Publiziert am: 05.09.2023 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Vitamin-K-Antagonisten

Verfasst von: Susanne Alban

Die Vitamin-K-Antagonisten (VKA) waren über 50 Jahre die einzige Option für die orale Langzeitprophylaxe und -therapie thromboembolischer Erkrankungen. Sie sind auch heute noch trotz der direkten oralen Antikoagulanzien in vielen Situationen Mittel der Wahl. Klinisch eingesetzt werden primär Phenprocoumon und Warfarin. Die VKA verhindern die Biosynthese funktionsfähiger Gerinnungsproteine (Prothrombinkomplex, Protein C, Protein S), indem sie die Vitamin-K-abhängige γ-Carboxylierung von Glutamat hemmen. Sie wirken daher indirekt und verzögernd gerinnungshemmend mit langer Wirkdauer nach dem Absetzen. Ihre Wirkung unterliegt vielfältigen Einflussfaktoren (genetische Faktoren, Patienten-spezifische Merkmale, Arznei- und Lebensmittelinteraktionen). Aufgrund der hohen inter- und intraindividuellen Variabilität und des engen therapeutischen Fensters muss die VKA-Dosierung individuell anhand des Laborparameters INR eingestellt und regelmäßig kontrolliert werden.

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Arzneistoffe (Phenprocoumon, Warfarin)
Pharmakodynamik
Pharmakokinetik
Einflussfaktoren auf die VKA-Wirkung
Interaktionen
Klinische Konsequenzen der Pharmakologie
Dosierung
Monitoring
Antagonisierung
Spezielle Aspekte für den Kliniker

Arzneistoffe (Phenprocoumon, Warfarin)

Die VKA sind synthetische Analoga des gerinnungshemmenden Naturstoffes Dicumarol, der von Schimmelpilzen beim Verderb von Steinklee (Melilotus officinalis) gebildet wird und seinerzeit für die „sweet clover disease“ verantwortlich war. Klinisch eingesetzt werden heute in erster Linie Phenprocoumon (z. B. Marcumar®, Falithrom®) und Warfarin (z. B. Coumadin®). Während international und in klinischen Studien die Anwendung von Warfarin dominiert, wird in Deutschland zu 98,5 % (Ludwig et al. 2022) das länger wirkende Phenprocoumon verordnet. Ein weiterer VKA ist Acenocoumarol, der allerdings allgemein von untergeordneter Bedeutung und in Deutschland nicht zugelassen ist.

Pharmakodynamik

VKA hemmen die Blutgerinnung indirekt und verzögert, indem sie in der Leber in die Biosynthese einiger zentraler Gerinnungsproteine eingreifen. Sie verhindern bei einer Reihe von Proteinen die Vitamin-K-abhängige γ-Carboxylierung von Glutamat-Resten, eine für deren Funktionsfähigkeit essenzielle posttranslationale Modifikation. Hierzu zählen folgende Gerinnungsproteine:

Faktor II, Faktor VII, Faktor IX und Faktor X (zusammengefasst als Prothrombinkomplex),
Protein C und Protein S (2 endogene Gerinnungsinhibitoren).

Infolgedessen zirkulieren die Gerinnungsfaktoren als inaktive Vorstufen im Blut. Diese PIVKA („protein induced by vitamin K absence“) sind nicht in der Lage, über die Bindung von Calciumionen Gerinnungsfaktor-Kofaktor-Komplexe auf den Phospholipidoberflächen zu bilden, die dort effizient ihre Substrate binden und umsetzen (Ageno et al. 2012).

Die Wirkung der VKA beruht darauf, dass sie die Rekonstitution von Vitamin-K-Hydrochinon, das als Kofaktor der Carboxylase fungiert, unterbinden. Im Rahmen der Carboxylierung wird Vitamin-K-Hydrochinon (Vitamin KH₂) in Vitamin-K-2,3-Epoxid (Vitamin KO) überführt und somit verbraucht, über die Stufe des Chinons (Vitamin K) dann aber wieder zum Hydrochinon reduziert. Die VKA hemmen kompetitiv die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKOR) und in gewissem Umfang auch die Vitamin-K-Reduktase und unterbrechen so diesen Zyklus (Abb. 1).

Abb. 1

Wirkmechanismus der VKA-Antagonisten

Pharmakokinetik

Wirkungseintritt

Obwohl VKA innerhalb von 1–3 h fast vollständig resorbiert werden, entfalten sie erst nach einigen Tagen ihre volle Wirkung. Aufgrund ihres Wirkmechanismus korreliert der Eintritt der Gerinnungshemmung mit der Elimination funktionsfähiger Gerinnungsfaktoren aus der Zirkulation und wird daher von deren physiologischen Halbwertszeiten (HWZ) bestimmt (Tab. 1).

Tab. 1

Physiologische Halbwertszeiten von Gerinnungsproteinen

Protein C	Faktor VII	Faktor IX	Protein S	Faktor X	Faktor II
2–5 h	2–5 h	18–30 h	~40 h	20–42 h	60–72 h

Klinisch relevant ist die im Vergleich zum Prothrombinkomplex kurze HWZ von Protein C. Obwohl Faktor VII eine ähnliche HWZ aufweist, hat der schnelle Abfall von Protein C initial (2–3 Tage) eine vorübergehende Hyperkoagulabilität zur Folge („Cumarinnekrose“), weshalb zu Beginn der VKA-Therapie überlappend parenteral antikoaguliert wird. In der Prothrombinzeit ist dies nicht erkennbar, da die Reduktion von FVII durchaus antikoagulatorisch wirkt. Experimentellen Untersuchungen zufolge ist aber für die antithrombotische Aktivität der VKA nicht die Reduktion von Faktor VII, sondern die von Faktor II und evtl. auch Faktor X entscheidend.

