Therapie der Lungenembolie

Als unterstützendes Verfahren kann die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) eine Option zur Stabilisierung der Hämodynamik bis zur Wirkung der Reperfusionstherapie darstellen (Meneveau et al. 2018) (Hobohm et al. 2021a). Eine systemische (intravenöse) Thrombolyse ermöglicht eine rasche Auflösung von Thromben, die Wiedereröffnung der pulmonalarteriellen Strombahn und somit eine schnelle Entlastung des rechten Ventrikels durch Reduktion des pulmonalarteriellen Widerstands und Drucks. Somit ist die systemische Thrombolyse die (potenziell lebensrettende) Therapie der Wahl bei Patienten mit hämodynamischer Instabilität. Diese Patienten profitieren durch eine rasche Verbesserung der klinischen und echokardiografischen Befunde. Epidemiologische Daten aus den USA und Deutschland zeigen, dass eine thrombolytische Therapie bei Patienten mit LAE und Schock mit einer beachtenswerten Reduktion der Letalität assoziiert ist (Keller et al. 2020). Allerdings zeigen diese epidemiologischen Daten auch, dass in Deutschland nur 23,1 % und in den USA nur 30 % der Hochrisiko-Patienten eine thrombolytische Therapie erhalten (Stein und Matta 2012). Der größte Nutzen wird beobachtet, wenn die Behandlung binnen 48 h nach Auftreten der Symptome begonnen wird. Eine systemische Thrombolyse kann jedoch auch bei Patienten mit seit zwischen 6 bis 14 Tagen bestehenden Symptomen noch nützlich sein. In Deutschland sind derzeit zur systemischen (intravenösen) Thrombolyse bei Patienten mit akuter LAE folgende Medikamente zugelassen: Alteplase (rt-PA, Dosierung: 10 mg Bolus gefolgt von 90 mg über 2 h; akzeleriertes Regime: 0,6 mg pro kg über 15 min) sowie ältere und nur noch selten eingesetzten Substanzen (Tab. 1; siehe Kap. „Thrombolytika“).

Tab. 1

Zugelassene und in Studien erprobte thrombolytische Behandlungsschemata für Patienten mit LAE. (Modifiziert nach Hobohm und Lankeit 2019)

Thrombolytikum	Behandlungsschema
Streptokinase	250.000 IE als Initialdosis über 30 min, gefolgt von 100.000 IE/h über 12–24 h
	Beschleunigtes Regime: 1,5 Mio. IE über 2 h (empfohlen)
Urokinase (noch erhältlich in einigen europäischen Ländern)	4400 IE/kg als Initialdosis über 10 min, gefolgt von 4400 IE/kg pro Stunde über 12–24 h
	Beschleunigtes Regime: 3 Mio. IE über 2 h (empfohlen)
Alteplase	100 mg über 2 h
	Beschleunigtes Regime: 0,6 mg/kg über 15 min (maximale Dosis 50 mg)
Reteplase (nicht zugelassen)	2 Bolus-Injektionen von je 10 IE im Abstand von 30 min
Tenecteplase (nicht zugelassen)	Entsprechend dem Körpergewicht Bolus von 30 bis 50 mg über 5–10 s:
	< 60 kg: ≥ 60 bis < 70 kg: ≥ 70 bis < 80 kg: ≥ 80 bis < 90 kg: ≥ 90 kg:	30 mg 35 mg 40 mg 45 mg 50 mg

Bei Vorliegen von absoluten oder relativen Kontraindikationen (Tab. 2) zur systemischen Thrombolyse können interventionelle, kathetergestützte Verfahren (wie Thrombusdefragmentation, rheolytische Thrombektomie, Aspirationsthrombektomie oder eine Rotationsthrombektomie), aber auch kombinierte pharmakomechanische Verfahren mit lokaler Thrombolyse mit und ohne Ultraschallunterstützung angewendet werden. Die Durchführung einer lokalen Thrombolyse basiert auf der Annahme, durch eine deutliche Verringerung der applizierten Gesamtdosis des thrombolytischen Agens das assoziierte Blutungsrisiko im Vergleich zur systemischen Thrombolyse vermindern zu können. Die Ergebnisse von 2 randomisierten und 1 prospektiven Kohortenstudie sowie von kürzlich publizierten Registerdaten deuten darauf hin, dass die ultraschallverstärkte, katheterassistierte, niedrig-dosierte lokale Thrombolyse (10 bis 24 mg rtPA) eine effektive Behandlungsoption (Reduktion des echokardiografischen RV/LV-Verhältnisses nach 24 h/48 h) mit niedrigem Blutungsrisiko darstellen könnte (Kucher et al. 2014; Piazza et al. 2015; Tapson et al. 2018). Darüber hinaus zeigten epidemiologische Daten aus Deutschland eine sichere und effektive Behandlung mit kathetergestützter Thrombolyse bei Patienten mit hämodynamischer Instabilität im Vergleich zur Behandlung mit systemischer Thrombolyse – ein prospektiver, randomisierter Vergleich ist jedoch noch ausstehend (Hobohm et al. 2021b). Auch die chirurgische Embolektomie stellt eine Alternative zur systemischen Thrombolyse oder Katheterintervention dar. Darüber hinaus kann die chirurgische Embolektomie bei Patienten mit offenem Foramen ovale und drohender paradoxer Embolie die Therapie der Wahl sein.

