Verfasst von: Robert K. Clemens und Walter A. Wohlgemuth
Vaskuläre Malformationen können kombiniert in syndromalen Läsionen auftreten. Häufig sind die Malformationen symptomatisch, ausgedehnt und bedürfen einer aktiven Behandlung. Neben den vaskulären Anteilen ist ein Überwuchs oder anderweitige strukturelle Anomalie in diesen Syndromen gehäuft. Knöcherne Veränderungen oder die genetisch bedingte Neigung zur Entwicklung von Neoplasien kommen ebenfalls regelhaft vor. Insbesondere die Patienten mit einem PTEN-hamartoma Syndromen neigen zur Ausbildung von malignen Neoplasien und bedürfen eines aufwendigen Monitorings. Die Diagnosestellung ist schwierig, da die unterschiedlichen klinischen Befunde (z. B. Hyperthyreose, lokaler Überwuchs, Makrozephalie, „penile freckling“, multiple venöse Malformationen, pes equinus) in einen Kontext zu bringen sind.
Die genetische Bestätigung der klinischen Diagnose ist in der Regel bei syndromalen vaskulären Malformationen möglich. Familienmitglieder können in besonderen Fällen ebenfalls auf diese genetischen Aberrationen hin untersucht werden.
CLOVES-Syndrom
CLOVES steht für „Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular malformations, Epidermal nevi and Skeletal anomalies“ und wurde 2009 erstmals als eigenständiges Syndrom beschrieben (Alomari et al. 2009a; Reis et al. 2018). Bei diesem Syndrom findet sich eine hypervaskularisierte lipomatöse Hyperplasie des Fettgewebes, vor allem an den Füssen, aber auch am Rumpf, welche zur Verdrängung des normalen Gewebes führen kann und auch teils im Spinalkanal vorliegt. Skelettveränderungen und Hautveränderungen sind typisch. Langsam fließende vaskuläre Malformationen wie lymphatische und venöse Malformationen sind typisch. Auch bei diesem Syndrom kann ein relevant erhöhtes thrombembolisches Risiko aufgrund großer ektatischer Venen bestehen (Reis et al. 2018). Paraspinale AVMs werden in diesem Syndrom mit einer Häufigkeit von bis zu 28 % beschrieben (Alomari et al. 2009b). Auch wenn dies in der Literatur berichtet wird, kommen paraspinale AVMs nicht bei CLOVES vor (Alomari et al. 2011). Im konventionellen Röntgenbild findet sich eine deutliche Skoliose (Alomari et al. 2010). Bei Auftreten neurologischer Symptome muss eine Resektion der Raumforderung oder Embolisation der AVM diskutiert werden. Prinzipiell gleichen die Behandlungsoptionen mittels Resektion der Raumforderung und Sklerosierung großer, aberranter Venen, von denen ebenfalls eine Embolisationsgefahr ausgeht, denen bei der CLVM.
Die genetische Analyse zeigt, dass CLOVES ebenfalls in das Spektrum der PIK3CA-assoziierten genetischen Mosaik-Veränderungen fällt (Fernandez-Pineda et al. 2010).
FAVA
FAVA steht für „Fibro-Adipose Vascular Anomaly“ (Kurek et al. 2012). Genetische Analysen zeigen, dass FAVA eine Malformation aufgrund genetischer Veränderungen betroffener Zellen im PI3K/AKT/mTOR pathway sein könnte (Amarneh et al. 2020). Bei dieser meist in der Extremitätenmuskulatur bestehenden vaskulären Anomalie findet sich ein fibro-adipöser Umbau von Weichteilen und insbesondere der Muskulatur, welcher zu einer Verkürzung mit v. a. am Unterschenkel hieraus resultierendem Spitzfuss (pes equinus) führen kann (Alomari et al. 2014). Das klinische Leitsymptom ist neben der Kontraktion der Schmerz, welcher aber weniger auf Thrombophlebitiden in dem venösen Anteil zurückzuführen ist, sondern auf die muskulären und nervalen Veränderungen. Daher reduziert sich der Schmerz auch nicht, wenn die fehlgebildeten Venen behandelt werden (Ausnahme: Nachweis rezidivierender Thrombophlebitiden bei Vorliegen von multiplen Phlebolithen). Die Venen sprechen zudem nicht so gut auf Sklerotherapie an wie spongiforme venöse Malformationen.