Nach einer etwa einwöchigen Gabe der VKA ist die Aktivität aller Vitamin-K-abhängigen Faktoren im Plasma i. d. R. auf ~30 % des Ausgangswertes reduziert, was sich in einer stabilen Gerinnungszeitverlängerung manifestiert. Phenprocoumon und Warfarin unterscheiden sich nicht wesentlich in ihrer Latenzzeit bis zum Wirkungseintritt, dagegen erheblich in der Zeitspanne bis zur Normalisierung der Gerinnung nach Absetzen.

Plasmaproteinbindung

Im Plasma liegen VKA zu ~99 % an Plasmaproteine, v. a. Albumin, gebunden vor. Dadurch ergibt sich eine gewisse Depotfunktion, wobei das Verteilungsvolumen (100–150 ml/kg) etwa dem von Albumin entspricht. Der geringe freie Anteil bestimmt sowohl ihren Hemmeffekt in der Leber als auch ihre Clearance.

Elimination

Die VKA werden durch Cytochrom P-450 (CYP)-Enzyme in der Leber inaktiviert. Ein kleinerer Teil durchläuft in Form von Glucuronsäurekonjugaten den enterohepatischen Kreislauf. Während jedoch Warfarin fast vollständig metabolisiert wird, werden ~40 % des Phenprocoumon unverändert bzw. als Konjugat in Fäzes und Urin ausgeschieden (Beinema et al. 2017). Außerdem unterscheiden sie sich in den beteiligten CYP-Isoenzymen und der Eliminationsgeschwindigkeit (Tab. 2).

Tab. 2

Pharmakokinetik der VKA

	Phenprocoumon	Warfarin
Wirkungseintritt	36–72 h	36–72 h
Plasmahalbwertszeit	80–240 h	35–45 h
Wirkdauer¹	7–14 Tage	3–5 Tage

¹Wirkdauer nach Absetzen gemessen an der Normalisierung der INR.

Perioperatives Gerinnungsmanagement: Aufgrund seiner erheblich längeren Wirkdauer (7 bis > 10 Tage) ist Phenprocoumon früher als Warfarin (3–5 Tage) vor dem Eingriff abzusetzen (Knol et al. 2019; Schellong et al. 2018).

Einflussfaktoren auf die VKA-Wirkung

Die gerinnungshemmende Wirkung der VKA im Patienten wird von zahlreichen Faktoren beeinflusst (Lazo-Langner, Kovacs 2010). Entsprechend liegen durchschnittlich ~60 % der INR-Werte außerhalb des therapeutischen Bereichs von 2,0–3,0 und die „time in therapeutic range“ (TTR) beträgt < 40 % – beides Parameter, die mit einem erhöhten Thromboembolie- bzw. Blutungsrisiko assoziiert sind (Mearns et al. 2014). Bei den Einflussgrößen ist zwischen konstant bleibenden genetischen und Patienten-spezifischen Merkmalen und einer Vielzahl erworbener bzw. exogener Faktoren, die sich im Laufe der Therapie verändern können, zu differenzieren (Tab. 3) (Cîmpan et al. 2019; Self et al. 2016).

Tab. 3

Relevante Einflussgrößen auf die Wirkung der VKA und entsprechende Dosisanpassungen

Die Beeinflussung der VKA-Wirkung durch Alkohol ist komplex. Akute Aufnahme potenziert ihre Wirkung, während chronischer Konsum diese abschwächt. Chronischer Alkoholabusus und Leberinsuffizienz sind wiederum mit einer Wirkungsverstärkung und einem erhöhten Blutungsrisiko assoziert (Ageno et al. 2012).

Genetische Faktoren

Zusammen mit dem Alter sind die Polymorphismen der Gene VKORC1 und CYP2C9 hauptverantwortlich (~50 %) für die interindividuelle Variabilität der erforderlichen VKA-Dosis. Die genetischen Faktoren machen sich vor allem in der Einstellungsphase der VKA-Therapie bemerkbar; sie sind keine Ursache für INR-Schwankungen im Laufe der Therapie.

„Cumarin-Sensitivität“

„Cumarin-Sensitivität“ beschreibt einen klinischen Phänotyp, der aufgrund der Genvarianten VKORC1*2 und/oder CYP2C9*3 bzw. CYP2C9*2 mit einer deutlich reduzierten VKA-Dosis den INR-Zielbereich erreicht (Oldenburg et al. 2014).

„Cumarin-Resistenz“

Den klinischen Phänotyp, der eine überdurchschnittliche VKA-Dosis benötigt, unterteilt man in 2 Gruppen (Oldenburg et al. 2014). Patienten mit einer „partiellen Cumarin-Resistenz“ (~20 % der kaukasischen Population) benötigen etwa das 1,5–2-Fache der durchschnittlichen VKA-Dosis und sind durch das homozygote Vorliegen von Nicht-VKORC1*2- und Wildtyp-CYP2C9-Allelen charakterisiert. Die „Cumarin-Resistenz“, im Einzelfall sogar „totale Cumarin-Resistenz“, erfordert eine noch deutlich höhere VKA-Dosierung und beruht vornehmlich auf sehr seltenen, heterozygoten „missense“-Mutationen im VKORC1-Gen.