Tab. 2

Kontraindikationen für eine systemische Thrombolyse. (Aus Martin et al. 2016)

Kontraindikationen der thrombolytischen Therapie
Absolut • Hämorrhagischer Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannter Ursache zu irgendeinem Zeitpunkt • Ischämischer Schlaganfall in den vergangenen 6 Monaten • Schädigung oder Neoplasien des zentralen Nervensystems • Schweres Trauma/Operation/Kopfverletzung in den vergangenen 3 Wochen • Gastrointestinale Blutung innerhalb des vergangenen Monats • Bekanntes Blutungsrisiko	Relativ • Transiente ischämische Attacke in den vergangenen 6 Monaten • Therapie mit oralen Antikoagulanzien • Schwangerschaft oder 1. postpartale Woche • Nicht-komprimierbare Punktionsstelle • Traumatische Reanimation • Therapierefraktäre arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck > 180 mmHg) • Fortgeschrittene Lebererkrankung • Infektiöse Endokarditis • Aktives Magenulkus

Zur Optimierung und Beschleunigung des therapeutischen Managements von hämodynamisch beeinträchtigten Patienten mit akuter LAE werden in US-amerikanischen Krankenhäusern, aber auch zunehmend in Europa, interdisziplinäre „Pulmonary Embolism Response Teams“ (PERT) eingerichtet. Durch eine zeitnahe Aktivierung dieser multidisziplinären Expertenteams kann im Konsens ein individualisiertes therapeutisches Vorgehen unter Berücksichtigung aller zur Verfügung stehenden Ressourcen festgelegt werden. Erste Erfahrungen unter Anwendung moderner Web-basierter Systeme sind vielversprechend, sodass die Etablierung solcher Expertenteams mit Rufbereitschaft nach Überwindung logistischer Herausforderung auch in Deutschland eine Bereicherung für die individualisierte Therapie von Patienten mit hohem oder intermediär-hohem Risiko darstellen kann (Kabrhel et al. 2016).

Alle Patienten mit LAE benötigen eine therapeutische Antikoagulation über mindestens 3–6 Monate. Initial sollte eine Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin (NMH), Fondaparinux oder alternativ mit einem direkten oralen Antikoagulanz (DOAK) eingeleitet werden (Linnemann et al. 2023). Sobald der Patient aus dem Krankenhaus entlassen werden kann, ist zur ambulanten Therapie eine orale Antikoagulation mit einem DOAK (Apixaban, Dabigatran, Edoxaban oder Rivaroxaban) der Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonist (VKA) generell vorzuziehen (Tab. 4). Die Anwendung von VKAs ist vor allem durch ihr enges therapeutisches Fenster, Medikamenten- und Nahrungsmittelinteraktionen, inter- und intraindividuelle Wirkungsunterschiede sowie die variable Pharmakokinetik und -dynamik und der damit verbundenen Notwendigkeit der Dosisanpassung inklusive Monitoring (INR-Messung) limitiert (siehe Kap. „Vitamin-K-Antagonisten“). Bei schwangeren Patientinnen sowie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beide, DOAKs und VKAs, hingegen in den allermeisten Fällen kontraindiziert. Bei schwangeren Patientinnen wird eine auf das Körpergewicht abgestimmte feste Dosierung der NMH zur Behandlung der LAE empfohlen (siehe Kap. „Schwangerschaftsassoziierte venöse Thromboembolie“). Nur Patienten mit einem nachgewiesenen Antiphospholipid-Syndrom (APS) und venöser Thrombose mit Nachweis von ACL und/oder b2GPL können mit einem DOAK behandelt werden. Alle anderen APS-Konstellationen (arterielle Thrombosen, Tripel-Positivität [Lupus-Antikoagulans plus Antikardiolipin-Antikörper plus Beta2-Glykoprotein-I-Antikörper] oder APS mit CTEPH) sollten grundsätzlich mit einem VKA behandelt werden, da in diesem Fall eine Therapie mit DOAKs unzureichend ist (Linnemann et al. 2023). Eine Testung auf das Vorliegen eines APS wird allerdings nur bei konkretem klinischem Verdacht und nicht routinemäßig empfohlen (Bauersachs et al. 2019).

