Verlängerte medikamentöse Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien (VTEs)

Wie in Abb. 2 Kap. 20.8 dargestellt, zeigen alle Studien zu VTE-Rezidiven eine Abflachung des Rezidivrisikos im Laufe der Zeit, ohne einen Rückgang des Risikos auf das Niveau der Normalbevölkerung.

In den ersten Tagen und Wochen nach dem Auftreten einer akuten VTE ist das Risiko eines Rezidivs am höchsten, weshalb in der Akutphase eine ununterbrochene und suffiziente Antikoagulation essenziell ist. Auch im Anschluss bleibt das Rezidivrisiko bestehen, welches nach einem Zeitraum von 3 bis 12 Monaten, je nach den zugrunde liegenden Risikofaktoren (siehe Kap. „Risikofaktoren für Rezidive venöser Thromboembolien“, Tab. 3), allmählich abnimmt. Es bleibt aber – im Vergleich zu Menschen ohne bisherige VTE – langfristig erhöht.

Entsprechend dieser Dynamik ist es plausibel, dass sich die Intensität der Antikoagulation dem Kurvenverlauf anpasst, sodass für viele Patienten bei der verlängerten Sekundärprophylaxe auch eine niedrigere Intensität ausreichen kann (Abb. 1).

Die Evidenz für die reduzierte Dosis in der verlängerten Sekundärprophylaxe ergibt sich aus Studien, in denen nach 6–12 Monaten Standardantikoagulation auch die reduzierte Dosis von Apixaban (2 × 2,5 mg) bzw. 1 × 10 mg Rivaroxaban untersucht wurde (Agnelli et al. 2012; Weitz et al. 2017). Eine Metaanalyse dieser beiden Studien zeigt, dass die reduzierte Dosis nach 6–12 Monaten eine vergleichbare Wirksamkeit wie die volle Antikoagulation aufwies, das Blutungsrisiko dabei aber im Bereich eines Placebos bzw. ASS 100 lag (Vasanthamohan et al. 2021). Allerdings bleibt zu berücksichtigen, dass in diesen beiden Studien (Agnelli et al. 2012; Weitz et al. 2017) Patienten ausgeschlossen waren, bei denen die behandelnden Ärzte eine Randomisierung zu Placebo oder ASS nicht für vertretbar hielten. Daher liegen für diese – mutmaßlichen – Hochrisikopatienten kaum Daten zur Wirksamkeit der reduzierten Dosis vor. Hier sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Einzelne Studien haben in der Vergangenheit gezeigt, dass nach einer zeitlich limitierten Antikoagulation, z. B. für ein Jahr, ein „Catch-up“-Phänomen auftreten kann, d. h. die während der verlängerten – aber zeitlich limitierten – Antikoagulation „unterdrückten“ VTE-Rezidive werden nach Absetzen „nachgeholt“ (Agnelli, Prandoni et al. 2001). Demnach würde eine zeitlich limitierte Verlängerung keinen Nutzen bringen. Daraus ergaben sich Leitlinienempfehlungen mit einer Dichotomie zwischen einer auf 3 Monate befristeten AK bei provozierten VTE einerseits, versus einer unbefristeten Langzeit-AK bei nicht provozierten VTE andererseits (z. B. ACCP-Leitlinie 2016) (Kearon et al. 2016). Diese harte Trennung zwischen „3 Monaten“ und „unbefristet“ wurde oftmals den unterschiedlichen Bedingungen der individuellen Patienten im Alltag nicht gerecht. In der aktualisierten Version dieser ACCP-Leitlinie (Stevens et al. 2021) wird daher erstmals darauf hingewiesen, dass Nutzen und Risiko einer AK über einen Zeitraum von 4 Jahren hinaus unklar sei, und dass sich die Patientenpräferenzen bezüglich Art und Dauer der AK in diesem Zeitraum ändern können, wie auch Rezidiv- oder Blutungsrisiken. Vor allem sind auch die Nutzen-Risiko-Änderungen, die sich durch den Einsatz von DOAK im Vergleich zu VKA ergeben, insbesondere auch durch den Einsatz reduzierter Dosierungen (s. o.), bisher nicht über einen längeren Zeitraum untersucht worden.

Das Langzeitrisiko für schwere Blutungen für Patienten, die nach einer nicht provozierten VTE eine verlängerte Sekundärprophylaxe über die 3–6-monatige Standardtherapie hinaus erhielten, wurde in einem systematischen Review und einer Metaanalyse untersucht (Khan et al. 2021) (Abb. 2).

Insgesamt zeigte sich eine Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre für schwere Blutungen unter VKA von 1,74 im Vergleich zu 1,12 bei DOAK, die Inzidenzraten für intrakranielle Blutungen lagen bei 0,39 bzw. 0,29, während tödliche Blutungen bei 0,16 bzw. 0,10 pro 100 Patientenjahren aufgetreten waren. Dabei war die Fallsterblichkeitsrate von schweren Blutungen unter VKA 8,3 % verglichen mit 9,7 % unter DOAK.

Wichtig für das praktische Management ist die Untersuchung der Inzidenz der schweren Blutungen in Abhängigkeit von verschiedenen Patientencharakteristika: So waren schwere Blutungen sowohl mit VKA oder DOAK signifikant häufiger bei Patienten über 65 Jahre, bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 mL/min, bei Z. n. Blutung, gleichzeitigem Thrombozytenaggregationshemmer oder einem Hb-Wert < 10 g/dL (Abb. 3).