Patienten-spezifische Merkmale und exogene Faktoren

Eine wichtige Einflussgröße ist das Alter der Patienten. Ältere Patienten reagieren empfindlicher auf VKA und sollten daher bereits in der Einleitungsphase eine geringere Dosis erhalten (siehe Abschn. 7.1). Hinzu kommt, dass mit zunehmendem Lebensalter i. d. R. auch das Blutungsrisiko steigt, sodass Patienten > 70 Jahre im Vergleich zu < 50-Jährigen häufiger schwere Blutungen (9,8 % vs. 5,5 %) im INR-Zielbereich erleiden (Shendre et al. 2018).

Eine häufige Ursache für einen unerwarteten INR-Anstieg oder auch -Abfall während der VKA-Therapie ist eine Änderung der Ko-(Selbst-)Medikation (siehe Abschn. 5.2).

Leberfunktion und Vitamin K

Die meisten Einflussgrößen (Tab. 3) resultieren letztendlich in der Modulation von 2 Basisparametern, die die erforderliche VKA-Dosis entscheidend mitbestimmen:

die Leberfunktion und damit die Fähigkeit zur Synthese des Prothrombin-Komplexes,
die Verfügbarkeit von Vitamin K, dem direkten Gegenspieler der VKA, in der Leber.

Hieraus ergeben sich folgende Grundregeln für den VKA-Bedarf:

Jede direkte oder indirekte, chronische oder akute Beeinträchtigung der Leberfunktion erhöht die Empfindlichkeit gegenüber VKA bzw. verringert die erforderliche VKA-Dosis.
Steht für die γ-Carboxylierung in der Leber wenig Vitamin K zur Verfügung, ist die Empfindlichkeit gegenüber VKA erhöht bzw. die erforderliche VKA-Dosis verringert – und natürlich umgekehrt.
Die „conditio sine qua non“ für eine Vitamin-K-Gabe bei supratherapeutischer INR ist die Funktionsfähigkeit der Leber. Ist die PTZ infolge einer Leberzirrhose stark verlängert (reduzierte Proteinsynthese), ist keine INR-Absenkung durch Vitamin K zu erwarten.

Bei einem unerwarteten INR-Abfall ist auch an mangelnde Adhärenz des Patienten zu denken (Schein et al. 2016). Ein INR-Anstieg kann Zeichen einer versehentlichen oder gar beabsichtigten Überdosierung sein.

Interaktionen

Ein großes Problem der VKA-Therapie stellen Interaktionen mit Arzneimitteln und Lebensmitteln dar. VKA verursachen die meisten der Arzneimittel-bedingten schweren unerwünschten Ereignisse (Lenzer 2012), wobei bei einem Drittel der Phenprocoumon-assoziierten schweren Blutungen (PASB) klinisch relevante Wechselwirkungen involviert waren (Schmiedl et al. 2013).

Hierfür gibt es 2 Gründe: Zum einen das enge therapeutische Fenster der VKA, zum anderen aufgrund ihrer pharmakologischen Charakteristika eine Vielfalt an Mechanismen, die ihre Wirkung beeinflussen können (Tab. 4). Der entscheidende Mechanismus ist allerdings oft nicht bekannt und für diverse Arzneistoffe liegen sogar sowohl Berichte zu einer verstärkten als auch verminderten Wirkung vor (z. B. Ranitidin, Prednison, Propylthiouracil) (Warfarin-Fachinfo).

Tab. 4

Hauptmechanismen der Interaktionen zwischen VKA und anderen Arzneimitteln

Pharmakodynamische Interaktionen	Pharmakokinetische Interaktionen
STEIGERUNG DER VKA-WIRKUNG
Beeinträchtigung der Hämostase z. B. Antikoagulanzien, Plättchenhemmstoffe, Thrombolytika; NSAR (inkl. COX-2-Hemmer), SSRI, SNRI, Tramadol, Zytostatika	Hemmung von CYP-2C9 z. B. Amiodaron, Cotrimoxazol, Fibrate, Fluconazol, 5-Fluorouracil, Fluoxetin, Fluvastatin, Leflunomid, Metronidazol, Valproinsäure
Reduzierte Vitamin-K-Exposition z. B. Antibiotika¹, Laxanzien (außer Lactulose)	Hemmung von CYP-3A4 z. B. Amiodaron, Azolantimykotica, Makrolid-Antibiotika, Metronidazol, HIV-Proteasehemmer, Diltiazem, Verapamil; Grapefruit
Steigerung des Gerinnungsfaktormetabolismus z. B. Schilddrüsenhormone	Hemmung von CYP-1A2 (nur bei Warfarin) z. B. Amiodaron, Ciprofloxacin, Enoxacin, Fluvoxamin
Reduktion der Gerinnungsfaktorsynthese z. B. hepatotoxische Substanze	Verdrängung aus der Proteinbindung² z. B. Fibrate, Schilddrüsenhormone
	Mechanismen unbekannt³ z. B. Allopurinol (Blutungen), Statine, anabole Steroide (INR ↑)
REDUKTION DER VKA-WIRKUNG
Erhöhte Vitamin-K-Exposition z. B. Vitamin K, Vitamin-K-reiche Lebensmittel, Lactulose⁴	Induktion von CYP-2C9 z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Ritonavir, Johanniskraut⁵
Reduktion des Gerinnungsfaktormetabolismus z. B. Thyreostatika	Induktion von CYP-3A4 z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Johanniskraut⁵
	Induktion von CYP-1A2 (nur Warfarin) z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Omeprazol, Rifampicin, Ritonvir; Tabakrauch, Johanniskraut⁵
	Reduktion der Bioverfügbarkeit z. B. Colestyramin⁶

NSAR = nichtsteroidale Antirheumatika, SSRI = selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, SNRI = Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)

¹Für bestimmte Cephalosporine ist außerdem eine Hemmung der γ-Glutamyl-Carboxylase sowie eine Beeinträchtigung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase bekannt.