Kapillär-arteriovenöse Malformation (CM-AVM)
Die diffuse, feinfistulöse arteriovenöse Malformation meist einer ganzen Extremität wird in der Literatur meist als „Parkes-Weber-Syndrome“ bezeichnet (Sibley et al. 2019). Klinisch besteht in der Regel zusätzlich eine Extremitäten-hyperplasie. Die Extremität ist im Bereich der erweiterten Kapillären an der Haut überwärmt (dies wegen der darunter liegenden arteriovenösen Malformation). Bildgebend findet sich ein relevantes arterielles Shunting, welches sich aufgrund der multiplen, sehr feinen arteriovenösen Fisteln häufig angiografisch nur als „blush“ darstellen lässt. Eine Vermischung mit einer kombinierten CLVM oder die Kombination dieser Läsionen ist falsch und existiert nicht, da sie auf unterschiedlichen genetischen Grundlagen basieren. Eine geringe lymphatische Komponente kann vorhanden sein kann, ist nicht so ausgeprägt wie bei der CLVM. Eine Mutation des RASA1-Gens kann häufig nachgewiesen werden (Boccara et al. 2021; Flores et al. 2020).
Kapillär-lymphatische-venöse Malformation (CLVM)
Die kapillär-venös-lymphatische Malformation mit Überwuchs (capillary-lymphatic-venous malformation, CLVM) wurde erstmalig durch die Ärzte Klippel und Trénaunay beschrieben und entsprechend benannt (Klippel et al. 1900). Diese kombinierte Malformation ist eine reine slow-flow Malformation. Das Eponym Klippel-Trénaunay-Syndrom (KTS) sollte daher auch nur für diese Kombination mit begleitendem Überwuchs meist eines Beins verwendet werden, auch da die Diagnosestellung oft inkorrekt ist (Uller et al. 2014). Klinisch und duplexsonografisch imponieren insbesondere lateral am Bein gelegene Marginalvenen und weitere persistierende embryonale Venen, welche grösstenteils dem phlebektatischem Typ zuzuordnen sind. Bei diesen kaliberstarken, atypischen Venen findet der hauptsächliche venöse Abfluss über diese Venen ins tiefe Leitvenensystem statt, woraus häufig kaliberschwache tiefe Venen resultieren (Abb. 1). Dies beruht aber meist eher auf dem resultierenden geringen Durchfluss und meist nicht darauf, dass die tiefen Venen hypoplastisch oder gar nicht angelegt sind. Aus dieser meist fälschlichen Annahme einer Hypo- oder Aplasie der tiefen Leitvenen beruht dann der Verzicht auf eine Behandlung der oberflächlichen Marginalvenen unter der Annahme, dass dann der gesamte venöse Abstrom des Beins gefährdet ist, selbst wenn dies indiziert ist. Wichtiger als der Durchmesser der Venen des tiefen Systems ist daher die Prüfung auf Kontinuität im Verlauf und die Suffizienz dieses Systems (Ochoco et al. 2019). Nur wenn tatsächlich eine echte Diskontinuität besteht, die den Abfluss verhindert, sollte eine Behandlung der Marginalvenen nicht erfolgen. Wenn eine Kontinuität und Suffizienz des tiefen Venensystems besteht, kann die Behandlung der malformierten Venen erfolgen, da sich das tiefe Venensystem nachfolgend über die Zeit adaptiert und an Grösse normalisiert. Die laterale Lokalisation an der Extremität der Marginalvenen bei CLVM ist typisch (Uihlein et al. 2013). Häufig kann eine Mutation des PIK3CA-Gens gefunden werden (John 2019). Klinisch häufig ebenfalls bedeutsam sind die lymphatischen Vesikel an der Haut auf der lateral gelegenen kapillären Malformation, aus denen blutig tingierte lymphatische Flüssigkeit austreten kann und welche auch als Eintrittspforten für rezidivierende Erysipele klinisch relevant sind (Anderson et al. 2021). Aufgrund der kaliberstarken Marginalvenen kann ein relevant erhöhtes thrombembolisches Risiko bestehen, insbesondere wenn die Venen kaliberstark in die Iliakalvenen (hier vor allem die V. iliaca interna) übergehen (Reis et al. 2018).
