Funktionelle Bildgebung in der neurologischen Diagnostik

Funktionelle Bildgebung ist die in-vivo-bildliche Darstellung von Hirnaktivität. Die direkten Methoden wie Elektroenzephalografie (EEG) und Magnetenzephalografie (MEG) messen die elektrischen bzw. magnetischen Feldänderungen, die durch simultane Entladungen von Gruppen von Neuronen hervorgerufen werden. Die indirekten Methoden, wie funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT) und Positronenemissionstomografie (PET) messen die regionalen Änderungen im Blutfluss („regional cerebral blood flow“, rCBF) als Maß für die neuronale Aktivität. Gemeinsam haben die direkten und indirekten Methoden, dass Änderungen der Hirnaktivität unter experimentellen Bedingungen mit einem Ausgangswert verglichen werden und so die lokale Beteiligung von einem oder mehreren Hirnarealen an einer Aufgabe nachgewiesen werden kann. Die gemessenen Änderungen werden zur Lokalisation auf anatomische Aufnahmen (in der Regel dreidimensionale kernspintomografische Aufnahmen) des Gehirns projiziert. Die ersten indirekten Methoden wurden mit PET gemacht, aber wegen der größeren Zugänglichkeit des MRT, der fehlenden Strahlenbelastung und der geringeren Kosten wird zurzeit für fast alle Studien das fMRT genutzt. MEG und EEG beschränken sich hauptsächlich auf Signale der Hirnoberfläche, haben aber ihren großen Vorteil in der hohen zeitlichen Auflösung. Diese kann mit dem fMRT als indirekte Methode wohl nie erreicht werden: obwohl die zeitliche Auflösung mit neuesten Methoden auf etwas 50–100 ms sinkt, bleibt die Verzögerung der BOLD-Antwort (BOLD = „blood oxygenation level dependent“) eine physiologische Grenze. Das MRT hat aber den großen Vorteil, dass Aktivierungen anatomisch genau zugeordnet werden können. Zusätzlich können mit der voxelbasierten Morphometrie (VBM) lokale anatomische Unterschiede gemessen werden, mit dem Diffusion-Tensor Imaging (DTI) wird der Faserverlauf in der weißen Substanz untersucht. Allerdings werden diese zwei Methoden aufgrund der individuellen Unterschiede der Hirnanatomie in der Regel nur in Gruppenstudien angewandt, nur in Ausnahme bei individuellen Patienten. Diese zwei anatomischen Methoden werden aber auch zu der funktionellen Bildgebung gerechnet, weil sie die gleichen Fragen beantworten können.

Die funktionelle Organisation des menschlichen Gehirns konnte bis zum 20. Jahrhundert nur untersucht werden, wenn Autopsiebefunde mit Ausfällen während des Lebens verglichen wurden. Anfang des 20. Jahrhunderts erlaubte die Anästhesie eine lokale elektrische Stimulation von Hirnarealen und die Beobachtung der motorischen Antworten, nach der Einführung der Lokalanästhesie auch die Befragung der Patienten nach sensiblen Eindrücken und Erlebnissen bei fokaler Stimulation. Die Computertomografie und Kernspintomografie haben die Darstellung von anatomischen Strukturen im lebenden Gehirn ermöglicht, aber erst mit der Entwicklung der nuklearmedizinischen Methoden (zuerst Single-Photon-Emissionscomputertomografie – SPECT, dann PET) und der funktionellen MRT wurde auch die Darstellung von funktionell beteiligten Arealen möglich.

Parallel dazu hat die experimentelle Psychologie seit dem Ende des 19. Jahrhunderts große Fortschritte gemacht, wobei viele Modelle entwickelt wurden, um Verhalten zu erklären. Die funktionelle Bildgebung macht es möglich, diese psychologischen Modelle in vivo auf Korrelate im Gehirn zu testen. In den letzten Jahren sind daher immer mehr Psychologen, und nicht nur die besonders biologisch interessierten, an der funktionellen Bildgebung beteiligt.

Vielleicht der wichtigste Beitrag der funktionellen Bildgebung ist der Einfluss auf die Art, in der wir über die Wirkungsweise des Gehirnes denken. Früher wurde versucht, eine Funktion an einer Stelle im Gehirn zu lokalisieren. Ein extremes Beispiel war die „Phrenologie“ Anfang des 19. Jahrhunderts, die Fragen gestellt hat wie: „Wo sitzt die Persönlichkeit?“, „Wo sitzt die Mutterliebe?“. Die Gültigkeit der Antworten auf solche Fragen wurde allerdings auch vor der Ära der Bildgebung schon angezweifelt. Aber auch eine Frage wie „Welches Hirnareal sorgt für Bewegung der Hand?“ muss durch die Erkenntnisse aus der funktionellen Bildgebung nuanciert werden. Jetzt gehen wir davon aus, dass die meisten Funktionen durch das Zusammenspiel von zahlreichen beteiligten Arealen, jedes mit einem eigenen Beitrag, definiert werden.

Unsere Vorstellungen sind aber noch immer durch die alte Denkweise geprägt. Ein Beispiel ist ein kleines, wellenförmiges („fusiformes“) Areal unten im rechten Okzipitallappen, das, wie es zunächst erschien, nur beim Erkennen von Gesichtern aktiviert wurde, es wurde dann auch „fusiform face area“ genannt. Es hat sich aber herausgestellt, dass dieses Areal durchaus auch bei anderen Aufgaben aktiviert wird, wenn es darum geht, Kategorien zu erkennen, wie bekannte Monumente (z. B. das Brandenburger Tor oder den Eiffelturm), oder beim Unterscheiden von verschiedenen Vogelarten (Haxby et al. 2001).

Mit der funktionellen Bildgebung können wichtige und interessante Fragen am lebenden Menschen beantwortet werden. Welche Hirnareale sind beteiligt, wenn ein Proband während der Messung lernt, die Hand nur dann zu bewegen, wenn die rote Lampe aufleuchtet? Wie wird Schmerz verarbeitet? Wie wirkt ein Placebo? Welche Hirnareale sind beteiligt beim Lernen einer Fremdsprache? Wie erkennen wir Gesichter?

