Thrombangiitis obliterans

1879 veröffentlichte Felix von Winiwarter, ein junger Assistenzarzt von Theodor Billroth in Wien, einen Fallbericht und eine pathologisch-anatomische Untersuchung einer Unterschenkelamputation, die bei einem 57-jährigen Mann durchgeführt wurde, in der er „eine eigentümliche Art von Angiitis und Endophlebitis mit Gangrän“ vorfand (Felix von Winiwater 1878). Obwohl dies vermutlich der erste wissenschaftliche Bericht über die Thrombangiitis obliterans (TAO) darstellt, wird die Krankheit heute eher mit dem amerikanischen Chirurgen Leo Buerger in Verbindung gebracht, dessen systematische Arbeit über klinische und pathologische Aspekte der Erkrankung unser Verständnis der TAO bis heute grundlegend prägt (Buerger 2009).

Jahrzehntelang wurden die Publikationen über die TAO von angloamerikanischen, europäischen und japanischen Autoren dominiert. Es wurde jedoch zunehmend deutlich, dass diese Sichtweise weder die ganze Vielfalt der Aspekte der Erkrankung abdeckt noch regionale Unterschiede in der klinischen Präsentation und den Behandlungspräferenzen würdigt. Dieser Beitrag ist daher bewusst aus einer internationalen Perspektive geschrieben und versucht, unser Wissen und Nichtwissen über die TAO zusammenzufassen.

Die TAO ist eine globale Erkrankung (Klein-Weigel und Richter 2014; Fazeli und Kroeger 2018; Olin 2000). Ihre lokalen Inzidenzen und Prävalenzen sind jedoch aufgrund fehlender bevölkerungsbasierter Studien und möglicher Verzerrungen durch differente diagnostische Kriterien weitgehend unbekannt (Klein-Weigel und Richter 2014; Fazeli und Kroeger 2018).

In Japan scheinen die Prävalenzraten trotz einheitlicher diagnostischer Kriterien in den letzten Jahrzehnten zurückgegangen zu sein, z. B. von 7,96/100.000 Einwohner im Jahr 2000 auf 5,5/100.000 Einwohner im Jahr 2010 (Watanabe et al. 2020). Eine gleichförmige Tendenz scheint in Europa und Nordamerika zu gelten, wo die TAO einst für 0,5–5,6 % aller innerklinischen Behandlungen der vaskulären Verschlusskrankheit verantwortlich gemacht wurde (Arkkila 2006), heute aber selbst in spezialisierten Gefäßabteilungen nur noch selten gesehen wird. Allerdings gilt dieser Trend nicht für alle industrialisierten Länder. So ist z. B. in Taiwan, basierend auf Daten des National-Health-Insurance (NHI)-Programms unter Verwendung der Shionoya-Diagnosekriterien, die Prävalenz der TAO von 0,26/100.000 im Jahr 2002 auf 0,65/100.000 im Jahr 2011 auf insgesamt niedrigem Niveau gestiegen (Zheng et al. 2016). Steigende Zahlen in entwickelten Ländern bedeuten nicht unbedingt, dass es eine Zunahme in der einheimischen Bevölkerung gibt, sondern können auch ein Einwanderungsphänomen widerspiegeln (Fazeli 2010).

Hauptverbreitungsgebiete der TAO sind heute Osteuropa, der Nahe, Mittlere und Ferne Osten sowie der gesamte indische Subkontinent (Klein-Weigel und Richter 2014; Fazeli und Kroeger 2018).

Bei Frauen wurde vielerorts über eine zunehmende Prävalenz berichtet, wozu vermutlich ein Anstieg des Tabakkonsums unter Frauen beigetragen hat (Olin et al. 1990). Dieser Trend ist jedoch nicht einheitlich, da in einigen Ländern das Geschlechterverhältnis nachweislich konstant blieb, mit einer deutlichen Dominanz männlicher Patienten (Zheng et al. 2016; Wysokinski et al. 2000).