Patienten mit aktiver Krebserkrankung waren bisher ausschließlich für eine therapeutische Antikoagulation mit NMH vorgesehen. Mehrere randomisiert-kontrollierte Studien lassen jedoch annehmen, dass auch der Einsatz von Faktor-Xa-Inhibitoren bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung effektiv und sicher ist. So zeigte eine Therapie mit Edoxaban (60 mg 1-mal täglich nach 5-tägiger parenteralen Antikoagulation) in der Hokusai-VTE-Cancer-Studie bei 1046 Patienten eine vergleichbare Wirksamkeit (Hazard Ratio [HR] 0,97 für VTE-Rezidive; 95 % KI 0,70–1,36) bei gleichzeitig etwas höherer Rate an schweren Blutungen (6,9 % versus 4,0 %; HR 1,77; 95 % KI 1,0–3,04) im Vergleich zu einer Therapie mit Dalteparin. Auch eine Therapie mit Rivaroxaban war im Vergleich zu Dalteparin bei 406 Patienten mit Krebs und VTE mit einer besseren Effektivität (erneute VTE: HR 0,43; 95 % KI 0,19–0,99), aber höherem Blutungsrisiko (klinisch relevante Blutungen: HR 3,76; 95 % KI 1,63–8,69) assoziiert. Vergleichsweise niedrig waren die Blutungsraten dagegen in der Caravaggio-Studie mit Apixaban. Im 6-monatigen Studienverlauf kam es in der Apixaban-Gruppe bei 5,6 % der Patienten zu einem erneuten VTE-Ereignis versus 7,9 % in der Dalteparin-Gruppe (HR 0,63; 95 % KI 0,37–1,07). Schwere Blutungen traten in beiden Gruppen vergleichbar oft auf (schwere Blutungen: HR 0,82; 95 % KI 0,40–1,69). Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass die Anwendung von Faktor-Xa-Inhibitoren zur therapeutischen Antikoagulation bei VTE-Patienten eine effektive und meist sichere Alternative zur Therapie mit NMH darstellen kann. Allerdings ist bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren Vorsicht geboten, da bei ihnen unter Edoxaban oder Rivaroxaban vermehrt Blutungen auftraten (siehe Kap. „Malignom-assoziierte venöse Thromboembolie“).

Seit der Beschreibung der Trias zur Entstehung einer venösen Thrombose (Endothelalteration, Stase und Hyperviskosität des Blutes) im Jahr 1856 durch Rudolf Virchow ist bekannt, dass eine Vielzahl von Faktoren zur Entstehung einer Thrombose beitragen, sodass auch das Risiko für ein Rezidiv als Konsequenz aus dem Zusammenwirken von verschiedenen situations- und patientenbezogenen Risikofaktoren verstanden werden muss. Als situationsbezogene Risikofaktoren gelten reversible oder temporär begrenzte Umstände (wie z. B. eine Hüft- oder Kniegelenksersatzoperation oder ein schweres Trauma), während patientenbezogene Risikofaktoren Grunderkrankungen und permanente Zustände (wie z. B. eine Hemiparese nach Apoplex oder eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung) beinhalten (siehe Kap. „Epidemiologie, Risikofaktoren und spezielle Pathophysiologie bei Lungenembolie“ und „Risikofaktoren für Rezidive venöser Thromboembolien“). In einer Kohortenstudie mit 1626 Patienten mit proximaler Beinvenenthrombose oder LAE betrug die kumulative Inzidenz für ein Rezidiv 11 % nach 1 Jahr, 20  % nach 3 Jahren, 29 % nach 5 Jahren und 40 % nach 10 Jahren (Prandoni et al. 2007). Patienten mit LAE ohne starken temporären/reversiblen Thromboserisikofaktor sind prinzipiell durch ein relativ hohes Risiko für LAE- (und Venenthrombose-) Rezidive und der damit assoziierten Morbidität und Mortalität gefährdet. Daher ist bei Patienten mit schwachen temporären/reversiblen Thromboserisikofaktors (z. B. eine lange Reise als möglicher Auslöser) oder bei denen kein Risikofaktor identifiziert werden kann, eine verlängerte medikamentöse Sekundärprophylaxe zu erwägen. Dabei wird die Weiterführung versus Beendigung der therapeutischen Antikoagulation in regelmäßigen (z. B. jährlichen) Verlaufskontrollen überprüft und richtet sich nach dem individuellen Risikoprofil des Patienten für das Auftreten eines Rezidivs (Tab. 5) sowie nach dem Risiko für Blutungskomplikationen (Tab. 6). Für weitere detaillierte Ausführungen wird auf das Kap. „Verlängerte medikamentöse Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien“ verwiesen.