Hieraus ergeben sich die zwei wichtigsten Anwendungen der funktionellen Bildgebung. Erstens hilft sie zu verstehen, wie das normale Gehirn funktioniert. Zweitens kann sie darstellen, welche Auswirkungen eine Schädigung auf das Gehirn hat: Was passiert, wenn Patienten sich von einer Aphasie, verursacht durch einen Schlaganfall, wieder erholen? Wie kann es sein, dass manche Patienten mit vielen Marklagerläsionen, wie z. B. bei der zerebralen Mikroangiopathie oder bei der multiplen Sklerose, keine klinischen Symptome aufweisen? Es gibt keine andere Methode, die diese Fragen in vivo beim Menschen beantworten kann.

Aus verschiedenen Gründen hat die funktionelle Bildgebung jedoch bis jetzt noch wenig Eingang in die klinische Routine gefunden, wohl aber die daraus gewonnenen Erkenntnisse. Durch die große individuelle Variabilität von Anatomie und funktioneller Lokalisation lässt sich von Gruppenvergleichen nicht direkt auf einzelne Patienten schließen. Dabei ist z. B. gerade die Reorganisation des Gehirns nach einer lokalen Schädigung, wie nach einem Schlaganfall, individuell sehr unterschiedlich (Weiller et al. 1993). Die große Heterogenität von Läsionen und Ausfällen erfordert große Fallzahlen, um Muster zu erkennen. Trotzdem haben viele Studien in den letzten Jahrzehnten dazu beigetragen, Symptome nach einem Schlaganfall besser zu verstehen und es gibt Bestrebungen, daraus individualisierte Therapien abzuleiten.

Es gibt im Gehirn einige hoch spezialisierte Areale, die nur eine einzige Funktion haben und nicht kompensiert werden können, z. B. das „Zentrum“ für die visuelle Wahrnehmung von Bewegung, V5, im Okzipitallappen (Watson et al. 1993). Aber einer der Befunde der funktionellen Bildgebung, der am meisten zum Verständnis von der Wirkung des Gehirns beigetragen hat, ist, dass viele einzelne Hirnareale in beiden Hemisphären gleichzeitig an Aufgaben beteiligt sind. Das heißt, die meisten Funktionen werden durch die Aktivierung eines Netzes repräsentiert. Zum Beispiel geht eine einfache Flexions-/Abduktionsbewegung eines Gelenks mit einer Aktivierung nicht nur im primär motorischen Kortex, sondern auch in einer Reihe von Arealen, wie in prämotorischen Kortizes, primären und sekundären sensiblen Arealen, Basalganglien und Thalamus einher (Fink et al. 1997). In diesem Netz gibt es Schwerpunkte für bestimmte Funktionen, aber die Zusammenarbeit ist essenziell für eine gute Leistung (Liu et al. 1999). Man kann versuchen, die Schwerpunkte in einem Netz mit ausgefeilten Paradigmata isoliert darzustellen, z. B.: Was ist im motorischen System mehr aktiv bei der Ausführung einer Bewegung als nur bei der Vorstellung dieser Bewegung (Stephan et al. 1995)? Aber dabei sollte nicht vergessen werden, dass so ein Areal alleine nicht funktionieren könnte. Die Frage ist also, inwieweit einzelne Teile eines Netzes notwendig sind, um eine bestimmte Funktion zu erfüllen, und welche von diesen Teilen ausreichend sind. Dazu gehört auch die Frage, ob Aktivierungen unter verschiedenen Bedingungen andere Funktionen repräsentieren (Friston und Price 2001).

Die funktionelle Bildgebung hat auch zu einem besseren Verständnis der hierarchischen Struktur des Gehirns beigetragen. Im motorischen System zeigen sich hierarchische Unterschiede, wenn eine Bewegung, die normalerweise von einer bestimmten Extremität ausgeführt wird, während des Experimentes von einer anderen Extremität ausgeführt wird (Rijntjes et al. 1999) (Abb. 1). Dabei ist die Spezialisierung von Arealen nicht nur an die Modalität gebunden, die üblicherweise Zugang zu diesen Arealen verschafft. So werden bei Blinden, die Blindenschrift (Braille) lesen, Teile des visuellen Systems aktiviert (Buchel et al. 1998), und Taubstumme, die die Gebärdensprache beherrschen, benutzen dafür das ganze sprachliche Netz, so wie dies bei Hörenden bekannt ist (MacSweeney et al. 2002).

Sehr viele Studien beschäftigen sich damit, wie sich die Aktivierungen in Arealen oder Kombinationen von Arealen durch eine gezielte Variation der Bedingungen verändern lässt. Der Zahl der möglichen Variationen sind hierbei keine Grenzen gesetzt. Nicht nur kognitive Prozesse, sondern auch soziale Interaktionen werden unter unterschiedlichsten Bedingungen untersucht. Dabei zeigt sich, dass Netze, die eine Funktion repräsentieren, von der Aktivität in anderen Netzen abhängig sind. So wird die Aktivierung sogar im primär motorischen Kortex stärker, wenn ein Proband seine Aufmerksamkeit auf den Raum richtet, in dem seine Bewegung gerade stattfindet (Baker et al. 1999) (Abb. 2).

Große Fortschritte wurden bei der Erforschung von Lernprozessen erzielt. Areale, die zusammenarbeiten, weisen eine signifikante Kohärenz der Signale auf, die für die Funktion zusammenarbeiten. Zum Beispiel verschiebt sich der Schwerpunkt des Handareals im motorischen Kortex, mit der Magnetstimulation gemessen, bei gleichzeitigen Hand- und Fußbewegungen entlang der Konvexität nach medial, also Richtung Fußareal (Liepert et al. 1998). Die Kohärenz der EEG-Signale aus verschiedenen motorischen Arealen nimmt bei zunehmend komplexer Fingerbewegung zu (Andres und Gerloff 1999). Diese Zunahme der Kohärenz findet in Arealen statt, von denen man weiß, dass sie direkte anatomische Verbindungen miteinander haben, nach dem Spruch „what wires together, fires together“. Aber auch wenn eine Aufgabe eine gleichzeitige Verarbeitung von Arealen, die keine direkten anatomischen Verbindungen haben, verlangt, kann trotzdem eine Zunahme der Kohärenz der Signale in diesen Arealen gemessen werden, z. B. wenn Probanden sowohl die Stelle als auch den Inhalt eines visuellen Stimulus behalten sollen, wie das bei dem Memory-Spiel der Fall ist (Buchel et al. 1999).