Abb. 1
A: Typisches Bild einer CLVM mit lateraler Distribution der Marginalvenen (leere Pfeile und eingezeichneter Verlauf in der Abbildung) und kleinen lymphatischen Vesikeln (voller Pfeil). B: Venographie mit Darstellung der Marginalvenen (leere Pfeile), welche über atypisch kaliberstarke Perforatoren (schwarzer Pfeil) mit dem stark verschmälerten tiefen Venensystem (volle Pfeile) im Sinne einer Drainage in Verbindung stehen. Abbildungen mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Thomas Meier, Klinik für Angiologie und dem Institut für Radiologie, Universitätsspitals Zürich, Schweiz
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Maffucci-Syndrom
Das Maffucci-Syndrome besteht aus einer Kombination von multiplem Enchondromen (gutartiger, dem Knorpelgewebe entstammender Tumor, meist knochenassoziierter Tumor) und spezifischen vaskulären Malformationen, welches sich meist währen der Kindheit und Pubertät manifestiert, dann zunimmt und sich im Erwachsenenalter aber stabilisiert (Keppler-Noreuil et al. 2017). Klinisch zeichnet es sich durch schwere knöcherne tumorartige Veränderungen meist der Extremitäten aus, welche ungleichmässig verteilt sind und zu pathologischen Frakturen führen können (El Abiad et al. 2020). Die sichtbaren kutanen Läsionen sind teils venöser und teils lymphatischer Natur und scheinen einem Wandlungsprozess zu unterliegen, da sie anfangs oft weich und kompressibel sind, dann aber mit der Zeit verhärten und aus denen sich Spindelzellhämangiome entwickeln können (Sadiqi et al. 2017; Maione et al. 2016). Der M. Ollier ist dem Maffucci-Syndrome klinisch sehr ähnlich, die Bildung von Spindelzellhämangiomen findet sich beim M. Ollier weniger, wobei es eine zunehmende Anzahl Berichte über das Auftreten maligner Neoplasien gibt, dies zudem in einem früheren Alter als bei Patienten mit Maffucci-Syndrom (Ranger et al. 2009).
PTEN-Hamartoma-Syndrom
Dieser Überbegriff beinhaltet das Cowden-Syndrom, das Bannayan-Riley-Ruvalcaba- Syndrom, das Cowden-Syndrom, das Lhermitte-Duclos-Syndrom, das familiäre Oligodendrogliom, das SOLAMEN-Syndrom (Nathan et al. 2017; Tischkowitz et al. 2020). Diesen Syndromen liegt eine Mutation des Phosphatase and Tensin-homolog (PTEN)-Gens zugrunde (Anusic et al. 2016). Dieses Gen ist ein Tumorsuppressor-Gen. Durch die funktionelle Störung dieses Gens erklärt sich die Tendenz zur Ausbildung von (malignen) Tumoren in dieser Gruppe.
PTEN-Hamartoma-Syndrome sind in ihrer klinischen Ausprägung vielfältig. Diagnosen welche auf den ersten Blick keinen Zusammenhang haben können trotzdem die gleiche genetische Ursache (Mutation im PTEN-Gen) haben.
Die klinische Vielfalt dieser verwandten Syndrome ist damit begründet, dass die Mutationen an verschiedenen Orten des PTEN-Gens zu auftreten kann. Aufgrund des erhöhten malignen Tumorrisikos ist eine ausgedehnte regelmässige Diagnostik empfohlen (Tischkowitz et al. 2020). Beim Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrome finden sich teils ausgeprägte Veränderungen der Gefässe, aber auch der Weichteile, insbesondere der Muskeln. Auch hier kann es zur Ausbildung eines Spitzfusses aufgrund der Muskelverkürzung kommen (Abb. 2). Die Aspekte der Bildgebung sind dem des FAVA ähnlich.