²Andererseits durch Verdrängung aus der Proteinbindung beschleunigte Elimination der VKA möglich.

³Statine (Knol et al. 2019; van Rein et al. 2016)

⁴Lactulose wirkt probiotisch.

⁵Interaktionen nur mit hochdosierten Johanniskrautextrakt-Präparaten. Verantwortlich ist der Inhaltsstoff Hyperforin, der über Aktivierung des Pregnan-X-Rezeptors mehrere CYP-Isoenzyme und P-Glycoprotein induziert; Hyperforin-freie Präparate zeigen keine entsprechenden Interaktionen (Nicolussi et al. 2020)

⁶Zusätzlich Beschleunigung der Elimination der VKA durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes

Pharmakodynamische Interaktionen

Klinisch relevant sind in erster Linie pharmakodynamische Interaktionen, die sich nicht auf die INR auswirken. Ihr Anteil an PASB betrug 74 % (Schmiedl et al. 2013). Am häufigsten wurden gleichzeitig Plättchenhemmer, NSAR und niedermolekulare Heparine verabreicht, wobei Plättchenhemmer und NSAR v. a. das Risiko gastrointestinaler Blutungen erhöhten. Das erhöhte Blutungsrisiko durch bestimmte Antidepressiva-Klassen (Spina et al. 2020) und Tramadol beruht ebenfalls auf einer Beeinträchtigung der Thrombozytenfunktion (Tab. 4). Zytostatika können sowohl durch Auslösen einer Thrombozytopenie als auch Schädigung der Leberfunktion blutungsfördernd wirken.

Wechselwirkungen zwischen VKA und Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen, sind nicht anhand einer INR-Erhöhung erkennbar.

Darüber hinaus interferieren einige Arzneistoffe auf eine Weise mit dem Wirkmechanismus der VKA (Tab. 4), die sich wie pharmakokinetische Interaktionen in einer INR-Änderung manifestiert. Zu dieser Gruppe gehören die Antibiotika. Sie können die Wirkung der VKA verstärken, indem sie die Darmflora schädigen, die eine wichtige Rolle bei der Vitamin-K-Versorgung spielt. Eine große Kohortenstudie (n = 500.000) zeigte, dass eine Antibiotikatherapie unter Phenprocoumon das Auftreten von Blutungen begünstigt (Odds Ratio (OR) 2,37) (Abbas et al. 2014), insbesondere bei Komedikation mit Cotrimoxazol (OR 3,71) sowie den Fluorchinolonen Ofloxacin, Ciprofloxacin und Levofloxacin (OR 3,13).

Eine weitere Fall-Kontroll-Studie zu Phenprocoumon (n = 246.220) ergab ebenfalls, dass die Blutungsinzidenz signifikant durch NSAR, Plättchenhemmer und Antibiotika erhöht wird (OR 1,6–9,5), während pharmakokinetisch interagierende Arzneistoffe nicht mit einer erhöhten Blutungsrate assoziiert waren (Jobski et al. 2011).

Pharmakokinetische Interaktionen

Die pharmakokinetische Beeinflussung der VKA basiert auf der Modulation der Resorption, Proteinbindung und Metabolisierung der VKA (Tab. 4). Zweifelsohne ist eine supratherapeutische INR mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert; welchen Beitrag hierzu Interaktionen leisten, ist allerdings für Phenprocoumon nicht belegt (überwiegend Fallberichte). Außerdem ist das Ausmaß CYP-Enyzm-assoziierter Interaktionen für den einzelnen Patienten kaum vorhersehbar, da es große interindividuelle Unterschiede in der Enzymaktivität und -expression und Empfänglichkeit für Interaktionen gibt.

Ein gewisser Vorteil der VKA bei pharmakokinetischen Interaktionen besteht darin, dass sie anhand des INR-Monitorings erkannt und klinische Folgen theoretisch durch Dosisanpassung oder Absetzen des interagierenden Arzneimittels vermieden werden können. Beim Absetzen ist zu beachten, dass die Wirkung von CYP-Enzym-Induktoren und auch irreversiblen -Inhibitoren (z. B. Grapefruitinhaltstoffe) auf die CYP-Enzyme erst allmählich abklingt und bis zu 2 Wochen anhalten kann.

Polymedikation

Zur Komplexität der VKA-assoziierten Interaktionen kommt hinzu, dass prinzipiell die Zahl möglicher Wechselwirkungen mit der Zahl gleichzeitig eingenommener Arzneimittel steigt (WW = [n²−n]/2). Polymedikation (≥ 5 Arzneimittel) ist ein unabhängiger Risikofaktor für schwerwiegende Nebenwirkungen (Chen et al. 2014) und erhöht signifikant das Blutungsrisiko einer Antikoagulation. Dies gilt gleichermaßen für VKA und DOAK (z. B. für Rivaroxaban (Piccini et al. 2016). Einer prospektiven Kohortenstudie zu Phenprocoumon zufolge reduziert Polymedikation die TTR, führt zu mehr INR-Schwankungen und erhöht signifikant die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen (Hazard Ration [HR] = 1,62), Hospitalisierung (HR 1,60) und Tod jeglicher Ursache (HR = 2,16) (Eggebrecht et al. 2019).