Es ist möglich, anatomische Aufnahmen von Gehirnen Voxel für Voxel miteinander zu vergleichen („voxel-based morphometry“), um zu sehen, wo sich Gehirne statistisch signifikant voneinander unterscheiden. So ist bei Londoner Taxifahrern, die das Straßennetz der ganzen Metropole auswendig kennen müssen, der Hippocampus größer als bei anderen Menschen. Anatomische und funktionelle Merkmale können dann miteinander kombiniert werden: Bei der Vorstellung, sich eine geeignete Fahrtrichtung zu einem Ziel vorzustellen, ist der Hippocampus bei Taxifahrern auch stärker aktiv als bei Personen ohne diese besonderen Kenntnisse (Maguire et al. 2000). Wie schnell solche Änderungen auftreten können, zeigt eine Studie, in der Probanden üben sollten zu jonglieren. Nach 3 Monaten war ein kortikales Areal, in dem komplexe visuelle Information verarbeitet wird, signifikant gewachsen (Draganski et al. 2004). Umgekehrt führt das Fehlen von Aktivität zu einer Verkleinerung von Hirnstrukturen: Bei Erwachsenen, die im kindlichen Alter eine Armamputation erlitten haben, kann der typische Handknubbel im kontralateralen primär motorischen Kortex fehlen (Dettmers et al. 1999) (Abb. 3).

Ursache und Folge der anatomischen Unterschiede sind jedoch nicht immer eindeutig: Bei Patienten mit Cluster-Kopfschmerzen ist ein Bereich im Hypothalamus im Vergleich zu gesunden Probanden vergrößert. Ist die Vergrößerung dieser Region jetzt die Ursache für die Kopfschmerzen oder die Folge von wiederholten pathologischen Aktivierungen (Weiller und Rijntjes 1999)?

Ein interessanter Befund, der aus Tierexperimenten schon bekannt war, ist, dass die Repräsentationen flexibel auf Änderungen in der Peripherie reagieren können. Die Repräsentation einzelner Finger im primär sensiblen Kortex bei Affen sind in diesem Teil des Kortex ziemlich scharf voneinander abzugrenzen. Drei Monate nach Amputation des Mittelfingers hatten die Areale der benachbarten Finger sich in die Repräsentation von dem fehlenden Finger ausgedehnt (Merzenich et al. 1984). Bei Blinden, die Blindenschrift (Braille) lesen, ist das Areal vom Zeigefinger im motorischen Kortex gegenüber Sehenden vergrößert (Pascual-Leone und Torres 1993) und durch Immobilität nach Knöchelfraktur verkleinert sich das kortikale primäre Fußareal (Liepert et al. 1995). Trotzdem ist es nicht immer offensichtlich, was für eine Bedeutung eine Reorganisation hat. Bei der peripheren Fazialisparese, eine rein motorische Deefferentierung, dehnt sich das Handfeld im motorischen Kortex in das benachbarte, brachliegende Gesichtsfeld aus (Rijntjes et al. 1997). Das ist eine teleologisch nicht direkt nachvollziehbare Reaktion (welche Gesichtsfunktion wird bei diesen Patienten von der Hand übernommen?), die eine inhärente Fähigkeit der Hirnareale zur Konkurrenz zeigt.

In den letzten Jahren sind viele Studien durchgeführt worden mit der Frage, wie es möglich ist, dass eine Funktion sich nach einer lokalen Schädigung im Gehirn erholt. Als bestgeeignetes Beispiel für eine umschriebene Schädigung gilt der Schlaganfall und am ausführlichsten sind das motorische und sprachliche System untersucht worden. Üblicherweise werden Gruppen von Patienten untersucht, da Schädigungen unterschiedlich lokalisiert sind, anatomische Verhältnisse individuell variieren und die Repräsentation der Funktionen auch vor dem Schlaganfall individuell unterschiedlich war. Es werden Unterschiede zwischen Gesunden und Patienten mit Schlaganfall gemessen, oder es wird bei Patienten die Besserung im Verlauf mit dem Zustand vorher verglichen. Die Entscheidung, welches Paradigma gewählt wird, um eine teilweise ausgefallene Funktion zu messen, ist nicht einfach. Sollte man ein Paradigma nehmen, das unabhängig von der funktionellen Schädigung ist (z. B. passive Bewegung der Hand), ein Paradigma, das Patienten sowohl in der Frühphase nach Schlaganfall als auch nach der Besserung durchführen können (z. B. einfache Flexionsbewegung der Hand bei initial leichter Parese), oder ein Paradigma, das für die Patienten sowohl in der Frühphase nach Schlaganfall als auch nach der Besserung die gleiche Anforderung stellt (Druck mit Maximalkraft zu jedem Untersuchungszeitpunkt)?

