen der Kindheit und Pubertät manifestiert, dann zunimmt und sich im Erwachsenenalter aber stabilisiert (Keppler-Noreuil et al. 2017). Klinisch zeichnet es sich durch schwere knöcherne tumorartige Veränderungen meist der Extremitäten aus, welche ungleichmässig verteilt sind und zu pathologischen Frakturen führen können (El Abiad et al. 2020). Die sichtbaren kutanen Läsionen sind teils venöser und teils lymphatischer Natur und scheinen einem Wandlungsprozess zu unterliegen, da sie anfangs oft weich und kompressibel sind, dann aber mit der Zeit verhärten und aus denen sich Spindelzellhämangiome entwickeln können (Sadiqi et al. 2017; Maione et al. 2016). Der M. Ollier ist dem Maffucci-Syndrome klinisch sehr ähnlich, die Bildung von Spindelzellhämangiomen findet sich beim M. Ollier weniger, wobei es eine zunehmende Anzahl Berichte über das Auftreten maligner Neoplasien gibt, dies zudem in einem früheren Alter als bei Patienten mit Maffucci-Syndrom (Ranger et al. 2009).

PTEN-Hamartoma-Syndrom

Dieser Überbegriff beinhaltet das Cowden-Syndrom, das Bannayan-Riley-Ruvalcaba- Syndrom, das Cowden-Syndrom, das Lhermitte-Duclos-Syndrom, das familiäre Oligodendrogliom, das SOLAMEN-Syndrom (Nathan et al. 2017; Tischkowitz et al. 2020). Diesen Syndromen liegt eine Mutation des Phosphatase and Tensin-homolog (PTEN)-Gens zugrunde (Anusic et al. 2016). Dieses Gen ist ein Tumorsuppressor-Gen. Durch die funktionelle Störung dieses Gens erklärt sich die Tendenz zur Ausbildung von (malignen) Tumoren in dieser Gruppe.
PTEN-Hamartoma-Syndrome sind in ihrer klinischen Ausprägung vielfältig. Diagnosen welche auf den ersten Blick keinen Zusammenhang haben können trotzdem die gleiche genetische Ursache (Mutation im PTEN-Gen) haben.
Die klinische Vielfalt dieser verwandten Syndrome ist damit begründet, dass die Mutationen an verschiedenen Orten des PTEN-Gens zu auftreten kann. Aufgrund des erhöhten malignen Tumorrisikos ist eine ausgedehnte regelmässige Diagnostik empfohlen (Tischkowitz et al. 2020). Beim Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrome finden sich teils ausgeprägte Veränderungen der Gefässe, aber auch der Weichteile, insbesondere der Muskeln. Auch hier kann es zur Ausbildung eines Spitzfusses aufgrund der Muskelverkürzung kommen (Abb. 2). Die Aspekte der Bildgebung sind dem des FAVA ähnlich.

Proteus Syndrom

Das Proteus-Syndrome ist eine seltene Erkrankung mit vielfältigem klinischem Bild, das durch eine Mutation des AKT Gens im PI3K/AKT/mTOR pathway verursacht ist. Auf Grund der variablen Ausprägung wurde das Krankheitsbild nach dem griechischen Gott des Meeres benannt, welcher der Sage nach sein Aussehen veränderten konnte und daher in vielfältiger Gestalt auftrat. Bei diesem Syndrom kommt es zum Auftreten eines ausgeprägten, disproportionalem Überwuchses vor allem von Anteilen des Knochens, sowie Veränderungen der Haut (typisch hierbei sind kongenitale Nävi (zerebriforme gemischte Bindegewebs-Nävi und epidermale Nävi), des Knochens, der Muskeln, des Fettgewebes und der venösen, kapillären und der Lymphgefäße (Pilarski et al. 2013).
Den malformierten Venen kommt eine besondere Bedeutung zu, da diese als Quelle für Lungenembolien als die häufigste Todesursache bei Proteus Syndrom angenommen werden (Sapp et al. 2019).
Ebenfalls typisch ist das Auftreten von Adenomen und anderen Tumoren. Diese seltene Erkrankung überlappt klinisch mit anderen umschriebenen Überwuchssyndromen, wobei der Überwuchs beim Proteus-Syndrome nicht schon bei Geburt vorhanden ist, sondern sich erst im Verlauf mit raschem deformierendem Wachstum manifestiert (Lindhurst et al. 2011).