Die Mehrzahl der Erkrankungen wird in der dritten oder vierten Lebensdekade entdeckt (Olin et al. 1990; Olin und Shih 2006; Le Joncour et al. 2018). Eine Präsentation > 45–50 Jahre spricht ebenso wie der Nachweis klassischer kardiovaskulärer Risikofaktoren mit Ausnahme des Rauchens eher gegen das Vorliegen einer TAO, schließt diese aber nicht definitiv aus (Klein-Weigel und Richter 2014; Fazeli und Kroeger 2018). Auch das gleichzeitige Vorkommen einer Arteriosklerose und TAO ist möglich.

Die Ätiologie der TAO ist nach wie vor unbekannt (Klein-Weigel und Richter 2014; Fazeli und Kroeger 2018; Arkkila 2006; Olin et al. 1990; Olin und Shih 2006). Es besteht eine sehr enge Korrelation zwischen der TAO und einem Tabakkonsum, da nahezu alle TAO-Patienten rauchen, passiv exponiert sind oder auf andere Arten Tabakprodukte konsumieren. Knapp 5 % der Patienten gelten als Nichtraucher (Szuba und Cooke 1989).

Rauchen gilt als starker Modifikator der angeborenen und adaptiven Immunität und könnte auf diese Weise als Trigger-Mechanismus für den entzündlichen und thrombotischen Hintergrund der Erkrankung dienen (Ketha und Cooper 2013; Qiu et al. 2017). Die Krankheitsaktivität und die vaskuläre Ereignisrate korrelieren nicht mit der Anzahl der gerauchten Zigaretten (Le Joncour et al. 2018; Fazeli et al. 2012). Die Bedeutung des Rauchens für die Auslösung von Erkrankungsrezidiven und die Langzeitprognose (Amputationsrate) kann demgegenüber als etabliert gelten (Olin et al. 1990; Olin und Shih 2006). Ein Vergleich der Nikotinabhängigkeit von Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei TAO konnte keine signifikanten Unterschiede feststellen (Cooper et al. 2006).

Die klinische Assoziation der TAO mit einer Parodontitis und der Nachweis von Mundraumbakterien in den Gefäßen Betroffener führten zur Formulierung einer infektiöse Hypothese der TAO (Iwai 2009; Pavlic et al. 2013). Chronische bakterielle und nichtbakterielle Entzündung sind allerdings auch bei der Arteriosklerose als unspezifischer Trigger bekannt. Darüber hinaus besteht eine enge Korrelation zwischen Rauchgewohnheiten und peridontalen Erkrankungen. Neben peridontalen Bakterien wurden auch andere infektiöse Erreger wie z. B. Rickettsia spec. mit der TAO in Verbindung gebracht (Li et al. 2020; Fazeli et al. 2017; Fazeli et al. 2020).

Basierend auf immunhistologischen und serologischen Daten sowie der Analyse von Zytokin-Aktivierungsmustern bei TAO-Patienten formulierten Ketha und Cooper schließlich die Hypothese einer Immunpathogenese der TAO (Ketha und Cooper 2013).

Bislang ist allerdings noch nicht entschieden, ob die TAO primär eine Vaskulitis mit sekundären thrombotischen Gefäßverschlüssen darstellt oder primär eine thrombotische Vaskulopathie mit sekundärer Gefäßwandinflammation. Darüber hinaus handelt es sich bei der TAO um den Prototyp einer sozialen Erkrankung, die ganz überwiegend Patienten mit niedrigem sozioökonomischen Status betrifft (Klein-Weigel und Richter 2014; Fazeli und Kroeger 2018). In einer Studie, die in der Provinz Khorasan im Iran durchgeführt wurde, lagen einerseits 90,6 % der Patienten unterhalb der relativen Armutsgrenze (mit einem durchschnittlichen Monatseinkommen von 280 US-Dollar) und 5,8 % unterhalb der absoluten Armutsgrenze (mit einem durchschnittlichen Monatseinkommen von 100 US-Dollar) (Fazeli 2010). Andererseits konnte ein Rückgang der Inzidenz mit besseren Einkommen und Lebensbedingungen sowie verbesserten sanitären Standards in einer Untersuchung aus Nordthailand in Verbindung gebracht werden (Laohapensang et al. 2005).