Studien bei Hemiparese, Aphasie, Apraxie und Neglect haben gezeigt, dass bei der Funktionsrestitution keine neuen Areale involviert sind, sondern dass eine neue Gewichtung innerhalb des verbleibenden Netzes auftritt (Weiller et al. 1992, 1993, 1995a; Feydy et al. 2002) (Abb. 4). Dabei ist diese Umverteilung ein sehr dynamischer Prozess, in dem verschiedene Phasen zu erkennen sind (Übersicht: Rijntjes 2006). Vor allem für die Aphasie nach linkshemisphärischer Ischämie ist dies gut belegt (Saur et al. 2006) (Abb. 5). In der ersten Phase, die wenige Tage dauert, ist keine sprachspezifische Aktivierung möglich, sodass die Frage gerechtfertigt ist, ob es sinnvoll ist, ab dem ersten Tag auf der Stroke Unit schon Sprachtherapie anzubieten. Nach wenigen Wochen tritt eine bilaterale Überaktivierung aller verbleibenden Teile des jeweiligen motorischen oder sprachlichen Netzes auf. In einer dritten Phase tritt eine Konsolidierung der neu gewichteten Verbindungen auf, in der die Aktivität, v. a. der nichtgeschädigten Hemisphäre, wieder heruntergefahren wird. Ähnliche Muster finden sich bei Neglect (Umarova et al. 2016).

Häufig wird am Rande des Infarktes eine Aktivierung gefunden. Und sowohl für das motorische als auch für das sprachliche System wird vermutet, dass das Ausmaß der Aktivierung in der nichtbetroffenen Hemisphäre davon abhängt, ob ein relevantes Areal ganz oder nur teilweise zerstört wurde (Warburton et al. 1999; Heiss et al. 1999).

Interessanterweise haben sich bei Untersuchungen bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) mit subkortikalen Schädigungen im motorischen System ähnliche Muster der Reorganisation gefunden wie bei Patienten, die sich nach einem erlittenen Schlaganfall wieder gebessert haben (Rocca et al. 2002). Solche Veränderungen bei MS-Patienten waren manchmal nachweisbar, ohne dass sie motorische Ausfälle aufwiesen (Rocca et al. 2003). Die Vermutung ist, dass bei diesen Patienten eine subklinische Reorganisation diese Ausfälle verhindert hat.

Die funktionelle Bildgebung kann keine Aussage darüber machen, welche Mechanismen auf neuronaler Ebene bei der Besserung der Funktion eine Rolle spielen. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass beim Lernen unter normalen Bedingungen oder bei der Reorganisation nach einer lokalen Schädigung wesentlich andere Mechanismen benutzt werden. In diesem Sinne kann die Reorganisation als ein erneutes Lernen unter pathologischen Bedingungen aufgefasst werden.

Traditionell wird das Gehirn anatomisch durch den Sulcus centralis horizontal in post- und prärolandische Areale geteilt. Vor ca. 40 Jahren wurde für das visuelle System eine funktionelle vertikale Einteilung vorgeschlagen: im Okzipitallappen entspringt ein dorsaler Weg zum Parietallappen für das „Wo“ eines Objektes und ein ventraler Weg zum Temporallappen für das „Was“ eines Objektes. Studien mittels fMRT in den letzten Jahren zeigen in Kombination mit DTI, wie aktivierte Areale anatomisch miteinander verbunden sind. Es stellt sich heraus, dass bei Sprache, Motorik und räumlicher Aufmerksamkeit dorsale und ventrale Verbindungen vorhanden sind, anatomisch definiert als oberhalb bzw. unterhalb der Sylvischen Fissur, mit unterschiedlichen Funktionen: im dorsalen Weg finden zeit- und raumabhängige sequenzielle Prozesse, im ventralen Weg strukturelle Analysen statt. Beispiele: Das Nachsprechen von Pseudowörtern benutzt post- und prärolandische Areale, die dorsal durch den Fasciculus arcuatus/Fasciculus longitudinalis III miteinander verbunden sind, für das Verstehen von Sätzen werden Areale aktiviert, die ventral über die Capsula extrema, zwischen Inselrinde und Claustrum, verbunden sind (Saur et al. 2008). Die Durchführung einer einfachen Bewegung läuft über dorsale Wege, die reine Vorstellung dieser Bewegung über den ventralen Weg. Für fokussierte Wahrnehmung einzelner Reize im linken oder rechten Gesichtsfeld ist v. a. das kontralaterale dorsale System aktiviert, bei bilateraler Aufmerksamkeit, entsprechend der internen Repräsentation der Gesamtheit des Raumes, der ventrale Weg in der rechten Hemisphäre (Beume et al. 2015).

Der dorsale Weg kann in der Motorik und räumlichen Aufmerksamkeit noch unterteilt werden in einen dorsodorsalen Weg für variable Objekteigenschaften und einen ventrodorsalen Weg für abgespeicherte, stabile Objektrepräsentationen. Beispiel: Für eine Imitation sinnloser Handstellungen reicht der dorsodorsale Weg, für eine Objekthandlung kommt der ventrodorsale Weg dazu, die Pantomime einer Objekthandlung verbindet post- und prärolandische Areale über den ventralen Weg (Vry et al. 2015) (Abb. 6). Die dabei beteiligten kortikalen Areale sind eher aufgabenspezifisch als domänenspezifisch: beim Hören des Wortes „Greifen“ entstehen die gleichen Aktivierungsmuster im frontoparietalen System wie beim Sehen eines Greifaktes (Sakreida et al. 2016).

Normalerweise werden diese zwei Wege parallel genutzt, aber es gibt Situationen, in denen eine Dissoziation erkennbar ist. In der Kindesentwicklung sind laut Vygotzky „Denken“ und „Sprechen“ (oder „Handeln“) zunächst getrennte Prozesse, die erst nach langjähriger Übung zusammenkommen, erkennbar in der Phase der egozentrischen Sprache zwischen dem 3. und 5. Lebensjahr, in der Kinder ihre Handlungen sprachlich begleiten (Vygotzky 1934). Erst danach kann die Sprache oder Handlung „internalisiert“ werden, was die Bedingung für innere Sprache und damit für die typische menschliche Fähigkeit ist, außerhalb des aktuellen Geschehens, gelöst von den Zwängen von Raum und Zeit, zu reflektieren und zu abstrahieren (Rijntjes et al. 2012).