Demzufolge ist der Medikation antikoagulierter Patienten besondere Aufmerksamkeit zu schenken, d. h.:

Überprüfen jeder neuen Begleitmedikation hinsichtlich möglicher Interaktionen mit VKA.
Engmaschigere INR-Kontrollen nach jeder Änderung der Medikation.
Berücksichtigung der Selbstmedikation und regelmäßige Befragung des Patienten (inkl. „andere Gesundheitsprodukte“).
Überprüfen, welche Arzneimittel absetzbar bzw. gegen interaktionsärmere austauschbar sind.
Angesichts der oft in Datenbanken angezeigten „Interaktionsflut“ kann ein interdisziplinärer Austausch zur Medikation hilfreich sein.

Interaktionen mit pflanzlichen Arzneimitteln und Lebensmitteln

Phytopharmaka, pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel (NEM) und Lebensmittel enthalten komplexe Stoffgemische, die in vielfältiger Weise die Pharmakodynamik und -kinetik der VKA beeinflussen können (Leite et al. 2016). In Fachliteratur inkl. Leitlinien und Laienpresse wird daher intensiv auf Interaktionen zwischen VKA und Zubereitungen u. a. folgender Pflanzen hingewiesen (Tan, Lee 2021): Cranberries, Ginkgo, Ginseng, Grapefrucht, Ingwer, Johanniskraut, Knoblauch, Sägepalme, Salbei, Soja.

Die Basis solcher Warnungen sind überwiegend In-vitro- und Tierversuche sowie anekdotische Fallberichte (Milić et al. 2014; Mouly et al. 2017). Es gibt nur wenige kleine klinische Studien zu dieser Thematik; zum Teil waren deren Ergebnisse widersprüchlich (z. B. zu Ginseng), überwiegend hat sich der Verdacht einer Interaktion aber nicht bestätigt (Choi et al. 2017; Rombolà et al. 2020). Derzeit belegt ist lediglich eine INR-Absenkung unter Warfarin durch Johanniskraut-Präparate aufgrund von CYP-Enzym-Induktion; Thromboembolien infolge dieser Interaktion sind nicht bekannt.

Bislang gibt es keine klinische Evidenz für erhöhte Risiken von VKA durch Interaktionen mit pflanzlichen Produkten, Fischöl und Vitamin E.

Ebenso wenig bewiesen ist die Relevanz postulierter Interaktionen zwischen VKA und NEM mit nicht-pflanzlichen Stoffen wie z. B. Vitamin E (Podszun, Frank 2014) und Fischöl (Pryce et al. 2016). Zu beachten sind jedoch NEM, die Vitamin K enthalten. Häufig konsumiert der Patient solche Produkte zur „Knochenfestigung“ oder zum „anti-aging“, ohne sich des Vitamin-K-Gehaltes bewusst zu sein.

Ungeachtet der klinischen Datenlage sollte der Patient auf das potenzielle Interaktionsrisiko mit „Gesundheitsprodukten“ hingewiesen und zur Einnahme solcher Präparate befragt werden. Von der Einnahme von TCM- und Ayurveda-Präparaten sowie Produkten aus dem Internet (Fälschungsrisiko!) ist wegen unkalkulierbarer Risiken abzuraten.

Klinische Konsequenzen der Pharmakologie

VKA sind Paradebeispiele für „schlechte“ Arzneistoffe und hätten heute kaum noch eine Chance als Arzneimittel zugelassen zu werden. Folgende Eigenschaften haben Auswirkungen auf die klinische Anwendung der VKA:

Verzögerter Eintritt der Wirkung (initial sogar prokoagulatorisch)
Lange Wirkdauer nach dem Absetzen
Enges therapeutisches Fenster
Hohe inter- und intraindividuelle Variabilität der Dosis-Wirkungs-Beziehungen
Vielfältige Interaktionen mit Arznei- und Lebensmitteln
Insgesamt schlechte Steuerbarkeit

All dies macht die Therapie mit VKA zu einer Herausforderung für Arzt und Patient. Voraussetzung für einen optimalen Therapieerfolg ist eine umfassende Aufklärung und gute Kommunikation zwischen Arzt und Patient.

Dosierung

Die VKA werden in Form teilbarer Tabletten verabreicht, die 3 mg Phenprocoumon bzw. 5 mg Warfarin enthalten. Die Dosierung erfolgt individualisiert und orientiert sich an dem Gerinnungsparameter der Prothrombinzeit, angegeben als INR („international normalized ratio“) (siehe Abschn. 8). Dies gilt sowohl für die initiale Dosisfindung (Einleitungstherapie) als auch die nachfolgende Erhaltungstherapie. In der Regel liegt die Ziel-INR bei 2,5, als therapeutischer Bereich gilt 2,0–3,0.

Einleitungs- und Erhaltungstherapie

Vor Beginn der VKA-Therapie sind der Gerinnungsstatus des Patienten zu überprüfen und Abweichungen von der Norm zu klären, um ggf. bereits die initiale Dosierung anpassen zu können.

Wenn akut eine wirksame Antikoagulation indiziert ist (z. B. nach venöser Thromboembolie), ist initial für mindestens fünf Tage bzw. bis die INR stabil (2–3 Tage) im Ziel-Bereich liegt, überlappend NMH oder Fondaparinux zu verabreichen (Pengo und Denas 2018).

