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Klinische Angiologie
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Publiziert am: 08.09.2023

Thrombozytenaggregationshemmer

Verfasst von: Dirk Sibbing
Die Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten spielen bei Patienten mit Atherosklerose peripherer Gefäße eine Schlüsselrolle in Bezug auf die Entstehung von thrombotischen Ereignissen wie Apoplex oder akuten Extremitätenischämien. Daher ist eine Hemmung der Blutplättchen mit Thrombozytenaggregationshemmern integraler Bestandteil einer medikamentösen Therapie mit dem Ziel, das Risiko für ischämische Ereignisse zu reduzieren. Zu den Thrombozytenaggregationshemmern zählen der Cyclooxygenasehemmer Acetylsalicylsäure (ASS) sowie die verschiedenen Inhibitoren des Adenosindiphosphat (ADP)-P2Y12-Rezeptors wie Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor. Die Wirkungsweise, Pharmakokinetik und -dynamik sind für die jeweilige Substanz charakteristisch. Clopidogrel und Prasugrel sind klassische Prodrugs (=Propharmakon) und benötigen eine In-vivo-Bioaktivierung nach oraler Gabe. Im klinischen Alltag können auch Möglichkeiten des Drug-Monitorings und der Antagonisierung der Substanzen Anwendung finden.

Einleitung

Thrombozytenaggregationshemmer sind ein integraler Bestandteil der medikamentösen Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen des angiologischen Formenkreises wie Apoplex oder akuten Extremitätenischämien (Aboyans et al. 2018). Histopathologisch bildet die Atherosklerose mit Plaquebildung und Gefahr der Plaqueruptur und peripheren Embolisation in den entsprechenden Gefäßarealen die morphologische Grundlage und Legitimation für die Initiierung (Akutsituation) und Beibehaltung (Sekundärprävention) einer Thrombozytenaggregationshemmung bei angiologischen Patienten. Die verfügbaren Substanzen können entweder einzeln im Sinne einer Monotherapie (SAPT = single antiplatelet treatment) oder auch kombiniert und zumeist im Sinne einer zeitlich begrenzten dualen Plättchenhemmung (DAPT = dual antiplatelet treatment) Anwendung finden.
WICHTIG: Klinische Anwendungsgebiete von Thrombozytenaggregationshemmern ergeben sich in Akutsituationen (=ischämisches Ereignis) sowie in der Langzeittherapie danach (=Sekundärprävention).
Ziel der Therapie ist die Verhinderung bzw. die Reduktion des Risikos für thrombo-ischämische Ereignisse im Bereich der jeweiligen Gefäßareale, die signifikant von einer Atherosklerose betroffen sind. Zeitgleich muss aber während einer Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern das Risiko für die Induktion von Blutungen sinnvoll balanciert und reflektiert werden. Die pharmakologischen Eigenschaften und die Dosierung der verschiedenen Substanzen bestimmen im wesentlichen ihre Potenz bezüglich der Reduktion thrombotischer Komplikationen und zeitgleich auch das Risiko und die Gefahr bezüglich der ungewollten Induktion von kleineren (minor) oder auch größeren (major) bzw. klinisch-relevanten (clinically relevant) Blutungskomplikationen. Im Folgenden werden die verfügbaren Substanzen, ihre Wirkungsweise, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sowie auch Möglichkeiten des Drug-Monitorings, der Antagonisierbarkeit und spezieller klinisch relevanter Aspekte (z. B. Clopidogrel-low-response) dargestellt.

Thrombozytenaggregationshemmer

Acetylsalicylsäure (ASS)

Acetylsalicylsäure (ASS), häufig auch synonym nach einem gängigen Handelsnamen als „Aspirin“ bezeichnet, ist integraler Bestandteil der plättchenhemmenden Therapie angiologischer Krankheitsbilder, denen eine Atherosklerose zugrunde liegt. ASS führt durch die Übertragung eines Acetylrestes zu einer irreversiblen Hemmung der thrombozytären Cyclooxygenase-1 (COX-1), wodurch die Bindung von Arachidonsäure am Enzym und die nachfolgende Bildung von Thromboxan A2 (TxA2) verhindert wird. TxA2 initiiert als Transmitter die Thrombozytenaktivierung und rekrutiert zirkulierende Thrombozyten an den Ort der Gefäßwandschädigung mit der Konsequenz einer arteriellen Thrombusbildung. Die Wirkung von ASS ist vergleichsweise konstant und stabil. Eine reduzierte Thrombozytenfunktionshemmung bzw. ein „low response“ aufgrund einer unzureichenden Bioverfügbarkeit bzw. pharmakologischen Wirkung der Substanz liegen in der Größenordnung von ≤ 1 % und sind klinisch praktisch irrelevant (Cattaneo 2007). Die auch unter ASS bekannte hohe Plättchenreaktivität (HTPR = high on-treatment platelet reactivity) hat zumeist andere Ursachen, wie z. B. eine intrinsische Thrombozytenaktivierung und prothrombotische Gefäßwandveränderungen, die unabhängig von TxA2 und damit nicht ASS-sensitiv sind (Mayer et al. 2014; Schror et al. 2011). Die übliche Dosierung für ASS, die bei kardiovaskulären Erkrankungen Anwendung findet, beträgt 75–100 mg/d (Aboyans et al. 2018). Höhere Dosierungen haben in Bezug auf die Reduktion thrombotischer Ereignisse keinen zusätzlichen Nutzen gezeigt (Jones et al. 2021), da bereits bei Dosierungen ≤ 100 mg/d die TxA2-Bildung komplett inhibiert ist und lediglich das Risiko für Nebenwirkungen wie gastrointestinale Blutungen ansteigt. Eine gängige Methode zur indirekten Bestimmung der klinischen Effektivität von ASS ist die Bestimmung des stabilen Metaboliten 11-Dehydro-Thromboxan B2 (11-DH-TxB2) im Urin (Lordkipanidze et al. 2007). Dieses Verfahren erlaubt aber keine Zuordnung der Thromboxanbildung zu einem bestimmten Organ. Ein Drug-Monitoring findet im klinischen Alltag nur selten Anwendung und kann in Einzelfällen zur Überprüfung der Compliance dienen. Eine direkte und selektive Antagonisierung von ASS ist nicht möglich, da es als irreversibler Inhibitor der Thrombozytenaggregation fest an den Rezeptor gebunden bleibt und für die Lebensdauer des inhibierten Thrombozyten (ca. 7–10 Tage) seine Wirkung entfaltet.
CAVE: Die übliche Dosierung für ASS beträgt 75–100 mg/täglich und das Medikament inhibiert die Thromboxan A 2 (TxA 2 )-vermittelte Thrombozytenaggregation irreversibel für die Lebensdauer des Blutplättchens.

P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten

Die Substanzklasse der P2Y12-Inhibitoren bewirkt eine selektive Hemmung der Adenosindiphosphat (ADP)-vermittelten endogenen Thrombozytenaktivierung und -aggregation (Geiger et al. 1999). Da ADP eine deutlich stärkere Thrombozyten-aktivierende Wirkung als TxA2 aufweist, zeichnen sich ADP-Rezeptorantagonisten auch durch eine wesentlich potentere antithrombozytäre Wirkung aus als ASS. Derzeit stehen unterschiedliche P2Y12-Inhibitoren mit variabler Potenz und differierendem Nebenwirkungsprofil zur Verfügung, wobei aus angiologischer Indikation das Thienopyridin Clopidogrel hervorzuheben ist (Aboyans et al. 2018). Häufig ergeben sich aber bei primär angiologischen Patienten weitere Indikationen im kardiovaskulären Bereich (z. B. stattgehabte Koronarintervention, Myokardinfarkt) für andere Medikamente dieser Substanzklasse wie Prasugrel oder Ticagrelor. Daher sollen hier die pharmakologischen Charakteristika aller gängigen Substanzen aufgeführt werden.
WICHTIG: Für angiologische Patienten ist Clopidogrel der P2Y 12 -Hemmer der Wahl mit einer Dosierung von 75 mg/d.