Maffucci-Syndrom

Das Maffucci-Syndrome besteht aus einer Kombination von multiplem Enchondromen (gutartiger, dem Knorpelgewebe entstammender Tumor, meist knochenassoziierter Tumor) und spezifischen vaskulären Malformationen, welches sich meist währen der Kindheit und Pubertät manifestiert, dann zunimmt und sich im Erwachsenenalter aber stabilisiert (Keppler-Noreuil et al. 2017). Klinisch zeichnet es sich durch schwere knöcherne tumorartige Veränderungen meist der Extremitäten aus, welche ungleichmässig verteilt sind und zu pathologischen Frakturen führen können (El Abiad et al. 2020). Die sichtbaren kutanen Läsionen sind teils venöser und teils lymphatischer Natur und scheinen einem Wandlungsprozess zu unterliegen, da sie anfangs oft weich und kompressibel sind, dann aber mit der Zeit verhärten und aus denen sich Spindelzellhämangiome entwickeln können (Sadiqi et al. 2017; Maione et al. 2016). Der M. Ollier ist dem Maffucci-Syndrome klinisch sehr ähnlich, die Bildung von Spindelzellhämangiomen findet sich beim M. Ollier weniger, wobei es eine zunehmende Anzahl Berichte über das Auftreten maligner Neoplasien gibt, dies zudem in einem früheren Alter als bei Patienten mit Maffucci-Syndrom (Ranger et al. 2009).
Beim M. Ollier und beim Maffucci-Syndrom besteht eine relevant erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass eine maligne Entartung der Enchondrome in (meist low-grade) Chondrosarkome oder andere maligne Tumore (auch intrazerebral) stattfinden kann.
Patienten mit diesen Erkrankungen sollten daher regelmässig auf maligne Entartungen hin untersucht werden
Literatur
Alomari AI (2009a) Characterization of a distinct syndrome that associates complex truncal overgrowth, vascular, and acral anomalies: a descriptive study of 18 cases of CLOVES syndrome. Clin Dysmorphol 18(1):1–7CrossRef
Alomari AI (2009b) CLOVE(S) syndrome: expanding the acronym. Am J Med Genet A 149a(2):294CrossRef
Alomari AI et al (2010) Klippel-Trenaunay syndrome and spinal arteriovenous malformations: an erroneous association. AJNR Am J Neuroradiol 31(9):1608–1612CrossRef
Alomari AI et al (2011) Complex spinal-paraspinal fast-flow lesions in CLOVES syndrome: analysis of clinical and imaging findings in 6 patients. AJNR Am J Neuroradiol 32(10):1812–1817CrossRef
Alomari AI et al (2014) Fibro-adipose vascular anomaly: clinical-radiologic-pathologic features of a newly delineated disorder of the extremity. J Pediatr Orthop 34(1):109–117CrossRef
Amarneh M et al (2020) Clinical and imaging features in fibro-adipose vascular anomaly (FAVA). Pediatr Radiol 50(3):380–387CrossRef
Anderson KR et al (2021) Skin-Related complications of Klippel-Trenaunay Syndrome: a retrospective review of 410 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(2):517–522CrossRef
Anusic S et al (2016) Assessment of PTEN-associated vascular malformations in a patient with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome. BMJ Case Rep (32):680–686
Boccara O et al (2021) Parkes-Weber syndrome related to RASA1 mosaic mutation. Clin Genet 99(2):330–331CrossRef
El Abiad JM et al (2020) Natural history of Ollier disease and Maffucci syndrome: patient survey and review of clinical literature. Am J Med Genet A 182(5):1093–1103CrossRef
Fernandez-Pineda I et al (2010) Perinatal clinical and imaging features of CLOVES syndrome. Pediatr Radiol 40(8):1436–1439CrossRef
Flores Daboub JA et al (2020) Parkes Weber syndrome associated with two somatic pathogenic variants in RASA1. Cold Spring Harb Mol Case Stud 6(4):a005256CrossRef
John PR (2019) Klippel-Trenaunay Syndrome. Tech Vasc Interv Radiol 22(4):100634CrossRef
Keppler-Noreuil KM et al (2017) Characterization of thrombosis in patients with Proteus syndrome. Am J Med Genet A 173(9):2359–2365CrossRef
Klippel et al (1900) Du noevus variquex osteohypertrophique. Arch Gen Med 185:641
Kurek KC et al (2012) Somatic mosaic activating mutations in PIK3CA cause CLOVES syndrome. Am J Hum Genet 90(6):1108–1115CrossRef
Lindhurst MJ et al (2011) A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome. N Engl J Med 365(7):611–619CrossRef
Maione V et al (2016) Multiple enchondromas and skin angiomas: Maffucci syndrome. Lancet 388(10047):905CrossRef
Nathan N et al (2017) Mosaic disorders of the PI3K/PTEN/AKT/TSC/mTORC1 signaling pathway. Dermatol Clin 35(1):51–60CrossRef
Ochoco G et al (2019) Multimodality imaging approach in a patient with Klippel-Trenaunay syndrome. BMJ Case Rep 12(8):e228257CrossRef
Pilarski R et al (2013) Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst 105(21):1607–1616CrossRef
Ranger A et al (2009) Do intracranial neoplasms differ in Ollier disease and maffucci syndrome? An in-depth analysis of the literature. Neurosurgery 65(6):1106–1115CrossRef
Reis J et al (2018) Pulmonary thromboembolic events in patients with congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, and spinal/skeletal abnormalities and Klippel-Trénaunay syndrome. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 6(4):511–516CrossRef
Sadiqi J et al (2017) Radiographic features of Ollier’s disease – two case reports. BMC Med Imaging 17(1):58CrossRef
Sapp JC et al (2019) A dyadic genotype-phenotype approach to diagnostic criteria for Proteus syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 181(4):565–570CrossRef
Sibley CD et al (2019) Capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome. JAMA Dermatol 155(6):733CrossRef
Tischkowitz M et al (2020) Cancer surveillance guideline for individuals with PTEN hamartoma tumour syndrome. Eur J Hum Genet 28(10):1387–1393CrossRef
Uihlein LC et al (2013) Capillary-venous malformation in the lower limb. Pediatr Dermatol 30(5):541–548CrossRef
Uller W et al (2014) Misdiagnosis of Klippel-Trenaunay syndrome. Intern Med 53(5):525CrossRef