Die parenterale Antikoagulation kompensiert die anfängliche Hyperkoagulabilität durch den schnellen Protein-C-Abfall und wird fortgeführt, bis die Aktivität von Faktor II und X stabil auf 20–30 % reduziert ist, was in den ersten Tagen trotz vielleicht korrekter INR (v. a. bei Verwendung eines Faktor-VII-empfindlichen Thromboplastin-Reagenz) nicht gegeben ist (siehe 3) (Caterina et al. 2013).

Die VKA-Therapie wird entweder mit einer „loading dose“ oder einschleichend mit der mutmaßlichen Erhaltungsdosis begonnen (Tab. 5). Während für Phenprocoumon die Gabe einer höheren Initialdosis bei normalgewichtigen, lebergesunden Patienten das übliche Prozedere ist (Kemkes-Matthes 2008), wird für Warfarin teilweise die Einleitung mit der mutmaßlichen Erhaltungsdosis bevorzugt (Pengo und Denas 2018).

Tab. 5

Übliche Dosierung der VKA beim normalgewichtigen, lebergesunden Erwachsenen mit einer Basis-INR im Normbereich¹

	Phenprocoumon (3 mg-Tablette)	Warfarin (5 mg-Tablette)
	mit „loading dose“	i. d. R. ohne „loading dose“
1. Tag	6–9 mg	5–(10) mg
2. Tag	6 mg	5 mg
3. Tag	INR-Bestimmung als Maßgabe für die weitere Dosierung
→ INR < 2,0 → INR im Zielbereich → INR > 3,5 → INR > 4,5	4,5 mg 3 mg 1,5 mg Aussetzen	10 mg 5 mg 2,5 mg Aussetzen
Nachfolgend	Regelmäßige INR-Bestimmungen und ggf. Dosisanpassung bis INR an mindestens 2 aufeinander folgenden Tagen im Zielbereich ➔ Definition der Erhaltungsdosis
Erhaltungsdosis²	1,5–4,5 mg	2,5–10 mg
~ alle 3 Wochen	INR-Bestimmung und ggf. Dosisanpassung

¹Für einige Patientengruppen werden geringere Dosen (d. h. 3–6 mg Phenprocoumon bzw. 2–3 mg Warfarin) in der Einleitungsphase empfohlen: hohes Alter, Fragilität, Unterernährung, Lebererkrankungen, Protein-C-Mangel, kürzliche größere Operationen, VKA verstärkende Medikation, Umstellung der Antikoagulation i.R. einer HIT (siehe Abschn. 5) (Ageno et al. 2012)

²Erhaltungsdosis für die meisten Patienten laut Fachinformation. Dennoch kann sie interindividuell extrem unterschiedlich sein; es wird von einer Bandbreite von wöchentlich 0,25 Tabletten bis zu 3 Tabletten Phenprocoumon täglich berichtet (Kemkes-Matthes 2008)

Dosisalgorithmen, Pharmakogenetik

Empirische Kenngrößen für die initiale Dosisberechnung sind seit jeher Lebensalter, Geschlecht und Körpergröße. Inzwischen wurden auch zahlreiche pharmakogenetische Dosisalgorithmen entwickelt, die neben weiteren Variablen (z. B. Rasse, Komedikation) primär die VKORC1- and CYP2C9-Polymorphismen integrieren (Verhoef et al. 2014). Dennoch werden routinemäßige genetische Untersuchungen als Grundlage für die Dosisfindung derzeit nicht empfohlen, da der klinische Nutzen den Aufwand (Kosten, Logistik und Zeit) nicht rechtfertigt (Cîmpan et al. 2019).

Vitamin-K-Zufuhr

Laut aktueller Leitlinien sollten Patienten unter VKA-Therapie die Vitamin-K-Zufuhr nicht reduzieren, sondern vielmehr für eine ausreichende und regelmäßige Zufuhr sorgen (d. h. ≥ 1 μg/kg täglich). Zu den Vitamin-K-reichen Lebensmitteln (> 100 μg/100 g) zählen u. a. grüne Gemüse wie Spinat, Brokkoli und andere Kohlarten, grüne Salatsorten und Kräuter, Linsen, Zwiebeln und Lauch. Trotz fehlender eindeutiger Evidenz nimmt man an, dass die INR bei guter Vitamin-K-Versorgung gegenüber Zufuhr-Schwankungen (z. B. Grünkohlessen) robuster ist als bei Vitamin-K-Restriktion (Violi et al. 2016). Einigen kleineren Studien zufolge scheint die tägliche Gabe von Vitamin K (100–200 μg) die INR-Variabilität und damit sub- und supratherapeutische INR-Werte zu reduzieren (Lam et al. 2013; Boonyawat et al. 2016).

Monitoring

Für die Anwendung von VKA ist ein Labormonitoring essenziell. Zunächst dient es der individuellen Dosisfindung, nachfolgend ist regelmäßig zu überprüfen, ob die Antikoagulation im therapeutischen Bereich liegt oder die Dosis anzupassen ist. Für die Kontrollen im Labor wird plättchenarmes Citratplasma aus venösem Vollblut verwendet, für „point of care“-Testungen (POCT) Kapillarblut aus der Fingerkuppe.

Prothrombinzeit und INR

Das Monitoring erfolgt anhand der Messung der Gerinnungszeit in der Prothrombinzeit (TPZ, syn. Thromboplastinzeit, Quick-Test), dem globalen Test für die extrinsische Gerinnung. Mit der TPZ wird primär die Aktivität der Faktoren VII, X und II des Prothrombinkomplexes erfasst (Barthels et al. 2013), wobei sie besonders im therapeutischen und supratherapeutisch Bereich der VKA, d. h. bei < 35 % Faktorenaktivität, empfindlich reagiert.