Neben dem Risiko für ein VTE-Rezidiv sollten immer auch die möglichen Nebenwirkungen einer verlängerten Antikoagulation beachtet werden. Die häufigste und schwerwiegendste Komplikation einer therapeutischen Antikoagulation ist das Auftreten von schweren Blutungen (2,4 bis 7,7 pro 100 Patientenjahre). In einer Metaanalyse von 10 Studien mit 35.029 Patienten mit VTE betrug die Rate an schweren Blutungen 0,58 % pro 100 Patientenjahre für Patienten, die mit einem DOAK behandelt wurden (verglichen mit 1,6 % für Patienten, die mit VKA behandelt wurden) (Sharma et al. 2015). Während für Patienten mit Vorhofflimmern zahlreiche Scores zur Abschätzung des Blutungsrisikos zur Verfügung stehen und die Anwendung durch aktuelle Leitlinien empfohlen wird, ist nur in wenigen Studien evaluiert, welche Kriterien zur Abschätzung des individuellen Blutungsrisikos bei Patienten mit einer LAE angewendet werden sollten (Klok et al. 2015). Der sog. VTE-BLEED-Score wurde entwickelt, um eine Abschätzung des Blutungsrisikos für Patienten mit einer LE sowohl unter stabiler Antikoagulation mit einem VKA als auch mit DOAKs zu ermöglichen (Klok et al. 2017). Hierbei sind verschiedene gewichtete Parameter, die eine Blutung begünstigen, als zu berechnender Score aufgeführt (Tab. 6).

In etwa 1–2 % aller CT-Thorax-Untersuchungen kann eine inzidentelle „zufällige“ Lungenembolie (LAE) ohne Vorliegen eines klinischen Verdachts bzw. von Symptomen nachgewiesen werden. Diese Zufallsbefunde werden vor allem bei Patienten mit Tumorerkrankungen, aber auch Patienten mit Herzinsuffizienz oder Vorhofflimmern diagnostiziert (Farrell et al. 2010). Bei Patienten mit einer Krebserkrankung ohne klinischen Verdacht auf eine LAE wird diese oft bei einer Routine-CT-Untersuchung zufällig nachgewiesen. Da Patienten mit einer venösen Thromboembolie bei aktiver Krebserkrankung eine LE-Rezidivrate bis zu 20 % in den ersten 12 Monaten aufweisen (Hutten et al. 2000), sollte eine zufällig erkannte (inzidentelle) LAE in diesen Fällen wie eine symptomatische LAE behandelt werden (Linnemann et al. 2023). Darüber hinaus gilt im Hinblick auf die Therapiedauer, dass bei Patienten mit einer aktiven Krebserkrankung und inzidenteller Lungenembolie eine verlängerte medikamentöse Sekundärprophylaxe in Erwägung gezogen werden sollte (siehe Kap. „Verlängerte medikamentöse Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien“). Die Datenlage zum therapeutischen Vorgehen bei inzidenteller Lungenembolie ist derzeit allerdings unbefriedigend.

Neben der inzidentellen LAE ist auch die klinische Bedeutung einer isolierten subsegmentalen LAE bei der CT-Pulmonalisangiografie umstritten. Isolierte subsegmentale LAEs wurden mittels CT-Angiografie der 1. Generation (Einzeldetektor) bei 4,7 % (95 % KI 2,5–7,6 %) der Patienten mit Verdacht auf eine LAE diagnostiziert. Bereits vor 10 Jahren stieg die Rate auf 9,4 % (95 % KI 5,5–14,2 %) in der Ära der Multidetektor-CT-Pulmonalisangiografie an (Carrier et al. 2010). Der positiv-prädiktive Wert und die Übereinstimmung der Untersucher bei der Diagnose einer subsegmentalen LAE sind bei solchen distalen Befunden niedrig (Stein et al. 2012).

Eine Kompressionsultrasonografie (KUS) der Beinvenen kann sowohl bei einer isolierten subsegmentalen LAE als auch der inzidentellen LAE im Hinblick auf die therapeutische Entscheidung Hilfe leisten. Bei einem positiven Befund (Thrombusnachweis in den tiefen Beinvenen) unterstützt die KUS die Entscheidung für eine therapeutische Antikoagulation. Bei Patienten mit einer aktiven Krebserkrankung sollte eine therapeutische Antikoagulation sowohl bei der inzidentellen als auch der isolierten subsegmentalen LAE unter Berücksichtigung des individuellen Blutungsrisikos erwogen werden. Eine Indikation zur therapeutischen Antikoagulation besteht bei einer inzidentellen LAE, wenn zusätzlich lobäre oder noch zentralere Lokalisationen von Thromboembolien vorliegen. Die Art der therapeutischen Antikoagulation richtet sich im Endeffekt nach der vorliegenden Grunderkrankung und den Risikofaktoren für die Entstehung der LAE als auch nach dem individuellen Blutungsrisiko.