Zeichen der Endothelaktivierung und -proliferation sowie das Vorhandensein von immunkompetenten Zellen sind in Läsionen vom akuten Typ zu sehen, die während eines Krankheitsschubs auftreten. Immunglobulin- und Komplementablagerungen sowie CD4⁺- und CD8-T-Lymphozyten, CD20⁺-B-Lymphozyten und S-100-positive dendritische Zellen wurden entlang der Lamina elastica interna nachgewiesen, die strukturell verändert wird, aber typischerweise bei TAO erhalten bleibt (Buerger 2009; Kim et al. 2000; Kobayashi et al. 1999, 2014). Es kann zur Bildung von Riesenzellen und zum Auftreten von sog. Mikroabszessen innerhalb der von mononukleären Zellen durchsetzten Thromben kommen (Buerger 2009). Bei intermediären Läsionen nimmt die entzündliche Aktivität ab und es kommt z. T. zu Rekanalisationen, während bei späten Läsionen eine Fibrose ohne entzündliche Aktivität vorherrscht (Buerger 2009).

Die Analyse der Zytokinaktivierung bei Patienten mit TAO ergab ein Muster erhöhter pro- und antiinflammatorischer Zytokine, das jedoch durch Begleitumstände wie Nekrosen und Infektionen sowie durch unterschiedliche Krankheitsaktivität beeinflusst sein kann (Slavov et al. 2005; Dellalibera-Joviliano et al. 2012; Shapouri-Moghaddam et al. 2020).

Aktuelle Daten zeigen, dass das Immunsystem über erhöhten oxidativen Stress, Freisetzung von Interleukinen, T- und B-Zell-bedingte Immunreaktionen und verschiedene inflammatorische Signalwege entscheidend an den pathophysiologischen Abläufen der TAO beteiligt ist (Shapouri-Moghaddam et al. 2019).

Verschiedene Arten von Autoantikörpern wurden bei der TAO identifiziert, darunter Anti-Endothel-Antikörper, Antikörper, die gegen Gefäßwandstrukturen wie Elastin und Kollagen gerichtet sind, Anti-Cardiolipin-Antikörper und anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper (Klein-Weigel und Richter 2014; Fazeli und Kroeger 2018). In jüngerer Zeit wurden agonistische Autoantikörper, die gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gerichtet sind, identifiziert, die die Kollateralisierung und Mikrozirkulation beeinträchtigen, Gefäßstrukturen schädigen sowie proliferative Prozesse in der Gefäßwand induzieren (Klein-Weigel et al. 2014).

Nach diesen Kriterien sollte bei jüngeren Rauchern mit distaler symmetrischer Verschlusskrankheit in Abwesenheit anderer atherosklerotischer Risikofaktoren außer dem Rauchen von einer TAO ausgegangen werden, insbesondere wenn zusätzlich eine symptomatische Beteiligung der oberen Extremitäten, eine Thrombophlebitis und/oder ein Raynaud-Phänomen vorliegen (Olin et al. 1990; Shionoya 1988). Papa et al. publizierten alternativ ein Scoringsystem, das die Wahrscheinlichkeit einer korrekten Diagnose erhöhen könnte, das aber nicht allgemein akzeptiert und verwendet wird (Papa et al. 1996) (Tab. 2).

Bisher wurden die verschiedenen diagnostischen Kriterien der TAO noch nicht in verschiedenen Teilen der Welt validiert und ihre Nützlichkeit ist aufgrund der Tatsache, dass die TAO sehr wohl bei Diabetikern, Patienten mit Fettstoffwechselstörungen oder Hypertonikern auftreten kann, begrenzt. Des Weiteren sind einerseits Fälle mit ausschließlich proximalem oder viszeralem Arterienbefall beschrieben. Andererseits gibt es Patienten, die zwar die diagnostischen Kriterien erfüllen, aber definitiv nicht an einer TAO leiden.