Für das Monitoring der VKA-Therapie wird das Ergebnis der Prothrombinzeit als INR angegeben (Barthels et al. 2013). Die INR entspricht der Gerinnungszeit des Patientenplasmas in Relation zu der eines Normalplasmapools im entsprechenden Labor, mittels des entsprechenden ISI („international sensitivity index“) angepasst an das verwendete Thromboplastin-Reagenz:

$$ \mathsf{INR}={\left({\mathsf{TPZ}}_{\mathsf{Patientenplasma}}/{\mathsf{TPZ}}_{\mathsf{Normalplasmapool}}\right)}^{\mathsf{ISI}} $$

Neben den VKA-assoziierten Ursachen für eine Abweichung der INR vom Zielbereich (siehe Abschn. 4) ist zu berücksichtigen, dass DOAK (z. B. im Rahmen einer Umstellung) die INR beeinflussen und damit verfälschen können (siehe Kapitel DOAK) und es während der Umstellung von HIT-Patienten von Argatroban auf VKA zu einer drastischen INR-Erhöhung kommt (siehe Kapitel Parenterale Antikoagulanzien). Zu erwähnen ist auch, dass therapeutische INR-Werte kein Garant für die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie sind. So lagen z. B. die INR-Werte bei 41 % der Patienten mit Phenprocoumon-assozierten Blutungen unter 3,0 (Schmiedl et al. 2013) (siehe z. B. Abschn. 5.3).

Häufigkeit der INR-Bestimmung

Zur Beurteilung des allgemeinen Gerinnungsstatus des Patienten ist die TPZ bereits vor Beginn der VKA-Therapie zu messen. Ab dem 3. Tag sollte die INR möglichst täglich bis zum Erreichen einer stabilen Antikoagulation (d. h. gleichbleibende INR-Werte) bestimmt werden (Tab. 5).

Nach Erreichen des INR-Zielbereiches sollten Kontrollintervalle von etwa 3 Wochen i. d. R. nicht überschritten werden (AWMF 2023).

Dieses Intervall ist als praxisgerechtes Minimum zu verstehen. Häufigere Kontrollen sind bei Patienten mit instabilen INR-Werten sowie bei Änderungen der Begleitmedikation, Ernährung (z. B. Diät) oder des Krankheitsstatus angezeigt. Seltenere Kontrollen sind bei Patienten mit sehr stabiler INR akzeptabel. Jede Dosisänderung ist engmaschig wie in der Einsellungsphase zu kontrollieren.

Die INR-Werte sowie die Dosierung sind in einem Antikoagulanzien-Ausweis zu dokumentieren, den der Patient stets mitführen sollte.

Gerinnungsselbstmonitoring und -management

Bewährt hat sich das Gerinnungsselbstmonitoring und -management, bei dem Patienten ihre Antikoagulation durch INR-Bestimmung aus Kapillarblut mit „point of care“-Geräten (z. B. CoaguChek XS, INRatio2-System) selbst kontrollieren, dokumentieren und eventuell auch anpassen. Klinischen Untersuchungen zufolge haben diese Patienten eine höhere TTR und weniger Komplikationen (AWMF 2023). Außerdem steigert die Selbstkontrolle das Therapieverständnis und die Eigenverantwortung des Patienten und macht ihn unabhängiger (z. B. auf Reisen). Voraussetzungen für das Selbstmanagement sind eine entsprechende Schulung, aber auch die Fähigkeit und Bereitschaft des Patienten dazu.

Antagonisierung

Indikationen für eine Antagonisierung der Gerinnungshemmung sind schwere Blutungen und größere, nicht verschiebbare Interventionen. Als Antidote stehen Prothrombinkomplexkonzentrate (PPSB) und Vitamin K zur Verfügung. Die Gabe von „fresh frozen plasma“ (FFP) gilt heute nur noch als Notfall-Alternative zu PPSB (Spahn et al. 2019).

Ist der INR-Wert ohne Zeichen einer Blutung ≤ 5, wird empfohlen, lediglich den VKA bis zum Erreichen des therapeutischen Bereiches abzusetzen (Eichinger 2016).

Kleinere bis mittelschwere Blutungen sollten unter akuter Aussetzung der VKA-Gabe symptomatisch behandelt werden, ggf. ergänzt durch Maßnahmen zur Kreislaufstabilisierung (Hindricks et al. 2021). Bei mittelschweren Blutungen ist zusätzlich die Gabe von Vitamin K (1–10 mg i.v.) zu erwägen.

Eine schnelle Normalisierung der Gerinnungsfähigkeit ist nur durch i.v.-Gabe von PPSB zu erreichen. Vitamin K ist kein sofort wirkendes Antidot.

PPSB wird üblicherweise anhand der INR und des Körpergewichtes (25–50 I. E./kg) dosiert; laut aktueller Studienlage stellt aber auch die schnellere und einfachere i.v.-Gabe einer Fixdosis von 1000–1500 I. E. eine Option dar (Schwebach et al. 2019).

Bedingung für eine Vitamin-K-Gabe bei mittelschweren und schweren Blutungen ist ein stark erhöhter INR-Wert (i. d. R. ≥ 5).

Nach Vitamin-K-Gabe sinkt die INR langsam, aber kontinuierlich. Mit einer INR < 2 ist erst nach 12–48 h zu rechnen (i.v. schneller als oral) (Tsu et al. 2012). Aufgrund der langen Wirkdauer von Vitamin K kann sich bei Wiederaufnahme der VKA-Therapie das Erreichen des INR-Zielbereiches stark verzögern, sodass eine überlappende Heparinisierung indiziert ist.