Ticlopidin

Den historischen Anwendungsstartpunkt dieser Substanzklasse setzte nach Zulassung durch die amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) im Jahr 1991 das Medikament Ticlopidin, ein P2Y12-Rezeptorantagonist der 1. Generation. In Verbindung mit Aspirin war er Bestandteil der ersten großen klinischen Studien, die den Nutzen einer dualen Plättchenhemmung eindrucksvoll zeigen konnten (Leon et al. 1998; Schomig et al. 1996). Bei Ticlopidin handelt es sich um ein sog. Prodrug, das eine In-vivo-Bioaktivierung benötigt. Die übliche Dosierung beträgt 250 mg/2 × tgl.
Für alle P2Y12-Hemmer der Thienopyridingruppe gilt, dass die Bioaktivierung nach intestinaler Resorption des Prodrugs über das vorwiegend in der Leber lokalisierte Cytochrom-P450-System (CYP) vermittelt wird. Die Präferenz der einzelnen Thienopyridine für die verschiedenen Isoenzyme dieses Systems ist jedoch unterschiedlich. Wichtige pharmakologische Eigenschaften von Ticlopidin und anderer P2Y12-Rezeptorantagonisten sind in Tab. 1 zusammengefasst. Wichtige Studien, die den Nutzen einer dualen Plättchenhemmung mit Ticlopidin zeigen konnten, sind die Intracoronary-Stenting- and Antithrombotic-Regimen (ISAR)-Studie (Schomig et al. 1996) sowie der Stent Anticoagulation Restenosis (STARS) Trial (Leon et al. 1998). Diese historisch bedeutsamen Studien belegten erstmals die klare Überlegenheit einer Thrombozytenaggregation vs. Antikoagulation mit Cumarin-Derivaten bei Patienten nach interventionellen Eingriffen mit Stentimplantation. Neben vorteilhaften klinischen Daten zu Ticlopidin zeigten sich jedoch eine Vielzahl von teils schweren Nebenwirkungen des Medikaments wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Exanthemen, Allergien und Agranulozytosen. Aufgrund dieses Nebenwirkungsprofils und seines verlangsamten Wirkungseintritts war es notwendig, optimierte Medikamente zur Hemmung des P2Y12-Rezeptors zu entwickeln. Ticlopidin selbst wird heutzutage nur noch selten angewendet und es existiert keine spezielle Indikation im angiologischen Bereich.
Tab. 1
Pharmakologische Eigenschaften verfügbarer P2Y12-Rezeptorantagonisten
P2Y12-Hemmer
Dosis
Einnahme
Metabolismus
(in vivo)
Art der Hemmung
Zeit bis zur Hemmung
Thienopyridines
     
Ticlopidin
(1. Generation)
250 2×/tgl.
Oral
Prodrug
CYP P450
(multi-step)
Irreversibel
~3–5 Tage
Clopidogrel
(2. Generation)
300–600 mg LD
75 mg/d MD
Oral
Prodrug
CYP P450
(2 Stufen)
Irreversibel
~2–4 h
Prasugrel
(3. Generation)
60 mg LD
5 oder 10 mg/d MD
Oral
Prodrug
CYP P450
(1 Stufe)
Irreversibel
~1–2 h
Non-Thienopyridine
     
Ticagrelor
180 mg LD
90 mg/2× tgl. MD
Oral
Direkt, keine Biotransformation
Reversibel
~1–2 h
Cangrelor
30 μg/kg Bolus, 4 μg/kg/min Infusion
i.v.
Direkt, keine Biotransformation
Reversibel
~15–30 min
Die Tabelle gibt eine Übersicht zu den P2Y12-Inhibitoren, die im klinischen Alltag Anwendung finden. Die Standarddosierungen zu Loading (LD = loading dose) und zur Erhaltungstherapie (MD = maintenance dose) sind aufgeführt (i.v. = intravenös)