Es besteht daher ein Bedarf an neuen diagnostischen Kriterien mit besserer Sensitivität und Spezifität. Gleiches gilt für krankheitsspezifische Aktivitätsparameter, da die Entwicklung einer Gangrän oder eines Ulkus nicht unbedingt bedeutet, dass ein Krankheitsschub vorliegt, sondern auch durch Infektionen oder eine Druckbelastung verursacht sein kann (vorgeschlagene Krankheitsaktivitätsparameter s. nachfolgende Übersicht).

Typischerweise präsentieren sich junge Raucher mit einem mehr oder weniger symmetrischen distalen Ischämiesyndrom (In-step-Claudicatio oder Gewebeverlust), das durch einen krural-akralen oder antebrachial-akralen Verschlusstyp verursacht wird. Oft bestehen ausgedehnte Schmerzen in den betroffenen Gliedmaßen, die nicht nur durch Ischämie, Gangrän oder Ulzera (Abb. 1 und 2), sondern auch durch eine begleitende Neuropathie ausgelöst werden. Da die Schmerzen durch die Aktivierung bestimmter Triggerpunkte gelindert werden können, sitzen die Patienten typischerweise in einer aufrechten vornübergebeugten Position und drücken auf ihre Füße oder Zehen zur Aktivierung von Triggerpunkten, die ihre Beschwerden lindern (Abb. 3). TAO-Patienten benötigen oft hohe Dosen von Opioiden und Morphin, was nicht selten zu einer Medikamentenabhängigkeit führt. Sekundäre Depression, Verlust des Arbeitsplatzes, Scheidung und soziale Deprivation sind häufige Begleiterscheinungen der Erkrankung (Börner und Heidrich 1998).

Die distalen Extremitätenpulse sind meist fehlend oder vermindert, können aber bei ausschließlicher akraler Manifestation normal tastbar sein. Der Allen-Test zeigt oft eine Beteiligung der oberen Extremitäten, selbst wenn diese klinisch asymptomatisch sind. Ein Raynaud-Phänomen ist eine häufige Begleiterscheinung (40–50 % der Betroffenen) (Le Joncour et al. 2018). Der Knöchel-Arm-Index und/oder der Unterarm-Brachial-Index sind in der Regel reduziert, können aber bei einer ausschließlichen akralen Manifestation auch normal sein. Digitale Pulsaufzeichnungen sind durch niedrige Amplituden und verzögerte Anstiegssteilheit, anarchische oder stumme Pulskurven gekennzeichnet.

Das klinische Spektrum der Erkrankung scheint sich zwischen verschiedenen geografischen Regionen zu unterscheiden, wobei in Indien mehr Gangräne und im Nahen, Mittleren und Fernen Osten mehr ischämische Ulzera beobachtet werden. In Europa und Nordamerika präsentieren sich die Patienten in der Regel mit einer In-Step-Claudicatio, ischämischen Schmerzen, subungualen Infektionen und/oder Gangränen. Im Iran wurden transiente makulopapulöse Hautausschläge oder leicht vergrößerte paraaortale Lymphknoten bei der seltenen viszeralen Beteiligung beobachtet (Fazeli et al. 2017; Fakour und Fazeli 2019). Die Gründe für diese regionalen Unterschiede im klinischen Bild sind bisher unklar.

Eine Thrombophlebitis liegt bei etwa 20–65 % der Patienten vor und entwickelt sich meist in einer Saltans- oder Migrans-Variante (Le Joncour et al. 2018; Fazeli et al. 2008). Auch hier scheinen relevante regionale Häufungsunterschiede zu bestehen (Le Joncour et al. 2018; Fazeli et al. 2008).

Angiografisch ist ein typisches, aber nicht pathognomonisches Muster beschrieben worden, das die Diagnose untermauert (s. nachfolgende Übersicht) (Klein-Weigel und Richter 2014).

Die Kollateralenbildung bei TAO erfolgt z. T. innerhalb der thrombotisch verschlossenen Ursprungsgefäße (Martorell-Zeichen) und oft in einer Korkenzieher-Konfiguration. Bei der Analyse der Korkenzieher-Kollateralen konnte gezeigt werden, dass diese häufiger bei Manifestation unterhalb des Knies zu finden sind. Bestimmte Typen kleiner und sehr kleiner Korkenzieher-Kollateralen mit helikaler Struktur waren dabei eng mit dem Vorhandensein von ischämischen Gewebedefekten korreliert (Fujii et al. 2010).

Eine vorzeitige Atherosklerose sollte klinisch und durch Duplexuntersuchung (atherosklerotische Plaques, verkalkte Läsionen) ausgeschlossen werden, eine embolische Erkrankung durch EKG und Langzeit-EKG-Aufzeichnungen, transösophageale Echokardiografie und Computertomografie-Angiografie.

Eine Nagelfalzkapillarmikroskopie ist oft durch begleitende Infektionen oder eine Verhornung nur eingeschränkt möglich. Sie zeigt häufig Kapillarverluste, unspezifische morphologische Veränderungen und Kapillarblutungen und unterscheidet sich im Muster nicht wesentlich von der von Fagrell beschriebenen, stadienabhängigen, auf einer Arteriosklerose beruhenden, arteriellen Verschlusskrankheit (Bollinger und Fragrell 1990).

Es gibt keine spezifischen Biomarker der TAO. Systemische Entzündungsmarker wie das C-reaktive Protein sind in der Regel in der akuten Phase oder bei Rezidiven nicht oder nur geringfügig erhöht oder korrelieren eher mit infektiösen Komplikationen oder Nekrosen und sind daher für die Überwachung der Krankheitsaktivität ungeeignet. Dennoch sind Labortests und ELISA wichtig, um andere Entitäten wie Diabetes, Bindegewebserkrankungen, seropositive Vaskulitiden oder angeborene oder erworbene Thrombophilien auszuschließen.

Wenn eine Biopsie durchgeführt werden kann, ohne die Extremität zu gefährden, oder wenn eine Amputation durchgeführt wird, sollte die Diagnose durch eine histopathologische Untersuchung bestätigt werden. Dazu eignen sich v. a. auch Biopsien aus frischen thrombophlebitischen Venensegmenten.

Ihre herausragende Bedeutung zur Prävention von Amputationen wurde eindrucksvoll belegt (Olin et al. 1990). Die Patienten sollten nicht nur das aktive Rauchen, sondern auch das Passivrauchen und andere Konsumformen von Tabak wie Kauen und Schnupfen vermeiden. Die Raucherentwöhnung sollte von ärztlicher Seite durch pharmakologische und/oder verhaltenstherapeutische Maßnahmen flankiert werden, um ihre Wirksamkeit zu erhöhen (Klein-Weigel und Richter 2014).

Zuweilen wird auch eine Sympathektomie durchgeführt oder – in ausgewählten Fällen – eine epidurale Rückenmarkstimulation. Beide Verfahren modulieren nicht nur den Schmerz, sondern können auch die akrale Perfusion über neuronale Mechanismen verbessern (Klein-Weigel und Richter 2014). Dennoch gibt es bisher keine randomisierten kontrollierten Studien, die sich mit der Wirksamkeit und dem Risiko-Nutzen-Verhältnis der Neurostimulation und der Sympathektomie bei TAO beschäftigen.

Die systemische Prognose von TAO-Patienten scheint nicht reduziert zu sein (Klein-Weigel und Richter 2014; Olin et al. 1990; Le Joncour et al. 2018). Demgegenüber sind die Amputationsraten hoch (20–40 % für Majoramputationen und bis zu 60–75 % für Minoramputationen) (Klein-Weigel und Richter 2014; Olin et al. 1990; Le Joncour et al. 2018).