Eine andere Situation findet sich nach einem Schlaganfall. Bei Patienten mit Apraxie führen Läsionen in Arealen, die durch den dorsalen Weg miteinander verbunden sind, zu Fehlern in der sensomotorischen Ausführung, konzeptuelle Fehler dagegen hängen sowohl während pantomimisch dargestellten Werkzeuggebrauchs als auch während des Erkennens beobachteter Handlungen signifikant mit einer Schädigung von Arealen zusammen, die ventral miteinander verbunden sind (Martin et al. 2016; Stephan et al. 1995) (Abb. 7). Bei Patienten mit Aphasie können Sprachverständnisstörungen und semantische Paraphasien einer Schädigung der ventralen Verbindung, phonematische Paraphasien einer Schädigung der dorsalen Verbindung zugeordnet werden (Kümmerer et al. 2013). Bei Patienten mit Neglect geht die verminderte Wahrnehmung des kontraläsionellen Raumes überwiegend mit Läsionen im ventralen Weg einher.

Das Zweischleifenmodell scheint damit ein generelles, domänenübergreifendes Prinzip zu sein, wie im Gehirn sequenzielle und strukturelle Analysen durchgeführt werden (Abb. 8). Es kann uns helfen, neuropsychologische Defizite bei Patienten mit Schlaganfall besser zu verstehen. Aus dem Zweischleifenmodell kann auch eine Hypothese für die rehabilitative Therapie abgeleitet werden: Wenn Patienten mit Schlaganfall ihre Defizite bewusst „externalisieren“, werden beide Wege auf natürliche Weise, wie in der Kindheit, in ihrer Zusammenarbeit trainiert.

Die funktionelle Bildgebung kann in der Regel nicht die Erkrankung selber darstellen, sondern funktionelle oder anatomische Auffälligkeiten, die mit der Erkrankung einhergehen. Bei der Migräne ist ein Teil des Hirnstamms während der gesamten Dauer der Migräneattacke aktiv, auch wenn die Kopfschmerzen durch Triptan-Gabe erfolgreich behandelt wurden (Weiller et al. 1995). Dieser Befund erklärt nicht, warum es Kopfschmerzen gibt, aber könnte dabei helfen, die Wirkung von neuen Medikamenten zu überprüfen. So unterstützt es die Forschung an entsprechenden Substanzen, die am Hirnstamm ansetzen (z. B. monoklonale Antikörper gegen Calcitonin gene-related peptide, CGRP).

Die funktionelle Bildgebung hat einen völlig neuen Zugang zur Erforschung der zerebralen Verarbeitung von Schmerz eröffnet. Während in den ersten Studien, meist mit PET, die verschiedenen Areale, die an der Schmerzverarbeitung beteiligt sind, identifiziert wurden, gelingt es mit „event-related“ Designs, die verschiedenen Gebiete funktionell zu differenzieren. Zuerst wurde der Gyrus cinguli als Gebiet für die emotionale Verarbeitung von Schmerz entdeckt. Mit differenzierten event-related Techniken lassen sich an dieser Stelle jetzt verschiedene „Module“ unterscheiden. In einem Teil korreliert die Aktivierung mit der Intensität des Schmerzes, und so mit der emotionalen Verarbeitung von Schmerz, dagegen wird ein anderer Teil nicht stärker durch Schmerz als durch einen nichtschmerzhaften Wärmereiz aktiviert und kodiert daher nur für die sensible Wahrnehmung (Bornhovd et al. 2002; Buchel et al. 2002) (Abb. 9).

Mit fMRT kann die Aktivierung von Strukturen oder Arealen durch Applikation einer zentral wirksamen Substanz gezielt untersucht werden. Der Morbus Parkinson ist ein Paradebeispiel für die Anwendung des pharmakologischen fMRT. Aus Studien war bekannt, dass der primär motorische Kortex bei Parkinson-Patienten hypoaktiv ist. Eine offene Frage war, ob diese Hypoaktivität eine direkte Wirkung der fehlenden subkortikalen Stimulation bei Dopaminmangel oder sekundär die Folge einer kortikalen Reorganisation ist. Es wurde jetzt gezeigt, dass die Hypoaktivierung im primär motorischen Kortex bei De-novo-Patienten mit Hemiparkinson durch Gabe von L-Dopa direkt reversibel ist, was die Hypothese des verminderten Inputs aus subkortikalen Strukturen belegt (Buhmann et al. 2003). Auch bei Patienten mit Schlaganfall wurden verschiedene zentral wirksame Medikamente eingesetzt. Patienten mit Aphasie werden signifikant besser, wenn sie zusätzlich zur logopädischen Behandlung Piracetam bekommen (Kessler et al. 2000). Patienten mit Parese bessern sich schneller, wenn sie zusätzlich zur Physiotherapie Fluoxetin bekommen (Pariente et al. 2001). Diese Besserung ging in beiden Fällen mit einer stärkeren Aktivierung in sprachrelevanten bzw. motorischen Arealen einher.

Es ist bemerkenswert, dass für die üblichen Therapien wie Bobath, Vojta und Propriozeptive Neuromuskuläre Faszilitation (PNF) die Auswirkungen auf die zerebrale Organisation nach Schlaganfall noch nicht untersucht wurden. Im chronischen Stadium ist der Effekt von der Constraint-Induced Movement Therapy (CIMT) belegt, wobei der nichtbetroffene Arm immobilisiert wird und mit dem paretischen Arm intensive Übungen gemacht werden (Taub et al. 1999). Verschiedene Studien haben nachgewiesen, dass diese Therapie auch im chronischen Stadium zu einer deutlichen klinischen Besserung führen kann (Wolf et al. 2006). Der Langzeiteffekt der CIMT könnte von der Unversehrtheit der Pyramidenbahn aus dem primär motorischen Kortex abhängen, und fMRT-Untersuchungen kombiniert mit der transkraniellen Magnetstimulation bei diesen Patienten zeigen, dass das Muster der Reorganisation sich danach richtet, ob die Pyramidenbahn geschädigt ist oder nicht: Nur bei intakter Pyramidenbahn ist das Muster der Reorganisation auf Dauer effizient (Rijntjes et al. 2011). In diesem Fall kann fMRT genutzt werden, die Effektivität von Therapien vorherzusagen.