Clopidogrel

Ticlopidin wurde einige Jahre später durch Clopidogrel, einen P2Y12-Rezeptorantagonist der 2. Generation, abgelöst. Große klinische Studien haben den Nutzen des Medikaments eindrucksvoll belegt (Investigators 1996; Yusuf et al. 2001). Pharmakologische Eigenschaften sowie Dosierungen von Clopidogrel sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Im Vergleich zu Ticlopidin war v. a. das Nebenwirkungsprofil, aber auch der Wirkungseintritt von Clopidogrel deutlich besser. Nicht zuletzt deswegen ist Clopidogrel aktuell der am häufigsten eingesetzte P2Y12-Rezeptorantagonist in Verbindung mit kardiovaskulären Prozeduren. Als Vorbereitung auf eine solche Prozedur wird zumeist eine hohe Loadingdosis (LD, 300–600 mg) appliziert. Diese beschleunigt den Wirkungseintritt des Medikaments und hat sich auch klinisch als vorteilhaft erwiesen (Steinhubl et al. 2002). Es existieren jedoch bekannte und gut untersuchte Limitationen auf pharmakokinetischer und -dynamischer Ebene:
1)
Einsetzen der Wirkung mit zeitlicher Verzögerung (siehe Tab. 1) (Muller et al. 2001)
 
2)
Vergleichsweise schlechte Steuerbarkeit infolge einer irreversiblen Hemmung der Thrombozytenaggregation
 
3)
Signifikante interindividuelle Variabilität im Ansprechen (Abb. 1) (Serebruany et al. 2005)
 
4)
Low oder non response bei einem Teil der behandelten Patienten (Gurbel et al. 2003) (siehe Abb. 1, 2, 3 und 4 sowie Tab. 2)
 