Abb. 2
A: Pes equinus aufgrund der Verkürzung der Muskulatur durch den kontrahierenden, fettig-fibrösen Umbau der Muskulatur, welcher sich auch gut in der Sonografie (B) darstellen lässt. Auch hier finden sich syndrom-assoziierte venöse Malformationen (hier des phlebektatischen Typs) mit extrem langsamem (und daher thrombogenem) Fluss. Der fettig-fibröse Umbau des Muskels lässt sich auch gut im MRT abbilden (C). Diese Form des Umbaus findet sich auch bei FAVA. Abbildung D mit freundlicher Genehmigung des Universitätsspitals Zürich, Schweiz
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Proteus Syndrom
Das Proteus-Syndrome ist eine seltene Erkrankung mit vielfältigem klinischem Bild, das durch eine Mutation des AKT Gens im PI3K/AKT/mTOR pathway verursacht ist. Auf Grund der variablen Ausprägung wurde das Krankheitsbild nach dem griechischen Gott des Meeres benannt, welcher der Sage nach sein Aussehen veränderten konnte und daher in vielfältiger Gestalt auftrat. Bei diesem Syndrom kommt es zum Auftreten eines ausgeprägten, disproportionalem Überwuchses vor allem von Anteilen des Knochens, sowie Veränderungen der Haut (typisch hierbei sind kongenitale Nävi (zerebriforme gemischte Bindegewebs-Nävi und epidermale Nävi), des Knochens, der Muskeln, des Fettgewebes und der venösen, kapillären und der Lymphgefäße (Pilarski et al. 2013).
Den malformierten Venen kommt eine besondere Bedeutung zu, da diese als Quelle für Lungenembolien als die häufigste Todesursache bei Proteus Syndrom angenommen werden (Sapp et al. 2019).
Ebenfalls typisch ist das Auftreten von Adenomen und anderen Tumoren. Diese seltene Erkrankung überlappt klinisch mit anderen umschriebenen Überwuchssyndromen, wobei der Überwuchs beim Proteus-Syndrome nicht schon bei Geburt vorhanden ist, sondern sich erst im Verlauf mit raschem deformierendem Wachstum manifestiert (Lindhurst et al. 2011).
Maffucci-Syndrom
Das Maffucci-Syndrome besteht aus einer Kombination von multiplem Enchondromen (gutartiger, dem Knorpelgewebe entstammender Tumor, meist knochenassoziierter Tumor) und spezifischen vaskulären Malformationen, welches sich meist währen der Kindheit und Pubertät manifestiert, dann zunimmt und sich im Erwachsenenalter aber stabilisiert (Keppler-Noreuil et al. 2017). Klinisch zeichnet es sich durch schwere knöcherne tumorartige Veränderungen meist der Extremitäten aus, welche ungleichmässig verteilt sind und zu pathologischen Frakturen führen können (El Abiad et al. 2020). Die sichtbaren kutanen Läsionen sind teils venöser und teils lymphatischer Natur und scheinen einem Wandlungsprozess zu unterliegen, da sie anfangs oft weich und kompressibel sind, dann aber mit der Zeit verhärten und aus denen sich Spindelzellhämangiome entwickeln können (Sadiqi et al. 2017; Maione et al. 2016). Der M. Ollier ist dem Maffucci-Syndrome klinisch sehr ähnlich, die Bildung von Spindelzellhämangiomen findet sich beim M. Ollier weniger, wobei es eine zunehmende Anzahl Berichte über das Auftreten maligner Neoplasien gibt, dies zudem in einem früheren Alter als bei Patienten mit Maffucci-Syndrom (Ranger et al. 2009).
Beim M. Ollier und beim Maffucci-Syndrom besteht eine relevant erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass eine maligne Entartung der Enchondrome in (meist low-grade) Chondrosarkome oder andere maligne Tumore (auch intrazerebral) stattfinden kann.
Patienten mit diesen Erkrankungen sollten daher regelmässig auf maligne Entartungen hin untersucht werden
Literatur
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