Spezielle Aspekte für den Kliniker

Nebenwirkungen

Blutungskomplikationen

Die geschätzte Rate an schweren und tödlichen Blutungen unter VKA-Therapie liegt bei 1,2–3,5 pro 100 Patientenjahre. In den Zulassungsstudien zu den DOAK bei Vorhofflimmern traten unter Warfarin 15–25 Blutungsereignisse pro 100 Patientenjahre auf, einschließlich ~3,5 schwere Blutungen und ~0,5 tödliche Blutungen. Die Mehrzahl der Blutungen ist harmlos (Mikrohämaturie, Hämatome, Nasenbluten, Zahnfleischbluten) und erfordert meist keine Unterbrechung der Therapie. Etwa ein Drittel der schweren Blutungen sind gastrointestinale Blutungen. Gefürchtet sind intrakranielle Blutungen (0,4–1,1 pro 100 Patientenjahre) mit einer Mortalität von > 50 % bzw. lebenslanger Behinderung. Bemerkenswert ist, dass die Blutungsinzidenz in den ersten Monaten der Behandlung höher ist (Palareti, Cosmi 2009).

Das Blutungsrisiko steigt bei INR-Werten > 5 (Ageno et al. 2012), aber auch bei folgenden Konstellationen: (1) Blutungen in der Anamnese, (2) höheres Alter, (3) Nieren- und Leberinsuffizienz, (4) Begleiterkrankungen (u. a. Tumorerkrankungen, Hypertonie, Herzinsuffizienz), (5) Komedikation und (6) Alkoholmissbrauch.

Andere Nebenwirkungen

Mit einer Inzidenz von bis zu 3 % kommt es unter der VKA-Therapie zur Erhöhung der Leberenzyme, in seltenen Fällen (0,01–0,1 %) zur medikamentösen Hepatitis mit und ohne Ikterus bis hin zum Leberversagen. Gelegentlich (0,1–1 %) treten Alopezie und allergische Hautreaktionen auf.

Eine schwerwiegende, aber sehr seltene (< 0,01 %) Komplikation ist die „Cumarinnekrose“, die typischerweise in den ersten Tagen einer hochdosierten Einleitungstherapie auftritt und wahrscheinlich durch lokale Thrombosen in Hautgefäßen hervorgerufen wird (rascher Protein-C-Abfall). Besonders gefährdet sind Patienten mit einem Mangel an Protein C oder dessen Cofaktor Protein S.

Wirkungen auf Gefäße und Knochen durch Hemmung der γ-Carboxylierung und Nephropathie

VKA haben langfristig einige Wirkungen, die erst durch Vergleich mit den DOAK aufgefallen sind und besonders die Prognose des kardiorenalen Patienten verschlechtern. Ursache ist die Hemmung der Vitamin-K-abhängingen γ-Carboxylierung. Neben den Gerinnungsproteinen gibt es weitere Proteine mit dieser posttranslationalen Modifikation; hierzu zählen Matrix-Gla-Protein (MGP), „bone“-Gla-Protein (BGP, Osteocalcin), Gas6-Protein, Periostin und Gla-Ric-Protein. Indem die VKA auch deren Funktionsfähigkeit verhindern, stören sie physiologische Abläufe im Gefäß- und Knochenmetabolismus (Marietta et al. 2020). Inzwischen gibt es zunehmend Belege, dass dadurch die Knochendichte abnimmt und das Frakturrisiko steigt (Gu et al. 2018) und die Kalzifizierung von arteriellen Gefäßen (inkl. Koronararterien) und Herzklappen beschleunigt wird (Ravera et al. 2020). Besonders anfällig für eine Kalzifizierung sind Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bzw. Dialysepflicht, da sie ohnehin häufig einen gestörten Calcium- und Phosphathaushalt sowie einen Vitamin-K-Mangel haben. Die Gefäßkalzifizierung in der Niere zusammen mit glomerulären Blutungen durch Antikoagulanzien („anticoagulant-related nephrophathy“) verursacht eine Verschlechterung der Nierenfunktion, was mit einer erhöhten Mortalität einhergeht (Scicchitano et al. 2021).

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung der placentagängigen VKA in der Schwangerschaft kann zu folgenschweren fetalen Hämorrhagien führen und ist mit einer erhöhten Rate an Aborten, Totgeburten und neonatalen Todesfällen assoziiert (Gibson und Powrie 2009). Darüber hinaus verursachen die VKA in der 6.–12. Schwangerschaftswoche häufig (2–7 % unter Warfarin) Missbildungen, wie die Warfarin-Embryopathie oder das fetale Warfarin-Syndrom (Linnemann et al. 2020). Sie manifestieren sich als Knochen- und Knorpelfehlbildungen (u. a. Nasenhypoplasie, Chondrodysplasia punctata) und ZNS-Defekte (z. B. Dandy-Walker-Syndrom).

Wegen der Plasma-HWZ von ~40 h ist Warfarin spätestens ab der 4. Schwangerschaftswoche (bzw. der 6. Woche seit der letzten Menstruation) abzusetzen. Zu Phenprocoumon gibt es keine offiziellen Empfehlungen; seine vielfach längere Plasma-HWZ (~5–6 Tage) sollte berücksichtigt werden.

Da Warfarin im Gegensatz zu Phenprocoumon nicht in aktiver Form in die Muttermilch übergeht, kann es während der Stillperiode angewendet werden (Linnemann et al. 2020).

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