Tab. 2
Variablen mit Einfluss auf die Clopidogrel-Wirkung
Nichtgenetische Faktoren
Genetische Faktoren
Non-compliance
Diabetes mellitus
Systemische Inflammation
Kardiogener Shock
Auswurfleistung (EF = Ejection fraction)
Alter
Geschlecht
Co-Medikation:
Protonenpumpenhemmer (PPI)
Kalziumkanalblocker
Cumarin-Derivate
Statine
CYP2C19:
 CYP2C19*2 loss of function
 CYP2C19*17 gain of function
 CYP2C19*3,*4,*5,*6,*7,*8 loss of function
CYP3A4
CYP3A5
MDR1
ITGB3
P2Y12
PON-1
CYP = cytochrome P; MDR-1 = multidrug resistance protein 1
Der verlangsamte Wirkungseintritt, aber auch die hohe Variabilität im Ansprechen auf Clopidogrel sind im Wesentlichen durch 2 Faktoren bedingt: (1.) durch die orale Applikationsform und die Notwendigkeit der intestinalen Resorption und (2.) durch die Tatsache, dass Clopidogrel als „Prodrug“ selbst keinen antithrombozytären Effekt hat, sondern erst nach enteraler Resorption durch einen hepatisch vermittelten Prozess in den eigentlich wirksamen Metaboliten konvertiert werden muss. Abb. 2 zeigt die Schritte der In-vivo-Bioaktivierung von Clopidogrel sowie anderer P2Y12-Rezeptorantagonisten. Eine Vielzahl von genetischen und nichtgenetischen Faktoren (Tab. 2) konnten als wichtige Determinanten des Ansprechens auf Clopidogrel und somit für die Effizienz der In-vivo-Bioaktivierung identifiziert werden (Sibbing et al. 2011). Clopidogrel, als oral appliziertes Prodrug, bedarf einer CYP-abhängigen In-vivo-Bioaktivierung, bevor der entstehende aktive Thiol-Metabolit den P2Y12-Rezeptor auf Thrombozyten durch Disulfid-Brückenbindung irreversibel inhibieren kann. Die In-vivo-Bioaktivierung ist ein zweistufiger Prozess, zu dem unterschiedliche CYP-Isoenzyme beitragen. Insbesondere das Isoenzym CYP2C19 spielt für die Biotransformation von Clopidogrel eine entscheidende Rolle, da es an beiden Schritten der Bioaktivierung beteiligt ist (Kazui et al. 2010). Vor diesem Hintergrund rückten genetische Varianten im CYP2C19-Gen mit beeinträchtigter Enzymaktivität in den Fokus zahlreicher wissenschaftlicher Untersuchungen der letzten Jahre (Mega et al. 2010; Shuldiner et al. 2009; Sibbing et al. 2010a, b, c). Die eindrucksvollste Assoziation zeigte sich hier zweifelsohne für den CYP2C19*2-loss-of-function-Polymorphismus und das Auftreten von Stentthrombosen nach Koronarintervention (Mega et al. 2010). Neben CYP2C19 sind weitere Gene an der intestinalen Absorption, der In-vivo-Bioaktivierung sowie der Interaktion des aktiven Metaboliten mit dem P2Y12-Rezeptor selbst beteiligt. Für zahlreiche genetische Varianten (single nucleotide polymorphims = SNPs) in unterschiedlichen Kandidatengenen zeigten sich Assoziationen sowohl mit thrombotischen Ereignissen als auch mit Blutungskomplikationen nach Koronarinterventionen (Mega et al. 2010; Shuldiner et al. 2009; Sibbing et al. 2010a, b, c, 2011).
Die hohe Variabilität der Clopidogrel-Wirkung bewirkt zwangsläufig, dass ein Kollektiv von Patienten ein reduziertes bzw. verzögertes Ansprechen (low response) oder gar ein komplett ausbleibendes Ansprechen (non response) zeigen. Mit der Einführung und Verwendung von Messverfahren zur Bestimmung der Thrombozytenfunktion unter ADP-Rezeptorantagonisten konnte gezeigt werden, dass es bei einem relevanten Anteil kardiovaskulärer Patienten zu einem reduzierten Ansprechen auf Clopidogrel kommt (Sibbing et al. 2011). Ein reduziertes Ansprechen auf Clopidogrel ist mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten von Stentthrombosen und anderen ischämischen Ereignissen assoziiert (Sibbing et al. 2011; Stone 2011). Prinzipiell gilt, dass ein adäquates Ansprechen (=„sweet spot“ oder therapeutisches Fenster) auf die Thrombozytenfunktionshemmer mit dem geringsten Risiko für unerwünschte Ereignisse assoziiert ist (siehe Abb. 3 und 4). Eine unzureichende pharmakologische Thrombozytenfunktionshemmung (high on treatment platelet reactivity [HTPR]), low response) erhöht das Risiko für thrombotische Ereignisse, während auf der anderen Seite eine überdurchschnittlich starke Thrombozytenfunktionshemmung (low on treatment platelet reactivity [HTPR], enhanced response) das Risiko für Blutungskomplikationen erhöhen kann.
CAVE: Der P2Y12-Inhibitor Clopidogrel (Thienopyridin der 2. Generation) zeigt eine hohe Wirkungsvariabilität und eine low response bei einem Teil der Patienten.
Um die Limitation der P2Y12-Rezeptorantagonisten der 1. und 2. Generation zu adressieren, wurden weitere pharmakologisch optimierte Substanzen entwickelt, auf die im Folgenden eingegangen werden soll.