Eine der ersten klinischen Anwendungen von fMRT war das prächirurgische Mapping. Trotz vieler Versuche, ein standardisiertes und reproduzierbares Verfahren zu entwickeln, gibt es eine gewisse Zurückhaltung, diese Methode einzusetzen. Das hat einerseits damit zu tun, dass die Beziehung zwischen gemessenem Signal und neuronaler Integrität noch nicht vollständig geklärt ist. Andererseits sind Funktionen nicht in Arealen, sondern in Netzen repräsentiert, und das Aussparen von einem Areal mit einer fokussierten Aktivierung gibt keine Garantie, dass eine Funktion erhalten bleibt. Es gibt daher nur unzureichende Kenntnisse, um für den individuellen Patienten mit Sicherheit eine prächirurgische Aussage zu machen. Trotzdem bietet diese Methode den Klinikern wichtige Informationen, die Methode selbst und ihre Interpretation sollten weiter verfeinert werden.

Zahllose Studien haben in den letzten Jahren mittels DTI die Faserverbindungen oder Trakte im Gehirn mit immer größerer Genauigkeit dargestellt (Egger et al. 2015) (Abb. 10). Bei neurochirurgischen Eingriffen können diese Trakte beim wachen Patienten gezielt elektrisch stimuliert und die Effekte beobachtet werden (Duffau 2015), ähnlich wie es vor fast 100 Jahren mit dem Kortex gemacht wurde. Noch mehr als bei den kortikalen Arealen sollten diese Ergebnisse aber mit Vorsicht interpretiert werden: Man darf nicht davon ausgehen, dass die Trakte selber „Funktionen“ beinhalten, sondern es werden lediglich Verbindungen zwischen kortikalen Arealen gestört, die selber wieder in einem Netz eingebettet sind. Immer weiter verfeinerte DTI- und DTI-Auswertetechniken (z. B. „global tracking“) differenzieren immer genauer verschiedene Trakte (Reisert und Kiselev 2011).

Viele Prozesse im Gehirn laufen unbewusst ab, und mit der funktionellen Bildgebung kann versucht werden, diese darzustellen. Im Schlaf zeigen Probanden erhöhte Aktivität in den Arealen, die sie gerade in den Stunden vorher aktiv benutzt haben (Maquet et al. 2000). Der sog. Placebo-Effekt kann auch in der Bildgebung nachvollzogen werden: Es gibt Aktivierungen (im Hirnstamm und im Rückenmark), die mit der „Wirkung“ von Placebo korrelieren (Eippert et al. 2009). Patienten mit einem apallischen Syndrom zeigen keine sinnvolle Reaktion auf Außenreize und hiermit wird in der Regel die Feststellung verknüpft, dass sie auch kein funktionierendes Bewusstsein haben. Jedoch scheinen manche apallische Patienten überraschenderweise Aufgaben zu verstehen: Wenn sie gefragt werden, sich vorzustellen, in der eigenen Wohnung herumzulaufen, können Areale aktiv sein, die mit der räumlichen Orientierung zusammenhängen und auch bei gesunden Probanden aktiv sind (Owen et al. 2006). Hieraus ergibt sich die Frage, inwieweit apallische Patienten ein noch – jedenfalls teilweise – erhaltenes Bewusstsein haben.

Die Aktivierungen im limbischen System, in dem Emotionen verarbeitet werden, sind abhängig vom sozialen Umfeld. Leben in einer Stadt ist assoziiert mit einer stärkeren Aktivierung im einem Teil des limbischen Systems, der Amygdala, verglichen mit Leben auf dem Land, wenn ein standardisierter Stresstest durchgeführt wird. Je länger man seit der Geburt in einer Stadt gelebt hat, je stärker die Aktivierung vom anterioren Cingulum, einer Struktur, die stark mit der Amygdala verbunden ist (Lederbogen et al. 2011). Diese letzte Struktur wird auch aktiviert, wenn in einer Interaktion nicht klar ist, ob das Gegenüber einen höheren oder niedrigeren sozialen Status besitzt (Zink et al. 2008).

In einem bestimmten experimentellen Setting kann aus dem Aktivitätsmuster abgelesen werden, ob anschließend ein Versprechen gebrochen wird (Baumgartner et al. 2009), was den Probanden in dem Moment noch gar nicht bewusst ist. Solche Experimente lassen wieder die Frage nach einem „freien Willen“ aufkommen. Auch gibt es Ansätze, fMRT als „Lügendetektor“ einzusetzen: Es ist möglich, das Aktivierungsmuster mit willentlichem Lügen (Langleben et al. 2005) oder mit psychopathischen Zügen zu korrelieren (Fullam et al. 2009). Manche Autoren sprechen sogar von „forensischer Bildgebung“ (Silva 2009). Hier werden sicherlich auch ethische Fragen nach der Bedeutung und Interpretation von Befunden zu klären sein: Wenn ein Verdächtiger ein „pathologisches“ Muster der Aktivierung aufweist, wäre er dann vor Gericht vermindert schuldfähig? Solche Fragen sollten allerdings nicht von der Neurologie, sondern von der Gesellschaft beantwortet werden.

Es gibt keinen Geisteszustand, der zurzeit nicht mit fMRT untersucht wird. Sogar Aktivierungen während religiöser Erfahrung oder bei Konzentration auf ein Gotteswesen werden untersucht (Azari et al. 2001; Booth et al. 2005; Beauregard und Paquette 2006; Kapogiannis et al. 2009). Dabei stellt sich heraus, dass bei solchen Erfahrungen Hirnareale beteiligt sind, die auch sonst bei ethischen Entscheidungen, bei dem Einleben in die Gefühle von anderen Personen („Theory of Mind“) oder bei starken Emotionen aktiv werden (Greene et al. 2004; Young et al. 2007). Auch hier sind sehr unterschiedliche Schlussfolgerungen möglich: Für manche bedeuten diese Ergebnisse, dass Religion aus vorhandenen Möglichkeiten und Prozessen, die sich während der Evolution entwickelt haben und im gesellschaftlichen Leben sowieso benutzt werden müssen, sekundär entstanden ist. Jedoch werden Gläubige, die von einer Offenbarung ausgehen, von der Feststellung, dass religiöse Erfahrungen in den Teilen vom Gehirn bearbeitet werden, die auch dafür zuständig sind, nicht sonderlich beeindruckt sein.