Diese belastbaren Daten geben einen Anhalt für die Risikoabwägung bei der verlängerten Sekundärprophylaxe, aber es liegen für DOAK keine ausreichenden Daten über ein Jahr hinaus vor, sodass ein langfristiger Vergleich mit VKA nicht möglich ist. Ebenso liegen keine Langzeitdaten über die Verwendung einer reduzierten Dosis von DOAK für die verlängerte Therapie vor.

Für die Abwägung, ob eine verlängerte Sekundärprophylaxe durchgeführt werden sollte, ist auch die Fallsterblichkeit von schweren Blutungen relevant, die bei 8,4 % lag, und damit über 2-mal so hoch war wie die Fallsterblichkeit einer Rezidiv-VTE (Khan et al. 2018) mit 3,8 % (2,0 %–6,1 %). Im 1. Jahr nach Beendigung der AK traten tödliche Lungenembolien (LEs) in 0,4 % (0,2–0,7) auf, im 2. Jahr 0,1 % (0,0–0,3), während tödliche Blutungen im Jahr 1 bei DOAK in 0,11 % (0,03–0,24) bzw. bei VKA in 0,18 % (0,10–0,30) auftraten. Auch wenn die Studien nicht direkt vergleichbar sind, ergibt sich somit zumindest für das 1. Jahr ein Netto-Benefit für eine verlängerte Antikoagulation. Nach 5 Jahren beträgt das Risiko für eine tödliche LE 1,0 % (25 % Rezidiv-VTE multipliziert mal 4 % Fallsterblichkeit einer Rezidiv-VTE), wenn die AK nicht verlängert wird. Wird die AK über 5 Jahre fortgesetzt, wäre das Risiko für eine tödliche Blutung nach 5 Jahren über 1,2 %. Nach 10 Jahren wäre das Sterblichkeitsrisiko durch eine Rezidiv-VTE etwa 1,4 %. Das Risiko einer tödlichen Blutung, wenn die AK fortgesetzt würde, wäre über 2,4 %. Daraus lässt sich ableiten, dass eine verlängerte Sekundärprophylaxe für ein Jahr einen Nettobenefit bietet, der nach längerer Zeitdauer aber verloren geht. Auch hier liegen keine Daten zu DOAK, insbesondere auch nicht zur reduzierten Dosis vor.

Bei diesen Abschätzungen, die sich nur auf die Mortalität beziehen, bleiben Langzeitfolgen der VTE wie das postthrombotisches Syndrom oder die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) unberücksichtigt.

Zur Abschätzung des Rezidivrisikos gegenüber dem Blutungsrisiko unter Antikoagulation wurden verschiedene Scores entwickelt. Die verfügbaren Blutungsscores sind nicht aussagekräftig für die Vorhersage, ob Blutungen auftreten werden oder nicht (de Winter et al. 2021), da statistisch auch bei hohem Risikoscore weit über 90 % der Patienten keine Blutung erleiden, und daher die individuelle Vorhersage eines Blutungsereignisses nicht möglich ist. Bei den extern validierten Studien war die Vorhersagekraft schlecht (mediane C-Statistik 0,59; ein Münzwurf entspräche dabei 0,50).

Umso wichtiger ist es, modifizierbare Blutungsrisiken zu erkennen und zu behandeln, und eine AK mit möglichst niedrigem Blutungsrisiko zu wählen. Ein zusätzliches Problem bei Blutungsscores ist, dass sie vor allem die initialen 3–6 Monate der AK beurteilen, wohingegen für die Entscheidung der verlängerten AK das anschließende Blutungsrisiko im Vordergrund steht. Bei Patienten, die in den ersten Monaten ein schweres Blutungsereignis erlitten hatten, wird die Entscheidung zu einer verlängerten Therapie ohnehin zurückhaltend getroffen.

In einem prospektiven, nicht-interventionellen Register (Goto et al. 2021) wurde der Einfluss einer Anämie bei Erstpräsentation auf das Blutungsrisiko analysiert. Etwa 1/3 der Patienten wies eine Anämie auf (definiert als Hb < 12 g/dl bei Frauen und < 13 g/dl bei Männern; eine schwere Anämie war definiert als < 10 g/dl). Eine Anämie war häufig assoziiert mit Krebs, Herzinsuffizienz, chronischer Immobilisation, Niereninsuffizienz und vorausgegangener Hospitalisierung.

Auch nach Adjustierung für Kovariablen, einschließlich Krebs, zeigt sich, dass die Gesamtmortalität und schwere Blutungen bei Anämie 1,4-fach bzw. 1,8-fach häufiger waren, während Rezidiv-VTE vergleichbar waren. Die häufigsten Lokalisationen von schweren Blutungen waren bei Patienten mit und ohne Anämie obere gastrointestinale (GI) Blutungen (17,1 % versus 10,7 %) und untere GI-Blutungen (17,7 % versus 13,1 %).

Aktuell sind weder die Rezidiv- noch die Blutungsscores ausreichend, die individuelle Entscheidung zur Dauer der AK bei VTE verlässlich zu unterstützen.

Anhaltspunkte für die Art und Dauer der Antikoagulation in Abhängigkeit von den Patientencharakteristika gibt Tab. 4 im Kap. „Risikofaktoren für Rezidive venöser Thromboembolien“.