Prasugrel

Prasugrel, ein Thienopyridin der 3. Generation, ist ebenso wie Clopidogrel ein irreversibler Antagonist des P2Y12-Rezeptors. Tabelle 1 zeigt wichtige pharmakologische Charakteristika und Dosierungen des Medikaments. Prasugrel wird oral appliziert und muss nach enteraler Resorption ebenso wie Clopidogrel CYP-abhängig in einen aktiven Metaboliten überführt werden (Abb. 2). Im Unterschied zu Clopidogrel ist hierzu jedoch nach erfolgter Hydrolyse durch Esterasen nur ein CYP-abhängiger Metabolisierungsschritt erforderlich. Deshalb besteht eine geringere interindividuelle Variabilität der antithrombozytären Wirkung unter Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel. Prasugrel entfaltet seine maximale antithrombozytäre Wirkung ca. 1 Stunde nach Einnahme und damit wesentlich schneller als Clopidogrel. Das Medikament wirkt nicht nur rascher, sondern ist auch deutlich potenter als Clopidogrel, da der aktive Metabolit in vivo effizienter generiert werden kann (Wallentin et al. 2008; Wiviott et al. 2007). Anders als im Falle von Clopidogrel wurde für Prasugrel bislang kein Einfluss genetischer Polymorphismen nachgewiesen, der mit einer gestörten Bioaktivierung assoziiert ist (Mega et al. 2009). Die übliche Dosierung für Prasugrel, die bei kardiovaskulären Erkrankungen Anwendung findet, beträgt 10 mg/d. Eine reduzierte Dosis von 5 mg/d findet Anwendung bei Patienten > 75 Jahren oder < 60 kg Körpergewicht (Jakubowski et al. 2017). Grund für die Dosisreduktion ist das erhöhte Blutungsrisiko für die Standarddosierung (10 mg/d) in diesen speziellen Subpopulationen älterer bzw. niedrig-gewichtiger Patienten. Spezielle angiologische Indikationsgebiete für Prasugrel existieren nicht und der Einsatz wird im Wesentlichen durch kardiovaskuläre Diagnosen (akutes Koronarsyndrom, ACS) und Prozeduren (perkutane Koronarintervention, PCI) bestimmt. Ein spezifisches Medikament zur Antagonisierung von Prasugrel ist nicht vorhanden. Indikationen zu einem Drug-Monitoring unter Prasugrel können sich im Einzelfall ergeben, wenn eine enhanced response in Verbindung mit Blutungskomplikationen ex vivo verifiziert werden soll oder in einem Setting einer DAPT-De-Eskalation (also einem Wechsel von Prasugrel zu Clopidogrel nach stattgehabter Gefäßintervention – insbesondere post PCI bei ACS-Patienten) (Sibbing et al. 2017; Collet et al. 2021).

Ticagrelor

Ticagrelor, ein Cyclopentyltriazolopyrimidin und ATP-Analogon, ist ein ebenfalls am P2Y12-Rezeptor wirkendes Medikament. Tab. 1 zeigt wichtige pharmakologische Charakteristika der oral applizierbaren Substanz. Ticagrelor weist im Vergleich zu Clopidogrel eine stärkere antithrombozytäre Potenz auf, die bereits nach 30–60 min erreicht wird (Gurbel et al. 2009). Da es sich bei der Darreichungsform bereits um den aktiven Wirkstoff handelt (kein Prodrug), ist eine In-vivo-Bioaktivierung nicht erforderlich (Abb. 2). Dieser Umstand erklärt auch den schnellen Wirkungseintritt und die im Vergleich zu Clopidogrel recht uniforme antithrombozytäre Wirkung des Medikaments. Ein weiterer zentraler Unterschied zu den P2Y12-Rezeptorantagonisten vom Thienopyridintyp besteht in der Reversibilität der Wirkung von Ticagrelor. Dieses führt, wie in der ONSET/OFFSET-Studie (Gurbel et al. 2009) gezeigt, zu einem schnelleren Abklingen der antithrombozytären Wirkung. Ferner konnte in der RESPOND-Studie (Gurbel et al. 2010) nachgewiesen werden, dass Ticagrelor auch bei Patienten mit einem low response auf Clopidogrel eine uniforme und potente Hemmung des P2Y12-Rezeptors induziert.
Bedingt durch den reversiblen Wirkmechanismus kommt es nach dem Absetzen von Ticagrelor bereits nach ca. 2–3 Tagen zu einer nahezu vollständigen Normalisierung der Thrombozytenfunktion. Ein potenzieller Nachteil der reversiblen Wirkung ist sicherlich die Notwendigkeit einer sehr guten Compliance bei der Einnahme des Medikaments, da für eine suffiziente und stabile Thrombozytenhemmung unter Ticagrelor die 2 mal tägliche Einnahme des Medikaments zwingend erforderlich ist. Erwähnenswert ist auch, dass für Ticagrelor Nebenwirkungen dokumentiert wurden, die bisher bei der Substanzklasse der Thienopyridine nicht beschrieben sind. So kam es unter Ticagrelor zu Dyspnoe, Bradykardien und einem Anstieg der Retentionswerte sowie der Serumharnsäure. Diese Nebenwirkungen könnten ihre Ursache z. T. in der Verwandtschaft von Ticagrelor mit ATP und Adenosin haben (Paikin et al. 2010). Daher sollte Ticagrelor bei Patienten mit Bradykardien, Blockbildern oder Synkopen in der Vorgeschichte sowie bei Patienten mit Lungenerkrankungen nicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sind engmaschige Kontrollen der Retentionswerte empfehlenswert. Die übliche Dosierung für Ticagrelor, die bei kardiovaskulären Erkrankungen Anwendung findet, beträgt 90 mg/2 × tgl. Spezielle angiologische Indikationsgebiete für Ticagrelor existieren nicht und der Einsatz wird im Wesentlichen durch kardiovaskuläre Diagnosen (ACS) und Prozeduren (PCI) bestimmt. Im Rahmen der randomisierten EUCLID-Studie konnte insbesondere kein Vorteil von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel bei Patienten mit symptomatischer pAVK gezeigt werden (Hiatt et al. 2017).
Mit Bentracimab befindet sich ein selektiver Antagonist für Ticagrelor in klinischer Entwicklung (Bhatt et al. 2019), wobei eine Zulassung seitens der EMA ausstehend ist. Mögliche Indikationsgebieten sind das Auftreten schwerer Blutungen unter Ticagrelor oder die Notwendigkeit für einen dringlichen (herz-) chirurgischen Eingriff.