Die PET erfasst die Hirnaktivität durch die radioaktive Markierung am Hirnstoffwechsel beteiligter Moleküle. Instabile Radioisotope werden in einem Zyklotron vor Ort hergestellt und intravenös injiziert. Sie verteilen sich wie die physiologischen Substanzen im Körper und zerfallen im untersuchten Organ unter Freisetzung eines Positrons. Das Positron trifft schnell auf sein Antiteilchen, das Elektron, und beide zerfallen unter Aussendung von 2 Photonen (Gammaquanten), die sich in einem Winkel von 180° voneinander mit Lichtgeschwindigkeit entfernen. In Koinzidenz geschaltete, ringförmig angeordnete Detektoren ermöglichen den Rückschluss auf den Ort des Zerfalls. Computertomografische Rekonstruktionsverfahren ermöglichen eine schichtweise bildliche Darstellung der Verteilungsmuster. Die Aufnahme einer einzelnen Messung dauert zwischen 40 und 120 Sekunden und begrenzt damit die zeitliche Auflösung der PET-Technik. Typischerweise werden 6–12 Durchgänge während einer Sitzung durchgeführt. Zwischen den Durchgängen muss gewartet werden, um die Hintergrundaktivität sinken zu lassen. Bei H₂ ¹⁵O wartet man im Allgemeinen 8–12 Minuten, entsprechend 4–6 Halbwertszeiten, sodass eine Gesamtuntersuchungsdauer von etwa 2 Stunden resultiert.

Bei der fMRT wird die sog. BOLD-Antwort („blood oxygenation level dependent contrast“) gemessen. Dieser Kontrast kommt dadurch zustande, dass sich die Deoxy-Hb-Konzentration durch den Sauerstoffverbrauch der Neuronen ändert. Lokal steigt zwar die Konzentration an Deoxy-Hb, die Erhöhung des regionalen Blutflusses nimmt aber überproportional zu, sodass es netto (verglichen mit einem Ruhezustand) zu einem Abfall der Deoxy-Hb-Konzentration kommt. Deoxy-Hb ist paramagnetisch, und mit geeigneten T2*-Sequenzen können diese Konzentrationsänderungen in einem Bereich von Millimetern gemessen werden.

Die ereigniskorrelierte fMRT ist ein den evozierten Potenzialen in der Elektrophysiologie analoges Verfahren. Es bietet die Möglichkeit, bei entsprechendem experimentellen Aufbau die Daten ereigniskorreliert auszuwerten, sodass auch einzelne Versuchsdurchgänge analysierbar sind. Einzelne Stimuli werden wiederholt präsentiert und die gemessenen Signale zeitlich in Bezug zu diesen Stimuli gesetzt. Es ist möglich, mit Repetitionszeiten im Bereich von 100 ms zu arbeiten. Diese Technik verbessert die zeitliche Auflösung und erlaubt es, Stimuli in randomisierter Reihenfolge zu präsentieren. Obwohl die hämodynamische Antwort mit einer Verzögerung von 6–8 Sekunden auftritt, ist die Koppelung an die neuronale Aktivität sehr konstant und erlaubt Aussagen über zeitliche Unterschiede im Bereich von ca. 500 ms.

Die simultane Entladung von Neuronengruppen führt zu elektrischen und magnetischen Feldern, die mit EEG oder mit MEG mit hoher zeitlicher Auflösung anatomisch zuzuordnen sind. Das gemessene Signal beim EEG entspricht einer Summation von postsynaptischen Dendritenpotenzialen. Dabei tragen hauptsächlich die senkrecht zur Kortexoberfläche stehenden Dendriten der Pyramidenzellen zu dem Signal bei. Die Entstehung des Signals bei der MEG beruht auf den gleichen Mechanismen, gemessen werden jedoch geringe, durch diese Ströme induzierte Magnetfeldschwankungen. Daraus folgt, dass sich die Orientierung der signalerzeugenden Strukturen zwischen MEG und EEG um 90° unterscheidet. Der Vorteil bei der Messung von Magnetfeldschwankungen besteht darin, dass magnetische Signale durch die das Gehirn umgebenden Gewebe (Schädelkalotte, Liquor etc.) weniger beeinträchtigt werden als elektrische Signale.

Mithilfe der Dipollokalisation lassen sich mögliche Quellen der verschiedenen Signale identifizieren. Die räumliche Auflösung wird dabei durch die Anzahl der Messpunkte, also der Kanäle in MEG oder EEG bestimmt. Die gegenseitige Ergänzung von EEG und MEG erweist sich dabei als vorteilhaft: Schränkt man den Raum der Quellen auf den Kortex ein, liefert das EEG nicht immer eindeutige Lösungen, da ca. zwei Drittel des Kortex im Sulcus liegen und deswegen über das EEG nicht ermittelt werden können. Das MEG liefert genau diese notwendige komplementäre Information. Im Idealfall ist zu einem Zeitpunkt nur eine Region von wenigen Millimetern Durchmesser aktiv und lässt sich durch einen einzelnen Dipol beschreiben. Durch die hohe zeitliche Auflösung der EEG und MEG lassen sich Aussagen über die zeitliche Dynamik machen. Multivariante Zeitreihenuntersuchungen ermöglichen, Interaktionen im Bereich von Millisekunden (z. B. Gamma-Band-Oszillationen) zu erfassen.

