Klinische Neurologie

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Publiziert am: 21.01.2019

Degenerative Ataxien

Verfasst von: Karl Wessel und Tobias Weiland

Die degenerativen Ataxien umfassen ein weites Spektrum von z. T. erblichen neurodegenerativen Erkrankungen mit unterschiedlichen klinischen Charakteristika und heterogener Neuropathologie. Die erblichen Formen werden nach dem Erbgang in autosomal-rezessive Ataxien, deren Hauptvertreter die Friedreich-Ataxie ist, und in autosomal-dominante Ataxien (SCA, EA) unterteilt. Aufgrund aktueller Forschungsergebnisse ist bei einem Teil dieser Erkrankungen heute eine molekulargenetische Diagnosesicherung möglich. Von den nichterblichen degenerativen Ataxien werden die idiopathischen, sporadischen Fälle (SAOA, MSA-C) besprochen. Der Verlauf bei den hereditären und sporadischen degenerativen Ataxien ist in der Regel chronisch progredient, eine wirksame kausale Therapie gibt es bisher nicht. Um eine kausal therapierbare Ursache nicht zu übersehen, sollte eine Vitamin-E, -B₁₂-, Schilddrüsenhormon- AFP, Laktat, VLCFA, Lysosomale Enzyme, GAD-AK, antineuronale AK und Anti-Gliadin-AK-Bestimmung sowie eine Lumbalpunktion erfolgen.

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Autosomal-rezessive Ataxien
Autosomal-dominante Ataxien
X-chromosomal vererbte Ataxien
Sporadische degenerative Ataxien des Erwachsenenalters („sporadic adult-onset ataxia“, SAOA; idiopathische degenerative zerebelläre Ataxie, IDCA)
Facharztfragen

Die degenerativen Ataxien umfassen ein weites Spektrum von z. T. erblichen neurodegenerativen Erkrankungen mit unterschiedlichen klinischen Charakteristika und heterogener Neuropathologie. Die erblichen Formen werden nach dem Erbgang in autosomal-rezessive Ataxien, deren Hauptvertreter die Friedreich-Ataxie ist, und in autosomal-dominante Ataxien (SCA, EA) unterteilt. Aufgrund aktueller Forschungsergebnisse ist bei einem Teil dieser Erkrankungen heute eine molekulargenetische Diagnosesicherung möglich. Von den nichterblichen degenerativen Ataxien werden zunächst die idiopathischen, sporadischen Fälle (SAOA, MSA-C) und im Kap. „Symptomatische Ataxien“ die erworbenen symptomatischen Ataxien mit bekannter Ursache besprochen. Der Verlauf bei den hereditären und sporadischen degenerativen Ataxien ist in der Regel chronisch progredient, eine wirksame kausale Therapie gibt es bisher nicht. Um eine kausal therapierbare Ursache nicht zu übersehen, sollte eine Vitamin-E, -B₁₂-, Schilddrüsenhormon-, AFP, Laktat, VLCFA, Lysosomale Enzyme, GAD-AK, antineuronale AK und Anti-Gliadin-AK-Bestimmung sowie eine Lumbalpunktion erfolgen.

Häufigkeit und Klassifikation

Die degenerativen Ataxien sind insgesamt selten. Die Friedreich-Ataxie als die häufigste Form der autosomal-rezessiven Ataxien hat eine Prävalenz von etwa 1:30.000. Die Prävalenz der autosomal-dominanten zerebellären Ataxien (früher ADCA; nach heutiger Nomenklatur spinozerebelläre Ataxien [SCA] als größte Gruppe der autosomal-dominanten zerebellären Ataxien) beträgt etwa 1:100.000, und die der idiopathischen, sporadischen zerebellären Ataxien wird auf 1:25.000 bis 1:50.000 geschätzt.

Während traditionell die Klassifikation degenerativer Ataxien nach neuropathologischen Gesichtspunkten erfolgte, haben sich in den letzten Jahren klinisch-genetisch orientierte Klassifikationen durchgesetzt (Tab. 1). Dabei wird grundsätzlich zwischen erblichen und nichterblichen (idiopathischen, synonym: sporadischen) Ataxien unterschieden. Die erblichen Formen werden in autosomal-rezessive und autosomal-dominante Ataxien unterteilt. Eine ursprünglich von Harding (1982) vorgenommene Unterscheidung zwischen früh beginnenden Ataxien (z. B. Friedreich-Ataxie) und spät beginnenden Ataxien (z. B. autosomal-dominante zerebelläre Ataxie) ist heute weitgehend aufgegeben, da sich autosomal-dominante zerebelläre Ataxien schon in der Kindheit manifestieren können und Varianten der Friedreich-Ataxie beschrieben sind, die erste Symptome erst im Erwachsenenalter hervorrufen („Late-onset Friedreich’s Ataxia“). Trotzdem gilt, dass eine Friedreich-Ataxie in der Regel in der Kindheit oder Pubertät beginnt, während sich eine autosomal-dominante zerebelläre Ataxie meist im mittleren Erwachsenenalter manifestiert. Der Begriff der spinozerebellären Ataxien (SCA) entstammt der molekulargenetischen Nomenklatur und bezeichnet zahlreiche verschiedene Genotypen, die mit einer autosomal-dominant vererbten Ataxie einhergehen. Aber auch andere genetisch definierte Erkrankungen wie die episodischen Ataxien (EA), die dentatorubropallidoluysische Atrophie (DRPLA) oder einige der familiären Prionerkrankungen können unter dem Bild einer dominanten Ataxie verlaufen.

Tab. 1

Klassifikation der degenerativen Ataxien

Degenerative Ataxien		Locus
Erbliche Ataxien
	Autosomal-rezessive Ataxien:
	Friedreich-Ataxie (FRDA)	Frataxin; 9q
	Ataxie mit okulomotorischer Apraxie (AOA) 1 und 2	AOA-1: Aprataxin 9p21; AOA-2 :Senataxin 9q34
	Morbus Refsum
	Vitamin-E-Mangel-Ataxie (AVED)	8q
	A-β-Lipoproteinämie	Mutation im Gen des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins
	Ataxia teleangiectasia	ATM-Gen; 11q22–23
	Autosomal-rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay (ARSACS)	Sacsin; 13q11
	Ataxie mit Polymerase-Gamma-Mutationen (POLG)	POLG-Gen; 15q24
	Zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX)	CYP27A1-Gen; 2q33
	Sensorisch-ataktische Neuropathie mit Dysarthrie und Ophthalmoparese (SANDO)	POLG1; 15q25
	Autosomal-dominante Ataxien: Genetik, Klinik und Bildgebung siehe unter: https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html (Zugegriffen im Januar 2019)
	Spinozerebelläre Ataxie (SCA) 1–48 Episodische Ataxie (EA) 1–8 Dentatorubropallidolysische Atrophie (DRPLA)
Nichterbliche degenerative Ataxien
Sporadische degenerative Ataxien des Erwachsenenalters (SAOA, früher IDCA)
Multisystematrophie (MSA-C)

Ursprünglich bezog sich der Begriff SCA auf neuropathologische Klassifikationen. Er sollte zum Ausdruck bringen, dass neben der zerebellären Degeneration auch eine spinale Degeneration, oder wie bei Friedreich-Ataxie, sogar primär eine spinale Degeneration vorliegt.

Molekulargenetische Aspekte

Die molekulargenetischen Fortschritte der letzten Jahre haben zur Aufdeckung einer ganzen Anzahl von unterschiedlichen Genloci für degenerative Ataxien geführt. Bei den SCA sind derzeit für die Typen 1–48 die Genloci identifiziert (Tab. 1). SCA ist in diesem Kontext also ein rein genetisch definierter Begriff. Bei betroffenen Patienten ist somit eine molekulargenetische Diagnostik möglich. In Deutschland lässt sich heute bei über 60 % der autosomal-dominanten zerebellären Ataxien eine Mutation auf entsprechenden Chromosomen nachweisen. Bei den übrigen Patienten kann die chromosomale Lokalisation entweder nur über Kopplungsanalysen in ganzen Familien erfasst werden, oder es liegt eine Mutation bisher noch unbekannter Lokalisation vor. Die meisten SCA gehören zur Gruppe der Trinukleotiderkrankungen, genauer noch der Polyglutaminerkrankungen. Das repetitive Kodon aus der Sequenz CAG kodiert bei der Translation für die Aminosäure Glutamin. Durch die intragenische Expansion bzw. Wiederholung von Basentripletts entsteht ein instabiles Vererbungsmuster. Morphologisch kommt es bei Polyglutaminerkrankungen zu abnormen neuronalen Einschlüssen, die aus Fragmenten polyglutamin-expandierter Proteine bestehen. Aufgrund einer großen Variabilität hinsichtlich ihrer Gewebsverteilung erklärt sich die unterschiedlich starke Symptomausprägung in den einzelnen Krankheitsbildern.

Bei der dentatorubropallidoluysischen Atrophie (DRPLA) handelt es sich um eine autosomal-dominante Erkrankung, deren Ursache eine Mutation mit Trinukleotid-Repeat-Vermehrung auf Chromosom 12 ist. Die DRPLA ist in Tab. 1 mit aufgeführt, da bei ihr klinisch häufig eine progrediente Ataxie im Vordergrund steht, kombiniert mit Myoklonien, epileptischen Anfällen, choreatischen Symptomen und Demenz.

Verschiedene Mutationen in ein und demselben Gen (Senataxin-Gen, SETX-Gen) können bei unterschiedlichem Vererbungsmodus sehr differente Erkrankungen mit Bewegungsstörungen auslösen (Zühlke et al. 2009). Zu diesen Erkrankungen gehören die Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2 (AOA2, autosomal-rezessiver Erbgang), die amyotrophe Lateralsklerose Typ 4 (ALS4, autosomal-dominanter Erbgang) und das Tremor-Ataxie-Syndrom (TAS, dominanter Erbgang).

X-chromosomal vererbte Ataxien sind sehr selten, zu ihnen gehört das fragile X-assoziierte Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS).

Therapie

Die Basistherapie für alle Formen der degenerativen Ataxien stellt eine regelmäßige Physiotherapie mit aktiven, koordinationsfördernden Übungen dar.

Für einige seltene rezessive Ataxien sind auf der Basis des zugrunde liegenden biochemischen Defektes rationale Therapien etabliert (Klockgether et al.):

Ataxie mit primärem Vitamin-E-Mangel: Vitamin E 800–2000 mg/Tag oral
A-β-Lipoproteinämie: Fettreduktion auf 25 % der täglichen Kalorienzufuhr (bevorzugt mittellangkettige Triglyceride und essenzielle Fettsäuren), Vitamin E 50 mg/kg/Tag oral, Vitamin A 200–400 IU/kg/Tag
Morbus Refsum: Phytansäurearme Diät, Lipapherese
Zerebrotendinöse Xanthomatose: Chenodeoxycholsäure 3-mal 250 mg/Tag, Statine

Bei episodischen Ataxien können Attacken mit Acetazolamid, 4-Aminopyridin und Carbamazepin verhindert werden. Als neues pharmakologisches Therapieprinzip bei zerebellären Erkrankungen kann der Einsatz des Kaliumkanalblockers Aminopyridin erwogen werden zur symptomatischen Behandlung von Downbeat-Nystagmus, zentralem Lagenystagmus, episodischer Ataxie Typ 2 und Gangstörungen bei zerebellärer Ataxie (Strupp et al. 2013).

Als Off label use im Rahmen eines individuellen Heilversuches kann entweder 4-Aminopyridin (2- bis 3-mal 5 mg/Tag) oder dessen Retardform Fampridin (1- bis 2-mal 10 mg/Tag) eingesetzt werden. Auch Chlorzoxazone führt zur Reduktion des Downbeat-Nystagmus. In einer offenen Studie wurde der anti-ataktische Effekt von Chlorzoxazone allerdings nicht mehr belegt.

In einer aktuellen Anwendungsbeobachtung bei nur 13 Patienten konnte gezeigt werden, dass die Aminosäure Acetyl-DL-Leucin (5 g/Tag) bereits nach einer Woche einen signifikanten Effekt auf die zerebelläre Ataxie hat. In einer Phase III-Studie konnte die Wirksamkeit von Acetyl-DL-Leucin aber nicht bestätigt werden.

Bei guter Verträglichkeit wurden unter 8-wöchiger Einnahme von 2-mal 50 mg Riluzol bei insgesamt 38 Patienten mit unterschiedlichen Ataxieformen positive Effekte beschrieben (Ristori et al. 2010). Wegen der heterogenen Zusammensetzung der Studiengruppen, der kurzen Beobachtungsdauer und der geringen Fallzahl sollte die Überprüfung der Ergebnisse in weiteren Studien erfolgen.

Autosomal-rezessive Ataxien

Friedreich-Ataxie (FRDA)

Klinik

Die Krankheit beginnt gewöhnlich zwischen dem 8. und 15. Lebensjahr mit breiter Streuung vom Kleinkind bis ins junge Erwachsenenalter. Nach zunächst normaler Entwicklung werden die Betroffenen mit einer ataktischen Gangstörung auffällig, die im Dunkeln zunimmt. Die ataktische Störung breitet sich dann auf die oberen Extremitäten aus, und es entwickeln sich auch eine Dysarthrie und Rumpfataxie. Der Verlauf ist durch stetige Progredienz gekennzeichnet, in Ausnahmefällen kann die Symptomatik allerdings auch über Jahre stabil bleiben. Die Patienten sind nach einem durchschnittlichen Krankheitsverlauf von 15 Jahren an den Rollstuhl gebunden. Ein frühes Manifestationsalter bedeutet meistens ein relativ rasches Fortschreiten der Erkrankung. Erkrankungsalter und Progressionsgeschwindigkeit werden z. T. durch die Repeat-Länge (Abschn. „Genetik“) des kürzeren Allels bestimmt. Patienten mit längeren Repeat-Expansionen erkranken früher und haben einen ungünstigeren Krankheitsverlauf.

Diagnostik

Bei der neurologischen Untersuchung findet sich eine afferente Ataxie als Folge einer Läsion der Hinterstränge und zentripetaler Kleinhirnbahnen. Der Romberg-Stehversuch ist demzufolge positiv. Im Hirnnervenbereich sind ferner Okulomotorikstörungen, häufig mit Fixationsgegenrucken, sowie eine Dysarthrie nachweisbar. Störungen der Hinterstrangfunktionen (Lagesinnstörung, Pallhypästhesie) und eine Areflexie sind frühe Symptome. Häufig entwickelt sich insbesondere an den Beinen eine Spastik mit positivem Babinski-Zeichen. Als Korrelat der Pyramidenbahnschädigung ist die mittels transkranieller Magnetstimulation gemessene zentrale motorische Leitungszeit (ZML) in der Regel deutlich verzögert. Als Zeichen der vorwiegend axonalen und sekundär demyelinisierenden Degeneration (normale oder nur leicht verzögerte motorische Nervenleitgeschwindigkeiten) entwickelt sich eine sensomotorische Polyneuropathie mit, zusätzlich zur Spastik, distal betonten atrophischen Paresen. Die Degeneration im Bereich der peripheren Nerven im Verbund mit der Degeneration im Bereich der Spinalganglien führt dazu, dass sensible Nervenaktionspotenziale häufig fehlen und sensible Nervenleitgeschwindigkeiten demzufolge nicht messbar sind. In fortgeschrittenen Krankheitsstadien können Optikusatrophie und Innenohrschwerhörigkeit hinzutreten. Außerhalb des Nervensystems manifestiert sich die Friedreich-Ataxie fakultativ mit Skelettdeformitäten wie Kyphoskoliose und einer Fußdeformität mit Hohlfußbildung, Fußverkürzung und Hammerzehen (sog. Friedreich-Fuß, der für die Erkrankung allerdings nicht spezifisch ist) sowie mit einer Kardiomyopathie und mit Diabetes mellitus (Reetz et al. 2018).

Bildgebende Verfahren

In der CT zeigt sich meist erst nach längerem Krankheitsverlauf eine leichte infratentorielle Atrophie. Mediosagittale MRT-Schnitte weisen aber schon in frühen Krankheitsstadien eine Atrophie zervikaler Rückenmarkschnitte auf (Abb. 1), was dem pathomorphologischen Substrat einer primären Degeneration von Hintersträngen, spinozerebellären Bahnen und Pyramidenbahn entspricht.

Genetik

Neuere Untersuchungen zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation ergaben, dass das klinische Spektrum der FRDA weiter ist als oben beschrieben. So wurden klinisch atypische Fälle mit Krankheitsmanifestation in der 3. oder 4. Lebensdekade („Late-onset Friedreich-Ataxia“) und benignerem Verlauf sowie Fälle mit erhaltenen Muskeleigenreflexen („Friedreich ataxia with retained tendon reflexes“) beschrieben.

Die FRDA wird autosomal-rezessiv vererbt und tritt mit gleicher Frequenz bei beiden Geschlechtern auf. Die Eltern eines erkrankten Kindes sind gesund, da sie neben dem mutierten Gen auch das Wildtyp-Gen (gesundes Gen) besitzen (heterozygot für den Gendefekt). Die Frequenz dieser (gesunden) Anlageträger wird auf 1 % geschätzt. In Familien, in denen beide Eltern heterozygot für das defekte Allel sind, beträgt das Risiko für ein Kind 25 %. Die Betroffenen sind homozygot für den Gendefekt, beide Kopien des Friedreich-Gens sind im Vergleich zum Wildtyp-Gen verändert. Im März 1996 wurde die Mutation als Expansion des Trinukleotid-Repeats (GAA) auf Chromosom 9 nachgewiesen. Der direkte Mutationsnachweis (PCR-Technik) ermöglicht seitdem auch im Einzelfall die molekulargenetische Diagnose, für die eine EDTA-Blutprobe benötigt wird. Die homozygote GAA-Repeat-Expansion eines Gens kodiert für das mitochondrial lokalisierte Protein Frataxin. Infolge der Mutation sind die Gewebespiegel von Frataxin reduziert. Dies führt zu einem gestörten Einbau von Eisen in mitochondriale Atmungskettenenzyme mit reduzierter Aktivität der Atmungskettenenzyme, oxidativem Stress und mitochondrialer Eisenüberlagerung.

Therapie

Eine krankengymnastische Behandlung hauptsächlich in Form eines aktiven Koordinationstrainings ist für die Patienten von erheblicher Bedeutung. Eine wirksame medikamentöse Therapie der Ataxie gibt es derzeit nicht. Symptomatische medikamentöse Ansatzpunkte ergeben sich z. B. in der Behandlung de Spastik (vgl. auch Ausführungen zur Therapie bei SCA; Abschn. 2.1). Da Frataxin-Mangel zu mitochondrialer Dysfunktion führt, wurde die Wirksamkeit von Idebenone, einem Kurzkettenderivat von Coenzym, bei Friedreich-Ataxie untersucht. Letztendlich erbrachten zwei randomisierte kontrollierte Phase-III-Studien mit Idebenone bei FRDA keinen Wirksamkeitsnachweis (Lynch et al. 2010). Der Diabetes mellitus wird meist nach kurzem Krankheitsverlauf insulinpflichtig. Bezüglich der Kardiomyopathie sollte nach allgemeinen kardiologischen Maßgaben therapiert werden.

Einen Behandlungsversuch stellt die Gabe von Riluzol(2×5mg/Tag oral) dar.

Ataxie mit okulomotorischer Apraxie (AOA-1 und -2)

Die AOA ist autosomal-rezessiv vererbt. Die AOA-2 stellt die zweithäufigste Diagnose bei den rezessiven Ataxien dar.

Klinik und Diagnostik

In den ersten beiden Lebensdekaden kommt es neben einer okulomotorischen Apraxie, bei der aufgrund einer gestörten Induzierung von Blicksakkaden häufig Kopfbewegungen für die Blickfolge eingesetzt werden, zu einer sensomotorischen Neuropathie. Das α-Fetoprotein ist erhöht und wird durch Mutationen im Senataxin (SETX) bedingt.

Therapie

Es existiert keine spezifische Therapie.

Morbus Refsum

Der Morbus Refsum ist eine sich in der Kindheit oder frühen Jugend manifestierende autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung, bei der eine durch α-Hydroxylase-Mangel bedingte Abbaustörung der Phytansäure (verzweigtkettige, methylierte Fettsäure) besteht. Die Phytansäure akkumuliert in fast allen Geweben. Der Morbus Refsum ist selten, bisher sind ca. 100 Fälle in der Weltliteratur beschrieben. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.

Klinik und Diagnostik

Als erstes Symptom tritt zumeist eine Retinitis pigmentosa auf, weitere obligate Symptome sind Ataxie, sensomotorische demyelinisierende Polyneuropathie und Liquoreiweißerhöhung. Fakultativ können Pupillenstörungen, Katarakt, Anosmie, Innenohrschwerhörigkeit sowie kardiale Arrhythmien, ichthyosisähnliche Hautveränderungen und Skelettdeformitäten hinzukommen. Für die Diagnose ist der Nachweis einer erhöhten Phytansäurekonzentration im Serum (normalerweise ist im Serum keine Phytansäure nachweisbar) zusammen mit der Klinik entscheidend. Auch ist eine molekulargenetische Labortestung verfügbar. Während Augensymptome und Taubheit nur langsam progredient und vom aktuellen Phytansäurespiegel unabhängig sind, kann es bei kataboler Stoffwechsellage zu akuten Verschlechterungen der Neuropathie und Ataxie (polyradikulitisähnliche Bilder), der kardialen Symptome und der Hautveränderungen infolge einer Fettmobilisation mit konsekutiver Freisetzung von Phytansäure kommen.

Therapie

Die Therapie besteht in einer diätetischen Restriktion von Phytansäure und deren Vorstufen. Phytansäure wird endogen nicht synthetisiert und ausschließlich mit der Nahrung aufgenommen, Ziel der Diät ist eine Phytansäureaufnahme von höchstens 20 mg/Tag. Zu meiden sind Milch- und Milchprodukte, insbesondere Butter, auch Margarine, bestimmte Fischsorten wie Hering, Thunfisch und Kabeljau, Lammfleisch und Currygewürzgemische, außerdem sollten grüne Früchte und Gemüse weitgehend weggelassen werden.

Da die Diät zu einer verminderten Aufnahme der Vitamine A, C und E führt, müssen diese substituiert werden.

Ataxie mit primärem Vitamin-E-Mangel (AVED)

Diese Ataxie ist eine seltene, rezessiv vererbte Ataxie mit einem der Friedreich-Ataxie ähnlichen Phänotyp. Aufgrund eines Transportdefektes sind die Serumspiegel von Vitamin E massiv erniedrigt. Das verantwortliche Gen auf Chromosom 8 kodiert für das Vitamin-E-Transportprotein.

Klinik und Diagnostik

Die Erkrankung beginnt vor dem 20. Lebensjahr. Es kommt zu einer Kombination aus progressiver afferenter Ataxie bei Polyneuropathie, Dysarthrie, Tiefensensibilitätsstörungen, fehlenden Reflexen, Skelettdeformitäten, Kardiomyopathie und Retinitis pigmentosa. Mit bildgebenden Methoden ist meist keine höhergradige zerebelläre Atrophie nachweisbar.

Therapie

Die Therapie besteht in oraler Substitution mit hohen Dosen von Vitamin E (z. B. 800–2000 mg/kg KG/Tag).

A-β-Lipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom)

Die A-β-Lipoproteinämie ist eine seltene (bisher sind weniger als 100 Fälle in der Weltliteratur beschrieben) autosomal-rezessiv erbliche Erkrankung, die auf einem weitgehenden Fehlen der β-Lipoproteine beruht. Die Folge ist eine gestörte Fettresorption mit verminderter Aufnahme der Vitamine A, D, E und K. Im Rahmen dieses Stoffwechseldefektes treten klinische Symptome als hepatogastrointestinale Störungen unter anderen mit Diarrhö, als hämatologische Auffälligkeiten mit Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsstörungen und Akanthozytose im Blutausstrich sowie als neurologisches Syndrom, das phänomenologisch der Friedreich-Ataxie ähnelt, auf.

Klinik und Diagnostik

Neurologische Symptome manifestieren sich meist in der zweiten Lebensdekade mit Ataxie, Dysarthrie, Tiefensensibilitätsstörungen, Areflexie, Skoliose und Hohlfußbildung. Es können Zeichen einer Pyramidenbahnschädigung, Polyneuropathie, Augenmuskelparesen und eine retinale Pigmentdegeneration hinzukommen. Neuropathologisch liegt der Erkrankung eine Demyelinisierung von peripheren Nerven, langen spinalen Bahnen und weißer Substanz im Kleinhirn zugrunde. Darüber hinaus bestehen Nervenzelldegenerationen im zerebellären Kortex und in den Vorderhörnern des Rückenmarks. Zeichen einer schon häufig in der frühen Kindheit vorhandenen Malabsorption mit Durchfall und Fettintoleranz sowie das Vorliegen einer Akanthozytose im Blutausstrich begründen den Verdacht. Der diagnostische Nachweis gelingt durch die Lipidelektrophorese mit einem Fehlen der β-Lipoproteinfraktion. Des Weiteren sind Cholesterin- und Vitamin-E-Spiegel erniedrigt. Molekulargenetik ist möglich.

Therapie

Das therapeutische Prinzip besteht in der Substitution der infolge der Fettresorptionsstörung fehlenden Vitamine. Die Wirksamkeit einer hoch dosierten Vitamin-E-Therapie (800–2000 mg/kg KG/Tag) oral ist belegt. Hierunter kommt es in der Regel zu keiner weiteren Progredienz oder zu einer teilweisen Rückbildung der neurologischen Symptome. Eine zusätzliche Substitution mit Vitamin A und Vitamin K sowie eine Diät mit vermindertem Gehalt an langkettigen Fettsäuren werden empfohlen.

Ataxia teleangiectasia (AT, Louis-Bar-Syndrom)

Die Ataxia teleangiectasia ist gekennzeichnet durch progrediente neurologische Störungen (Ataxie, Choreoathetose, Störung der sakkadischen Augenbewegungen), Teleangiektasien an lichtexponierten Körperpartien und immunologische und zytogenetische Abnormitäten, die zu rezidivierenden Infekten und gehäuften malignen Neubildungen prädisponieren.

Klinik und Diagnostik

Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit Beginn in der Kindheit. Neuropathologisch ist eine kortikale Kleinhirnatrophie nachweisbar. Ursache der Erkrankung ist die Mutation eines Gens auf Chromosom 11 (ATM-Gen). Der Gendefekt führt zu einer Störung des DNA-Repairs. Neben einer erhöhten Sensitivität von Lymphozyten und Fibroblasten gegenüber Bestrahlung sind ein Mangel an IgA und ein erhöhter Spiegel an α-Fetoprotein labordiagnostisch wegweisend. Bei jüngeren Patienten müssen Teleangiektasien und ein erhöhter α-Fetoproteinspiegel noch nicht vorhanden sein. Klinisch imponieren eine zerebelläre Ataxie, Chorea, Polyneuropathie und okulomotorische Apraxie. Zur Diagnosestellung bedarf es dann aufwendiger Laboruntersuchungen, wie Messungen der DNA-Syntheserate in Lymphozyten unter Bestrahlung.

Inzwischen besteht aber auch die Möglichkeit einer molekulargenetischen Testung.

Therapie

Eine über eine symptomatische Behandlung von Infekten hinausgehende Therapie ist nicht bekannt. Die Anwendung der Strahlentherapie zur Behandlung maligner Tumoren ist kontraindiziert.

Autosomal-rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay (ARSACS)

ARSACS ist gekennzeichnet durch früh einsetzende zerebelläre Ataxie, Spastik und periphere Neuropathie. ARSACS wurde zuerst in der Region Charlevoix-Saguenay der kanadischen Provinz Québec, wo sie eine Prävalenz bei Geburt von etwa 1:1900 hat, beschrieben. Ansonsten ist die Krankheit sehr selten. Im kraniellen MRT findet sich neben der zerebellären Atrophie auch eine Signalabsenkung zentral im Pons (T2). Die Diagnose wird molekulargenetisch bestätigt. Die Behandlung ist symptomatisch und zielt auf eine Beherrschung der Spastik mit Physiotherapie und Pharmaka sowie ggf. Fußorthesen.

Ataxie mit Polymerase -γ-Mutationen (POLG)

Diese Erkrankung ist sehr selten. Bei diesem mitochondrialen rezessiven Ataxiesyndrom, welches in Finnland die häufigste im fortgeschrittenen Lebensalter („late onset“) vorkommende Ataxie ist, kommt es oft erst im Alter zwischen 30 und 50 Lebensjahren neben der zerebellären und afferenten Ataxie zusätzlich zu sensibler Neuropathie, Ophthalmoplegie, Epilepsie, kognitiven Einschränkungen, Diabetes mellitus, Schwerhörigkeit und Hepatopathie.

Im kraniellen MRT kann eine zerebelläre Atrophie mit Signalanhebungen gesehen werden. Laktat ist erhöht, eine bestätigende Molekulargenetik ist verfügbar.

Eine begleitende Epilepsie sollte nicht mit Valproat und Kurznarkosen nicht mit Propofol durchgeführt werden, weil es unter diesen Medikamenten zu einer hepatischen Dekompensation kommen kann.

Zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX)

Die CTX ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, die zu den Leukodystrophien zählt. Durch eine Mutation des Sterol-27-Hydroxlase-Gens (CYP27A1) kommt es zu erhöhten Konzentrationen von Cholestanol im Plasma und Geweben. Klinisch kommt es neben einer zerebellären Ataxie auch zu einer Demenz und Spastik. Darüber hinaus können eine bilaterale juvenile Katarakt, Xanthome (z. B. an der Achillessehne) und Diarrhö vorliegen. Diagnoseweisend ist ein erhöhter Cholestanolplasmaspiegel, diagnosesichernd der molekulargenetische Nachweis einer CYP27A1-Mutation. Therapeutisch sollte die frühzeitige Verabreichung von Chenodesoxycholsäure (3-mal 250 mg/Tag) erfolgen. Kann dadurch allein eine Hypercholesterinämie nicht kontrolliert wenden, können zusätzlich Statine gegeben werden.

Sensorische Ataxie, Neuropathie, Dysarthrie, Ophthalmoparese (SANDO)

SANDO wird meist durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im Polymerase-γ-Gen (POLG) verursacht. Es kommt zur mitochondrialen Dysfunktion. Klinisch kommt es in der Regel im Erwachsenenalter (Erstsymptomatik mit 16–40 Jahren) zu einer Myopathie mit Ragged-red-Fasern, Dysarthrie, externer Ophthalmoplegie, Ataxie und Neuropathie mit Areflexie.

Autosomal-dominante Ataxien

Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Häufigkeit

Bei den SCA wird die Prävalenz mit 0,9–3,0:100.000 angegeben. In Deutschland (insbesondere im Nordwesten) und in Spanien ist die SCA3 mit 40 bzw. 80 % am häufigsten (gefolgt von den SCA1, -2 und -6); es existieren große regionale Unterschiede (z. B. SCA1 am häufigsten in Russland, SCA2 am häufigsten in Kuba).

Klinik

Insgesamt sind die SCA genetisch und klinisch heterogen. Meistens liegt nicht nur eine isolierte Ataxie vor, sondern es kommen mannigfaltige nichtzerebelläre Symptome hinzu, wie Basalgangliensymptome, Optikusatrophie, supranukleäre Blickparese, Demenz, Spastik, muskuläre und sensible Störungen (Tab. 1, s. auch unter https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html). In seltenen Fällen kann in Folge einer retinalen Degeneration (SCA7) auch ein progredienter Visusverlust auftreten oder eine Epilepsie (SCA10) oder eine ausgeprägte periphere Neuropathie (SCA4, -8, -10 und -25). Im Krankheitsverlauf kann sich eine derartige Überschreitung des zerebellären Systems zunächst subklinisch dadurch ankündigen, dass in elektrophysiologischen Untersuchungen wie z. B. den akustisch evozierten Hirnstammpotenzialen oder den somatosensorisch evozierten Potenzialen pathologische Befunde auftreten. Etwa ein Drittel der Betroffenen haben einen ganz überwiegend zerebellären Phänotyp (SCA5, -6, -8, -11, -14, -15). Bei den meisten SCA handelt es sich um Tri- bzw. Penta-(SCA-10-)Nukleotid-Expansionserkrankungen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 30 und 40 Jahren; die SCA6 beginnt im Durchschnitt erst mit 50 Jahren. Die mediane Überlebenszeit ist beim mehr oder weniger rein zerebellären Phänotyp nicht signifikant verkürzt, bei Patienten mit Begleitsymptomen aber auf 20–25 Jahre nach Erkrankungsbeginn reduziert.

Therapie

In der Betreuung der Patienten sind eine humangenetische und eine eingehende sozialmedizinische Beratung erforderlich. Die Therapie besteht aus Physio-, Logo- und Ergotherapie sowie Hilfsmittelversorgung. Symptomatische Behandlungsmaßnahmen stellen die Therapie von Spastik, Parkinson-Symptomatik, Muskelkrämpfen, Dysästhesien, Restless-Legs-Syndrom, Dystonie und Blasenstörung dar. Eine kausale Therapie ist bislang nicht möglich. Unter pathophysiologischen Gesichtspunkten kann bei der SCA6 und -13 (Kanalopathie), besonders mit episodischem Charakter, ein Therapieversuch mit Acetazolamid, beginnend mit 125 mg/Tag, unternommen werden. Auch aus pathophysiologischen Erwägungen heraus kann ein Behandlungsversuch mit einem Kalziumantagonisten (z. B. Flunarizin, Nimodipin) erfolgen, allerdings ist eine Wirksamkeit dieser Therapie in klinischen Studien nicht belegt. Die Wirksamkeit von Buspiron (2-mal 15 bis 2-mal 30 mg/Tag) (Lou et al. 1995) konnte nicht reproduziert werden (Assadi et al. 2007). Auch die serotoninerge Substanz 5-Hydroxytryptophan hat in einer doppelblinden Cross-over-Studie keine Wirksamkeit gezeigt (Wessel et al. 1995).

Beim Vorliegen einer zerebellären Ataxie lassen sich mit modernen neurophysiologischen und funktionell-bildgebenden Verfahren u. a. kompensatorisch zu interpretierende Funktionsänderungen innerhalb des motorischen Systems aufzeigen, wobei das sog. mediale prämotorische System mit supplementär-motorischem Areal und Basalganglien, das insbesondere für die neuronale Organisation der Willkürmotorik von Bedeutung ist, vermehrt aktiviert wird. Auf dieser neurophysiologischen Basis wird versucht, gezielte krankengymnastische Behandlungsstrategien zu entwickeln. Zurzeit wird das Konzept favorisiert, unter vermehrter Einbeziehung des medialen prämotorischen Systems willkürliche Bewegungsbedingungen zu identifizieren, unter denen die ataktische Störung geringer ausfällt, und in der Therapie diese Bewegungsbedingungen dann schrittweise auszuweiten (Wessel et al. 1997).

Diagnostik

In den bildgebenden Verfahren (CT/MRT) ist entweder eine mehr oder weniger rein zerebelläre Atrophie oder eben eine mehrere Systeme betreffende Atrophie vom Bild der olivopontozerebellären Atrophie (OPCA) nachweisbar (Tab. 1). Bei rein zerebellärer Atrophie ist die Degeneration im Bereich des zerebellären Kortex betont (Abb. 2a und 3), während sich beim Bild einer OPCA typischerweise eine globale oder sogar innenbetonte Kleinhirnatrophie zusammen mit einer signifikanten Hirnstammatrophie zeigt (Abb. 3b und 4).

SCA6

Ein 60-jähriger Patient stellt sich wegen schleichend und schmerzlos aufgetretener intermittierender Doppelbildwahrnehmungen, die ihn insbesondere beim Fernsehen immer wieder stören, vor. Keine tageszeitlichen Schwankungen. Auf Nachfragen berichtet der Patient über eine seit mehreren Jahren langsam fortschreitende Gangstörung, die bisher nicht zu Stürzen geführt habe und nur beim Treppenhinabsteigen doch größere Probleme bereite. In der Vorgeschichte sind ein arterieller Hypertonus und ein oral gut eingestellter Diabetes bekannt.

Der Patient hat vier gesunde Kinder im Alter von 25 bis 35 Jahren. Auch in der weiteren Familienanamnese sind keine ähnlichen Erkrankungsfälle bekannt. Der Vater des Patienten ist bei einem Verkehrsunfall gestorben.

Klinisch finden sich neben einer Stand- und Gangataxie mäßige Tiefensensibilitätsstörungen und sehr lebhafte Muskeleigenreflexe. Unter der Frenzelbrille zeigt sich ein Downbeat-Nystagmus, der subjektiv aber zu keinen Visusstörungen führt. Darüber hinaus gibt der Patient ungekreuzte Doppelbildwahrnehmungen zu beiden Seiten an. Autonome Störungen (negativer Schellong-Test) oder Basalgangliensymptome liegen nicht vor.

Das kranielle MRT zeigt eine Akzentuierung des zerebellären Furchenreliefs, welche aber nach Einschätzung der Radiologen das Altersmaß nicht wirklich überschreitet.

Mittels Acetylcholin-Antikörperbestimmung und Tensilontest wird eine Myasthenia gravis ausgeschlossen. Eine fehlende Basalgangliensymptomatik, intakte Hirnstammstrukturen, intakte vegetative Funktionen und ein langsamer Verlauf machen eine Multisystematrophie vom zerebellären Typ unwahrscheinlich. Bei benignem Verlauf, höherem Erkrankungsalter, negativer Familienanamnese und der Symptomkonstellation (Ataxie, Downbeat-Nystagmus, Doppelbildwahrnehmung, Tiefensensibilitätsstörungen und fraglichen Pyramidenbahnzeichen) ist die molekulargenetische Untersuchung auf SCA6 mit 23 CAG-Repeats positiv.

Episodische Ataxien (EA1 und -2)

Bei den episodischen Ataxien treten kurz dauernde Episoden einer zerebellären Ataxie mit Stand- und Gangataxie sowie Dysarthrie auf. Molekulargenetisch gibt es zwei Formen, bei beiden handelt es sich um autosomal-dominante Kanalopathien. Beim Typ 1 sind kurze (Sekunden bis Minuten lang anhaltende), durch Schreck oder körperliche Anstrengung auslösbare Episoden und ein Krankheitsbeginn in der frühen Kindheit kennzeichnend. Charakteristisch ist auch das Auftreten von Myokymien der Hand- und Gesichtsmuskulatur im Intervall (Mutation im KCNAI-Gen). Beim häufigeren Typ 2 sind die Episoden länger (15 Minuten bis mehrere Tage) und werden von Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen begleitet (Mutation im CACNAIA-Gen). Das Erkrankungsalter liegt zwischen dem 2. und 30. Lebensjahr. Episodische Ataxien sind sehr selten, sie werden häufig als psychogene Störungen, Epilepsie oder Migräne fehldiagnostiziert. Die Prävention von Attacken basiert einerseits auf dem Vermeiden von körperlicher Anstrengung, emotionalem Stress und Alkohol. Andererseits wurden basierend auf dem pathophysiologischen Verständnis der Erkrankung mehrere pharmakologische Therapien eingeführt. Mittel der ersten Wahl bei der EA1 und 2 ist der Carboanhydrasehemmer Acetazol-amid in einer Dosierung von beginnend 125 mg/Tag oral, mit einer Zieldosis von 500–700 mg/Tag. Daneben ist eine Kalium substitution indiziert. Die Behandlung der EA1 ist jedoch weniger effektiv als die der EA2. 4-Aminopyridin (3×5 mg) ist bei EA2 eine Alternative. Zuvor müssen mittels EEG eine erhöht Erregungsbereitschaft und per EKG Herzrhythmusstörungen ausgeschlossen werden.

X-chromosomal vererbte Ataxien

Fragiles X-assoziiertes Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS)

FXTAS wird durch eine Trinukleotidverlängerung im Bereich des FMR1-Gens verursacht. 80 % der Betroffenen zeigen Intentionstremor und/oder Gangataxie, meistens beide Symptome. Mögliche weitere Krankheitsmerkmale sind vorzeitige Demenz, psychiatrische Störungen, Parkinsonismus, periphere Neuropathie und Dysautonomie (Inkontinenz, Impotenz). FXTAS tritt deutlich häufiger, aber nicht ausschließlich bei Männern ab der 6. Lebensdekade auf.

Der Verlauf ist überwiegend langsam progredient, sodass nach 10 Jahren die Gehfähigkeit oft noch erhalten ist.

Zur Diagnosesicherung dient eine molekulargenetische Untersuchung. Die Familienanamnese ist wichtig (geistige Behinderung oder gar Martin-Bell-Syndrom vorliegend?).

Sporadische degenerative Ataxien des Erwachsenenalters („sporadic adult-onset ataxia“, SAOA; idiopathische degenerative zerebelläre Ataxie, IDCA)

Bei der sporadischen Ataxie handelt es sich um neurodegenerative Erkrankungen unbekannter Ätiologie, die durch eine progredient verlaufende Ataxie mit Beginn im Erwachsenenalter und durch ein sporadisches Auftreten gekennzeichnet sind. Auch hier gibt es alte Bezeichnungen und Klassifikationen wie z. B. Déjerine-Thomas-Krankheit oder Marie-Foix-Alajouanine-Krankheit, die heute nicht mehr benutzt werden sollten (Klockgether 2018).

Klinik und Diagnostik

Eine sporadische Ataxie kann einerseits ebenfalls unter einem rein zerebellären Bild verlaufen, andererseits können zur progredienten Ataxie nichtzerebelläre Symptome wie Zeichen einer Pyramidenbahnschädigung, Basalgangliensymptome und neurogene Blasenstörungen hinzutreten. Dieses Hinzutreten nichtzerebellärer Symptome zur Ataxie kann sich wie auch bei SCA noch sehr spät im Krankheitsverlauf (nach mehr als 10 Jahren) einstellen. Die Diagnose einer sporadischen Ataxie, insbesondere einer rein zerebellären Form, kann nur nach sorgfältigem Ausschluss symptomatischer degenerativer Ataxien (Kap. „Symptomatische Ataxien“) gestellt werden. Das Erkrankungsalter liegt typischerweise bei über 50 Jahren. Es wird diskutiert, ob einem Teil der Fälle einer sporadischen Ataxie eine bisher nicht diagnostizierte endemische Sprue (Zöliakie) zugrunde liegt (Kap. „Symptomatische Ataxien“). Hierzu wurde berichtet, dass Antikörper gegen Gliadin (IgA und IgG) bei Patienten mit sporadischer Ataxie häufiger (15–45 %) als in Kontrollpersonen gefunden wurden. Weitere erbliche Stoffwechseldefekte, die das Bild einer sporadischen Ataxie erscheinen lassen können, sind die CoQ10-, Hexosaminidase- und PDHC-Defizienz sowie die Adrenomyeloneuropathie.

Da einige der symptomatischen degenerativen Ataxien behandelbar sind oder sich zumindest das weitere Fortschreiten aufhalten lässt, ist es von großer Bedeutung, symptomatische Ataxien zu erkennen und sie von idiopathischen Ataxien abzugrenzen.

Bei einer sporadischen Ataxie mit zusätzlichen nichtzerebellären Symptomen geht neuropathologisch die olivopontozerebelläre Atrophie häufig mit einer striatonigralen Degeneration und einer Degeneration der Seitenhörner des Rückenmarks einher. Derartige Kombinationen von degenerativen Veränderungen werden als Multisystematrophie (MSA) bezeichnet (Kap. „Multiple Systematrophie“). Klinisch lässt sich die Diagnose einer wahrscheinlichen MSA stellen, wenn zur progredienten zerebellären Ataxie ein Parkinson-Syndrom mit meist schlechtem Ansprechen auf L-Dopa oder schwere autonome Störungen (wiederholt orthostatische Synkopen, neurogene Blasenstörungen) hinzutreten (Kap. „Multiple Systematrophie“ mit entsprechenden definierten Diagnosekriterien). 24 % der zunächst als sporadische Ataxie diagnostizierten Fälle gehen nach 5 Jahren, 36 % nach 10 Jahren in eine MSA vom zerebellären Typ über.

Facharztfragen

Welche Laborparameter sollten bei jedem Patienten mit einer Ataxie bestimmt werden, um eine behandelbare Ursache nicht zu übersehen?

Welche SCA sind die häufigsten in Deutschland?

Wie ist der Erbgang der SCA?

Gibt es auch SCA mit leerer Familienanamnese?

Welche Mutation liegt genotypisch bei den meisten SCA vor?

Welche ist die häufigste erbliche Ataxie?

Welche Ataxie kann als Kanalopathie bezeichnet werden?

Hängt das Erkrankungsalter der SCA von der Repeatlänge ab?

Kann eine sporadische Ataxie laborchemisch oder molekulargenetisch nachgewiesen werden?

Literatur

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Degenerative Ataxien

Autosomal-rezessive Ataxien

Friedreich-Ataxie (FRDA)

Ataxie mit okulomotorischer Apraxie (AOA-1 und -2)

Morbus Refsum

Ataxie mit primärem Vitamin-E-Mangel (AVED)

A-β-Lipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom)

Ataxia teleangiectasia (AT, Louis-Bar-Syndrom)

Autosomal-rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay (ARSACS)

Ataxie mit Polymerase -γ-Mutationen (POLG)

Zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX)

Sensorische Ataxie, Neuropathie, Dysarthrie, Ophthalmoparese (SANDO)

Autosomal-dominante Ataxien

Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Episodische Ataxien (EA1 und -2)

X-chromosomal vererbte Ataxien

Fragiles X-assoziiertes Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS)

Sporadische degenerative Ataxien des Erwachsenenalters („sporadic adult-onset ataxia“, SAOA; idiopathische degenerative zerebelläre Ataxie, IDCA)

Facharztfragen