Weitere Thrombozytenaggregationshemmer im angiologischen Fachbereich

Cilostazol

Cilostazol ist ein 2-oxyquinolone-Derivat und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Phosphodiesterase-3-Hemmer bezeichnet werden. Durch die Hemmung der Phosphodiesterase 3 erhöht sich die Konzentration des cyclischen Adenosinmonophosphats (cAMP). Hierdurch verbessert sich die Endothelfunktion und die Thrombozytenaggregation wird gehemmt. Durch den antiproliferativen Effekt auf Gefäßmuskelzellen kommt es außerdem zu einem vasodilatatorischen Effekt durch das Medikament. Es existieren ferner eine Vielzahl pleiotroper Effekte, wie eine Hemmung der zellulären Adenosin-Aufnahme sowie eine Hemmung des Multidrug-Resistance-Protein 4. Somit entstehen in der Summe, wenn auch in moderatem Ausmaß, Plättchen-hemmende, antiproliferative, vasodilatorische und antiischämische Effekte (Kherallah et al. 2022). Die empfohlene Dosis von Cilostazol beträgt 2 mal täglich 100 mg. Antagonisten zu Cilostazol befinden sich nicht in klinischer Anwendung und sinnvolle Ansätze zum Drug-Monitoring bestehen ebenso nicht.

Naftidrofuryl

Naftidrofuryl blockiert 5-HT2-Rezeptoren. Damit wirkt es den vasokonstriktiven und thrombozytenaggregierenden Eigenschaften des Serotonins entgegen. Zudem soll Naftidrofuryl zu einer erhöhten Verformbarkeit von Erythrozyten führen. Das Medikament hat somit vasodilatatorische, rheologische und Thrombozyten hemmende Eigenschaften. Die übliche tägliche Dosis von Naftidrofuryl (Dusodril retard 200 mg) beträgt 3 mal tgl. eine Tablette, entsprechend zu 600 mg Naftidrofuryl täglich, für mindestens 3 Monate Therapiedauer bei symptomatischer pAVK (de Backer et al. 2012). Die Anwendung im klinischen Alltag ist sehr begrenzt. Weder ein Drug-Monitoring noch medikamentöse Optionen der Antagonisierung finden im klinischen Alltag Anwendung.
Literatur
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