Die VBM nimmt die Informationen aus anatomischen Bildern (in der Regel hochauflösende T1-Bilder mit einer Voxelgröße von 1 × 1 × 1 mm) und vergleicht Voxel für Voxel die Unterschiede in der grauen oder weißen Substanz des Gehirns. Einzelvergleiche sind hierbei durch die große individuelle Variation nicht möglich. Um die Gehirne von Probanden oder Patienten miteinander vergleichen zu können, müssen die anatomischen Bilder alle in einen standardisierten Raum gebracht werden, die Graustufen für weiße und graue Substanz, Knochen und Nervenwasser werden dann einzeln betrachtet. Statistisch wird in einer Gruppe für jedes Voxel ausgewertet, wo die strukturellen Unterschiede von einer anderen Gruppe abweichen.

Mit der VLSM-Methode werden in Gruppenstudien klinische Symptome mit Voxeln, die eine Läsion aufweisen, korreliert. Beispiel: In einer Gruppe von Schlaganfallpatienten werden Läsionen von denjenigen, die eine Störung der Wortwiederholung haben, verglichen mit denen, die dieses Symptom nicht aufweisen. Es gibt verschiedene mathematische Programme, um diese Korrelationen zu berechnen, auch wenn die Gruppen unterschiedlich groß sind.

Bei der Diffusions-Tensor-Bildgebung handelt es sich um ein Verfahren der strukturellen Bildgebung, das auf dem Diffusionsverhalten von Wassermolekülen basiert. Die Diffusion ist in der intakten weißen Substanz überwiegend entlang des Nervenfaserverlaufs gerichtet. Diese Diffusionsrichtung kann durch das mathematische Maß der fraktionellen Anisotropie (FA) erfasst werden. Veränderungen von Faserbahnen, wie z. B. Abnahme der Faserkohärenz oder Demyelinisierungen führen zu einem geänderten Diffusionsverhalten von Wassermolekülen. Dies wird durch eine reduzierte FA ausgedruckt. Auch hier ist die Auflösung bis jetzt noch auf einige Millimeter beschränkt. Diese Methode hat noch Schwierigkeiten, den Faserverlauf darzustellen an Stellen, wo es Faserkreuzungen gibt. Neue Entwicklungen, wie das „global tracking“ (Reisert und Kiselev 2011), haben hier eine deutliche Verbesserung gebracht.

Viele PET- und fMRT-Aktivierungsstudien bedienen sich des Prinzips der „kognitiven Subtraktion“, um einzelne Elemente kognitiver Verarbeitung zu isolieren. Aktivierungen bedingt durch hierarchisch aufeinander folgende Funktionen werden miteinander unter der Annahme verglichen, dass jede Stufe in der kognitiven Hierarchie alle Funktionen der vorhergehenden Ebene umfasst und dass es zu keiner Interaktion zwischen den einzelnen Komponenten kommt. Diese Annahme wird als fragwürdig gesehen (Friston und Price 2001; Jennings et al. 1997), weil Interaktionen zwischen kognitiven Komponenten auf allen Ebenen der Hierarchie vorkommen. Zum Erfassen dieser Interaktionen benötigt man ein faktorielles Design. Ein solches Design benutzt z. B. eine Studie, die das neuronale Korrelat von automatisierten Bewegungen untersucht hat (Rijntjes et al. 1999). In dieser Studie (Abb. 1) sollten die Probanden ihre Unterschrift entweder mit der Hand (HU) oder mit dem Fuß (FU) durchführen. Zusätzlich gab es sowohl für die Hand als für den Fuß eine Kontrollbedingung: repetitive Zickzack-Bewegungen mit Hand (HZ) oder Fuß (FZ). Diese 4 Bedingungen stellen ein komplettes 2 × 2-faktorielles Design dar. Die experimentellen Faktoren hierbei sind die ausführende Extremität (Hand oder Fuß) und die Art der Bewegung (Zickzack oder Unterschrift). Dieses Design erlaubt die Auswertung der Haupteffekte, d. h. Signalunterschiede zwischen Fuß oder Handbewegungen (HZ+HU vs. FZ+FU) und Unterschiede zwischen Art der Bewegung (HZ+FZ vs. HU+FU). Mit der Interaktion wird beschrieben, inwieweit die Extremität, mit der die Bewegung ausgeführt wird, das Muster der unterschriftbedingten Aktivierungen beeinflusst. Die Interaktion testet demnach die Differenz einer Differenz z. B. (FU–FZ)–(HU–HZ). Die Subtraktionsmethode geht davon aus, dass diese Interaktion nicht existiert, d. h., dass das Muster der Aktivierungen für den Vergleich (FU–FZ) und (HU–HZ) identisch ist. Das Ergebnis der Studie zeigte sowohl Regionen, in denen es zu Interaktionseffekten kam, als auch Regionen mit extremitätunabhängigen Aktivierungen. Letztere Information, nämlich die Identifikation eines Haupteffektes (Unterschrift) ohne Interaktion, d. h. eines unterschriftspezifischen Systems, das unabhängig von der ausführenden Extremität operiert, ist durch eine Konjunktionsanalyse möglich (Price und Friston 1997).

Ein faktorielles Design ist auch sinnvoll, um den Effekt eines Pharmakons (Verum vs. Placebo) auf eine Aktivierung (Aufgabe vs. Kontrolle) zu untersuchen, ebenso zum Vergleich von Patienten mit Probanden (Weiller et al. 1993).

Eine weitere Möglichkeit sind Korrelationsdesigns, bei denen Blutflussänderungen mit externen Variablen modelliert werden. Diese Variablen können einerseits im Experiment vorgegeben sein, z. B. Wortpräsentationsrate (Wise et al. 1991) und Kraftentwicklung, oder vom Probanden während der Untersuchung generiert werden, z. B. Hautwiderstandsänderungen, Schmerzwahrnehmung und Sprachleistung (Musso et al. 1999). Diese Technik erlaubt es, die zerebralen Antworten auf eine bestimmte Reizklasse genauer zu charakterisieren, als dies mit einem kategorischen Design möglich ist. Parametrische Designs kommen ohne Kontrollbedingung aus, da lediglich die Korrelation zwischen dem Parameter und dem gemessenen Signal untersucht wird.

Zur Analyse der gemessenen Signale mit fMRT (und PET) sind verschiedene Programme vorhanden, die die folgenden Schritte beinhalten: