Publiziert am: 31.05.2019 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Gerinnungsstörungen in der Neurologie

Verfasst von: Andrea Kraft

Das menschliche Hämostasesystem befindet sich physiologischerweise in einem natürlichen Gleichgewicht zwischen pro- und antithrombotischen Prozessen, um einerseits im Falle einer Verletzung durch eine schnelle Gerinnselbildung ein Verbluten zu verhindern, andererseits aber auch den Blutfluss aufrechtzuerhalten. Dies wird mit genau gesteuerten Regelkreisen, die die hämostasefördernden und die gegenläufigen hämostasehemmenden Prozesse in einem fein austarierten Gleichgewicht halten, erreicht. Ein Ungleichgewicht in diesem komplexen System führt auf der einen Seite zu hämorrhagischen Diathesen mit dem Risiko von Blutungen und auf der anderen Seite zu thrombophilen Diathesen mit dem Risiko von Thrombosen und Embolien. Beide Situationen können hereditär, genetisch determiniert, oder sekundär, erworben, auftreten. Die korrekte Diagnosestellung ist aufgrund der hohen klinischen Varianz der Krankheitsbilder komplex. Die klinische Forschung identifiziert zudem immer mehr Ursachen von hämostaseologischen Störungen. Demgegenüber stehen aber auch stetige Neuentwicklungen von medikamentösen Therapien für alle Bereiche der Hämostaseologie, insbesondere auf dem Gebiet der Antikoagulanzien und Orphan Drugs.

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Grundlagen der Gerinnungsphysiologie
Diagnostik von Gerinnungsstörungen und Interpretation von Gerinnungsparametern
Hämorrhagische Diathesen
Thrombophile Diathesen
Komplexe Gerinnungsstörungen
Prinzipien der antithrombotischen Therapie
Facharztfragen

Grundlagen der Gerinnungsphysiologie

Das hämostatische System befindet sich physiologischerweise in einem ausbalancierten Gleichgewicht der interagierenden Komponenten des zellulären Gerinnungssystems (Thrombozyten), des plasmatischen Gerinnungssystems (Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren), der Fibrinolyse (Fibrinolysefaktoren und -inhibitoren) sowie des Gefäßendothels.

Hämostase

Ziel der Blutgerinnung ist die Bildung eines Thrombus, der die Wundflächen verklebt, bis Fibroblasten die Wundfläche abgedichtet haben. Bei diesem mehrschrittigen Prozess können zwei Phasen, die miteinander in Wechselwirkung stehen, unterschieden werden: die primäre (zelluläre) und die sekundäre (plasmatische) Hämostase. Als Ergebnis der primären Hämostase wird der Endotheldefekt mit einem dreidimensionalen Netzwerk aus Thrombozyten abgedeckt. Hierzu sind drei Schritte notwendig: die Thrombozytenadhäsion an den Endotheldefekt mittels Glykoprotein-Ib-Rezeptor und von-Willebrand-Faktor, die Thrombozytenaktivierung mit Ausbildung von Pseudopodien und Abgabe gerinnungsfördernder Substanzen und zuletzt die Thrombozytenaggregation untereinander über den Glykoprotein-IIb/IIIa(GPIIb-IIIa)-Rezeptor und Fibrinogenmoleküle. Der frische Thrombozytenthrombus ist zu instabil, um eine Gefäßverletzung dauerhaft und sicher abzudichten, weshalb zur Stabilisierung des Wundverschlusses die sekundäre Hämostase aktiviert wird, welche ebenfalls drei Phasen durchläuft. In der Aktivierungsphase erfolgt die Bildung von Thrombin über eine Kette proteolytischer Reaktionen. Dabei aktiviert jedes Enzym ein weiteres Proenzym im Sinne eines dynamischen, sich kontinuierlich selbst verstärkenden Prozesses. In der Vergangenheit wurde zwischen einem intrinsischem (sog. Kontaktaktivierungsweg, wahrscheinlich ein In-vitro-Phänomen bei Kontakt mit Fremdoberflächen) und extrinsischem (sog. Tissue-factor-Weg bei Gewebeverletzung) System der Gerinnungsaktivierung unterschieden. Heute wird davon ausgegangen, dass die plasmatische Gerinnung durch Freisetzung von Tissue factor und die konsekutive Aktivierung der klassischen extrinsischen Kaskade aktiviert und dieser Weg durch die intrinsische Kaskade bedeutsam verstärkt wird (s. auch Abb. 1). In der Koagulationsphase erfolgt die Bildung des Fibrinnetzes ausgehend von Fibrinogen, das von Thrombin aktiviert wird. Mit der Retraktionsphase ist das Ende der sekundären Blutgerinnung erreicht. Die Fibrinfäden werden über den GPIIb/IIIa-Rezeptor an die Thrombozyten gebunden. Ein Verschluss der Wundränder erfolgt durch eine Kontraktion der Thrombozyten, welche durch eine Aktivierung des Aktin-Myosin-Systems durch Thrombin erreicht wird. Die sich kontrahierenden Thrombozyten führen über die angehefteten Fibrinfäden zum Verschluss der Wunde. Letztlich wird aus dem Thrombozytenpfropf, dem Fibrinnetz und eingelagerten Erythrozyten ein endgültiger Wundverschluss durch einen Thrombus erreicht.

Abb. 1

Schema der Hämostase (mit pro- und antikoagulatorischen Faktoren) und Fibrinolyse. Weitere Erläuterungen siehe Text. HMWK hochmolekulares Kininogen, F Gerinnungsfaktor, a aktiviert, vWF von-Willebrand-Faktor, tPA Tissue-Typ-Plasminogenaktivator, uPA Urokinase-Typ-Plasminogenaktivator, TFPI Tissue factor pathway inhibitor

Unter physiologischen Bedingungen unterliegt die Thrombusbildung regulatorischen Mechanismen, um eine überschießende Gerinnselbildung zu verhindern. Hierzu dienen der „Tissue factor pathway inhibitor“ (TFPI), das Protein-C-System und das Antithrombin (AT). Eine wichtige Rolle spielen dabei die intakten Endothelzellen, die viele antithrombotische Mechanismen besitzen. Das von Endothelzellen synthetisierte Antithrombin ist das wichtigste Thromboseschutzprotein des Körpers: Es baut Thrombin proteolytisch ab, hemmt die Faktoren IX, X, XI und XII durch Komplexbildung und aktiviert Tissue-Typ-Plasminogenaktivator an den Endothelzellen. Heparin verstärkt die antithrombotische Wirkung des Antithrombin III um den Faktor 1000. Thrombomodulin ist ein endothelialer Rezeptor, der mit hoher Affinität freies Thrombin bindet, wodurch es seine Wirkung verliert. Der entstandene Thrombin-Thrombomodulin-Komplex katalysiert zugleich die Umwandlung von zirkulierendem (inaktivem) Protein C in aktiviertes Protein C (APC), welches wiederum in Gegenwart seines Kofaktors Protein S die aktivierten Gerinnungsfaktoren V und VIII hemmt.

Fibrinolyse

Nach abgeschlossener Wundheilung wird der Fibrinthrombus durch Fibrinolyse wieder abgebaut. Die zentrale Protease des endogenen fibrinolytischen Systems ist das Plasmin, welches Fibrin an definierten Molekülabschnitten spaltet, es entstehen Fibrinfragmente. Typische plasmininduzierte Degradationsprodukte sind D-Dimere. Plasmin entsteht aus Plasminogen durch zwei endogene Plasminogenaktivatoren: Tissue-Typ-Plasminogenaktivator (tPA), der in Endothelzellen, und Urokinase-Typ-Plasminogenaktivator (uPA), der in bestimmten Zellen des Gastrointestinaltraktes und der Nieren gebildet wird.

Diagnostik von Gerinnungsstörungen und Interpretation von Gerinnungsparametern

Eine Gerinnungsdiagnostik ist erforderlich bei klinisch manifester oder vermuteter Hämostasestörung, vor geplanten invasiven Eingriffen (z. B. Lumbalpunktionen, Operationen) sowie zur Überwachung einer Therapie mit gerinnungsbeeinflussenden Medikamenten. Die Labordiagnostik sollte immer durch eine Anamnese ergänzt werden, bei der Blutungs- oder Thromboseneigungen in der Eigen- oder Familienanamnese erfasst werden, sowie die Medikamente erfragt werden. Ohne diese Informationen ist eine adäquate Beurteilung der Laborwerte nicht möglich.

Für eine unverfälschte Diagnostik ist die Einhaltung der notwendigen präanalytischen Erfordernisse (z. B. Vermeidung einer artefiziellen Aktivierung der Gerinnung durch Reiben, Analytik innerhalb von 4 Stunden nach Probengewinnung) und die Kenntnis von möglichen Einflussgrößen und Störfaktoren (z. B. Therapie mit Antikoagulanzien) wichtig.

Man unterscheidet bei der Diagnostik die sog. Globaltests, die mehrere Gerinnungsfaktoren erfassen, und die spezifischen Gerinnungsassays, mit denen Einzelfaktoren oder Inhibitoren gemessen werden. In der Routinediagnostik werden zwei Globaltests als Übersichtstests zur Erfassung von Störungen der plasmatischen Gerinnung präoperativ bzw. in der Notfalldiagnostik sowie zur Überwachung einer Therapie mit Antikoagulanzien eingesetzt.

Der Quick-Wert (Thromboplastinzeit, INR) erfasst in erster Linie die Faktoren des Prothrombinkomplexes II, VII, X, in zweiter Linie die Faktoren V und I und wird zur Überwachung einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und bei Verdacht auf einen Vitamin-K-Mangel eingesetzt. Die Messung erfolgt in Sekunden und die Angabe als prozentualer Wert der Norm oder INR (= Prothrombinratio = Gerinnungszeit des Patientenplasmas/Normalplasma). Wegen der unterschiedlichen Aktivität der in den Labors verwendeten Thromboplastine hängt der Quick-Wert von der jeweiligen Labormethode ab. Daher ist der INR-Wert zu bevorzugen.

Die aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) erfasst v. a. die Faktoren V und VIII, daneben auch die Faktoren XII, XI, IX, X, II und Fibrinogen. Faktor VII wird nicht erfasst. Die aPTT gilt als Suchtest für hämorrhagische und thrombophile Diathesen und wird zur Überwachung einer Therapie mit unfraktioniertem Heparin eingesetzt.

Eine Übersicht über die wichtigsten weiterführenden Parameter der Gerinnungsdiagnostik gibt Tab. 1.

Tab. 1

Weiterführende Parameter der Gerinnungsdiagnostik

Assay	Aussagekraft, Indikation, Anmerkungen
Weiterführende Diagnostik bei hämorrhagischen Diathesen
Plasmatische Gerinnungsassays
Thrombinzeit	Indikationen: Überwachung einer Heparintherapie, Verdacht auf Hypo-/A-/Dysfibrinogenämie, Verbrauchskoagulopathie. Nicht geeignet für die präoperative Routinediagnostik zur Erfassung einer Blutungsneigung
Einzelfaktorbestimmung	Indikationen: differenzialdiagnostische Abklärung bei verlängertem globalem Gerinnungstest, Überwachung einer Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktoren
Fibrinogenbestimmung	Funktionelle (nach Clauss) und immunologische Bestimmung des Fibrinogenspiegels. Indikationen: Verdacht auf angeborene oder erworbene Hypo-/Afibrinogenämie, Überwachung bei Immunadsorption
Anti-Faktor-Xa-Aktivität	Indikationen: Überwachung einer Therapie mit LMW-Heparin oder direkten Faktor-Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Fondaparinux); Angabe des Antikoagulans zwingend notwendig, da substanzspezifische Eichkurven verwendet werden
ACT (Activated clotting time)	Point-of-care-Methode. Indikation: Überwachung einer hoch dosierten Gerinnungshemmung sowie einer extrakorporalen Antikoagulation mit Heparin oder Thrombininhibitoren
Thrombozytäre Gerinnungsassays
PFA-Test (Platelet function analyser)	In-vitro-Blutungszeit. Indikation: verlängerte Zeiten bei den meisten Formen des von-Willebrand-Syndroms, thrombozytären Störungen und medikamentöser Thrombozytenaggregationshemmung
Weitere Untersuchungen
HIT-Diagnostik	Verschiedene Assays zum Nachweis von Antikörpern. Indikation: Verdacht auf HIT II
Weiterführende Diagnostik bei thrombophilen Diathesen
Plasmatische Gerinnungsassays
Antithrombin III	Indikation: Verdacht auf angeborenen oder erworbenen Mangel (z. B. Leberinsuffizienz) bei arteriellen/venösen Thrombosen unklarer Genese, erniedrigt unter Heparintherapie. Störfaktoren: falsch-normal unter DOAK
Protein C	Indikation: Verdacht auf angeborenen oder erworbenen Mangel bei arteriellen/venösen Thrombosen unklarer Genese. Störfaktoren: unter VKA/Heparin/DOAK-Therapie nicht sinnvoll
Protein S	Indikation: Verdacht auf angeborenen oder erworbenen Mangel bei arteriellen/venösen Thrombosen unklarer Genese. In Akutphasen, Schwangerschaft und unter Östrogentherapie erniedrigt. Störfaktoren: Bestimmung unter VKA/Heparin/DOAK-Therapie nicht sinnvoll
aPC-Ratio	Indikation: funktioneller Test zum Nachweis einer Faktor-V-Leiden-Mutation bei arteriellen/venösen Thrombosen unklarer Genese. Genetisch oder erworben (z. B. infolge hormoneller Kontrazeption). Störfaktoren: unter DOAK falsch-normal, bei Antiphospholipid-Antikörpern falsch-erniedrigt
Faktor VIII	Indikation: arterielle/venöse Thrombosen unklarer Genese. In Akutphase (Operationen, Thrombosen) erhöht
D-Dimere	Fibrinogenspaltprodukte. Indikation: hohe Sensitivität für intravaskuläre Thrombosen; aber geringe Spezifität, nicht thrombosespezifisch. Erhöhung auch bei einer Vielzahl klinischer Zustände und Erkrankungen (Blutungen, Trauma, Tumorkrankheit, Entzündungen, Schwangerschaft, Operationen). Als Ausschlussdiagnostik geeignet, Interpretation immer in Zusammenschau mit der Klinik
Fibrinogenbestimmung	Funktionelle (Clauss) und immunologische Bestimmung des Fibrinogenspiegels. Indikationen: Verdacht auf angeborene oder erworbene Dysfibrinogenämie bei arteriellen/venösen Thrombosen unklarer Genese
Molekulargenetische Untersuchungen
Faktor-V-Leiden-Mutation	Indikation: arterielle/venöse Thrombosen unklarer Genese, unter Antikoagulanzien keine Beeinflussung
Prothrombinmutation	Indikation: arterielle/venöse Thrombosen unklarer Genese, unter Antikoagulanzien keine Beeinflussung
Weitere Untersuchungen
Lupushemmstoffdiagnostik	Funktioneller Test zum Nachweis von Lupusantikoagulans (Lupusantikoagulans-sensitive PTT, dRVVT), Anticardiolipin- und Anti-β-2-Glykoprotein-Antikörper (IgG und IgM). Indikation: Abortneigung, arterielle/venöse Thrombosen unklarer Genese. Störfaktoren: dRVVT unter NOAK, VKA und Heparin nicht aussagekräftig
Homocystein	Indikation: arterielle Thrombosen unklarer Genese
Lipoprotein (a)	Indikation: arterielle und venöse Thrombosen unklarer Genese

HIT heparininduzierte Thrombozytopenie, VKA Vitamin-K-Antagonisten, DOAK/NOAK direkte/neue orale Antikoagulanzien, dRVVT „dilute Russell’s viper venom time“

Hämorrhagische Diathesen

Als hämorrhagische Diathesen werden angeborene (hereditäre) oder erworbene Gerinnungsstörungen mit erhöhter Blutungsneigung bezeichnet, bei denen es zu spontanen oder ungewöhnlich starken Blutungen nach Verletzungen oder Operationen kommt (Tab. 2). Ursächlich kann eine solche Blutungsneigung durch eine Störung einer der drei Säulen des Hämostasesystems bedingt sein:

Verminderung oder Funktionsstörung der Thrombozyten (Thrombozytopenie/-pathie)
Defekte und Verminderung der plasmatischen Gerinnungsfaktoren (Koagulopathie)
Defekte und Veränderungen der Gefäßwand (Vasopathie)

Tab. 2

Hämorrhagische Diathesen mit dem Risiko fataler Blutungen (einschließlich intrazerebral, intraspinal, intramuskulär)

Hämorrhagische Diathese	Anmerkung
Antikoagulanzien	Häufigste Ursache: ICB-Risiko unter VKA 0,7–1,2 %/Jahr, NOAK 0,2–0,8 %/Jahr^a,b,c,d
Hämatologische Neoplasien	Vor allem bei akuter myeloischer Leukämie (5 % aller Patienten^e, frühe Komplikation)
Chronische Immunthrombozytopenie	Steigende Inzidenz der ICB mit Alter, >60 Jahre: 13 %/Jahr!^f
Medizinisch induzierte Thrombozytopenie	Sehr häufige Ursache, teilweise fatal und therapierefraktär
Wiskott-Aldrich-Syndrom	Selten fatale Blutungen, früh im Kindesalter^g
Thrombasthenie von Glanzmann	Selten fatale Blutungen, früh im Kindesalter^g
Bernard-Soulier-Syndrom	Selten fatale Blutungen, früh im Kindesalter^g
Hämophilie A und B	Fatale Blutungen nur bei schweren Formen: ICB bei 4 % betroffener Neugeborener, 10 % Lebenszeitprävalenz
Hereditärer FXIII-Mangel	Häufig fatale Blutungen bereits zu 30 % früh im Kindesalter
Hereditärer FVII-Mangel	Fatale Blutungen nur bei schweren Formen, früh im Kindesalter
A-/Hypofibrinogenämie	Selten fatale Blutungen, früh im Kindesalter
Hemmkörper-Hämophilie	Fatale Blutungen häufig, besonders bei Faktor-VIII-Autoantikörpern
Von-Willebrand-Syndrom Typ III	Seltenste und schwerste Form des vWS, selten fatale Blutungen^h
Vitamin-K-Mangel	Fatale Blutungen besonders beim Neugeborenen (Morbus haemorrhagicus neonatorum) bei fehlender Prophylaxe

ICB intrazerebrale Blutung, NOAK neue orale Antikoagulanzien, VKA Vitamin-K-Antagonisten

Literatur:

^aConnolly et al. 2009, ^bPatel et al. 2011, ^cRobert et al. 2013, ^dGranger et al. 2011, ^eKim et al. 2004, ^fCohen et al. 1998, ^gBalduini und Savoia 2012, ^hOthman 2011

In seltenen Fällen können auch mehrere Säulen betroffen sein, ein prominentes Beispiel hierfür ist das von-Willebrand-Syndrom (vWS). Die klinische Relevanz und Varianz der einzelnen Erkrankungen ist dabei groß. Die Spannbreite reicht von fehlenden Symptomen über mukokutane Blutungen (Petechien, Epistaxis, Menorrhagien, gastrointestinal), verstärkte Nachblutungen bei operativen Eingriffen bis hin zu schweren Organblutungen. Im Allgemeinen ist das Risiko für Blutungen in parenchymatöse Organe (also auch für intrazerebrale Blutungen), retroperitoneale Hämatome und muskuläre Blutungen beim plasmatisch bedingten Blutungstyp größer, lässt sich aber auch bei thrombozytären Diathesen nicht ausschließen.

Thrombozytopenien

Thrombozytopenien sind die häufigste Ursache von hämorrhagischen Diathesen und durch eine Verminderung der Thrombozytenzahlen unter 150.000/μl charakterisiert. Relevante Spontanblutungen sind, die Funktionsfähigkeit der Thrombozyten sowie der plasmatischen Gerinnung und Gefäßfunktion vorausgesetzt, bei Plättchenzahlen über 30.000/μl nicht zu erwarten. Für die meisten operativen Eingriffe (so auch für die Lumbalpunktion) werden Thrombozytenzahlen von ≥50.000/μl gefordert, für Eingriffe am Zentralnervensystem oder Augenhintergrund ≥80.000/μl.

Cave

Vor der Diagnose einer Thrombozytopenie sollte eine „Pseudothrombozytopenie“ ausgeschlossen werden. Verantwortlich für die falsch-niedrige Thrombozytenzahl sind EDTA-abhängige Anti-Thrombozyten-Antikörper, die bei etwa 0,1 % aller Menschen vorkommen und zur Aggregatbildung in vitro führen. Bei einer Kontrolle im Citratblut ergeben sich in den meisten Fällen normale Thrombozytenzahlen. In seltenen Fällen kann allerdings auch eine Zählung der Thrombozyten im Nativblut nach Blutentnahme direkt am Gerät erforderlich sein.

Pathogenetisch kann eine Thrombozytopenie grundsätzlich nur durch zwei Mechanismen verursacht werden: durch eine Synthesestörung (selten angeboren, meist durch Knochenmarkschädigung oder Vitamin-B₁₂- und/oder Folsäuremangel) oder durch eine Umsatzstörung (erhöhter Verbrauch durch immunologische Effekte oder vermehrte Sequestration in der Peripherie). Die seltenen genetisch-determinierten Thrombozytopenien sind meist syndromal mit weiteren Symptomen assoziiert, wie z. B. die MH9Y-assoziierte Thrombozytopenie mit Nierenversagen, Hörverlust und Katarakt oder das Wiskott-Aldrich-Syndrom mit Ekzemen und Infektionen. Die sehr viel häufigeren erworbenen Thrombozytopenien treten im Rahmen anderer Erkrankungen (hepatische, hämatologische, maligne), als Folge von Vitaminmangelzuständen (Folsäure, Vitamin-B₁₂-Mangel) oder immunologisch bedingt auf. Die Therapie richtet sich nach der Ursache, bei schweren Blutungen werden Thrombozytenkonzentrate verabreicht.

Ursächlich für die Immunthrombozytopenie (ITP, Morbus Werlhof) ist eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten. Man unterscheidet eine primäre (früher „idiopathische“) Form, in der sich keine andere Grunderkrankung als Ursache feststellen lässt, von sekundären Formen im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE), Anti-Phospholipid-Syndrom, Lymphomen oder Medikamenteneinnahme. Eine akute ITP ist v. a. bei Kindern postinfektiös zu finden. Bei der chronischen ITP (mehr als 12 Monate anhaltend), handelt es sich um eine ursächlich unbekannte Erkrankung vornehmlich des Erwachsenenalters mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen der 2. und 5. Lebensdekade. Neben Blutungen sind Infektionen, häufig bedingt durch die therapieinduzierte Immunsuppression, eine fast ebenso wichtige Todesursache. Die chronische ITP weist eine Letalität von bis zu 4 % auf, häufig bedingt durch zerebrale Blutungen (Portielje et al. 2001).

Die Liste der Medikamente, die potenziell eine Thrombozytopenie bedingen können, ist lang (Übersicht bei www.ouhsc.edu/platelets). Einen Auszug aus dem Register zeigt die folgende Übersicht.

Thrombozytopenie durch ausgewählte Medikamente

(Auszug aus www.ouhsc.edu/platelets)

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Diazepam, Valproinsäure, Levetiracetam
Paracetamol, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen
Mirtazapin
Haloperidol, Quetiapin, Risperidon, Promethazin
Alemtuzumab, Rituximab, Natalizumab
Simvastatin
Heparin

Anhand des Pathomechanismus des gebildeten Antikörpers und der klinischen Präsentation lassen sich verschiedene Formen unterscheiden. So können die Antikörper entweder nur in Gegenwart des jeweiligen Medikaments an Thrombozyten binden (z. B. Carbamazepin, nach Absetzen des Medikaments reversibel), oder das Medikament induziert die Bildung von Autoantikörpern gegen die Thrombozyten, die nicht von Antikörpern bei der spontan auftretenden ITP unterschieden werden können (z. B. Alemtuzumab).

Fallbeispiel

Bei einer 33-jährigen Patientin mit einer seit 5 Jahren bestehenden multiplen Sklerose wurde nach einer nicht vertragenen bzw. nicht ausreichend wirksamen Behandlung mit Glatirameracetat und Difumarsäure eine Therapie mit Alemtuzumab begonnen. 4 Monate nach der letzten Infusion im zweiten Therapiezyklus fiel erstmalig ein Abfall der Thrombozyten auf. In der Kontrolle 4 Wochen später zeigte sich ein schwere Thrombozytopenie (2000/μl). Über die nächsten Monate erfolgten Therapieversuche mit Dexamethason und intravenösen Immunglobulinen (IVIG), die zu keinem Anstieg der Thrombozytenwerte führten. Im weiteren Verlauf zeigte die Patientin typische Zeichen einer erhöhten Blutungsneigung mit Petechien, Teerstuhl und Hämaturie. Daraufhin wurde ein Therapieversuch mit Rituximab unternommen, der ebenfalls keinen Erfolg brachte. Nach weiteren erfolglosen Versuchen mit Dexamethason und IVIG wurde bei nicht mehr nachweisbaren Thrombozyten im Blutbild durch eine Splenektomie schließlich eine Remission erreicht. Die Diagnose einer Immunthrombozytopenie unter Alemtuzumab wurde nach sorgfältigem Ausschluss von Differenzialdiagnosen durch umfangreiche Diagnostik (inklusive Knochenmarkpunktion) und dem Nachweis von freien und gebundenen Antikörpern auf den Thrombozyten gestellt. Die Häufigkeit einer schweren ITP im Zusammenhang mit Alemtuzumab wird in der Fachinformation mit 1 % angegeben. Da sich die ITP meist mit einer Latenzzeit von 14–36 Monaten nach der ersten Infusion entwickelt, werden monatliche Blutbildkontrollen bis zu 48 Monate nach Beginn der Behandlung empfohlen.

Die mit großem Abstand häufigste medikamentös bedingte Thrombozytopenie ist die heparininduzierte (HIT). Ihre klinische Manifestation ist jedoch anders, die Betroffenen haben kein erhöhtes Blutungsrisiko, sondern leiden unter thromboembolischen Komplikationen. Die HIT Typ I manifestiert sich als passagere leichte Thrombozytopenie in 5–10 % unmittelbar nach Beginn der Heparingabe. Sie ist nichtimmunlogisch bedingt, sondern entsteht durch Heparinbindung an Rezeptoren auf den Thrombozyten und bedarf keiner Therapie.

In etwa 1 % der heparinbehandelten Patienten tritt die immunologisch mediierte HIT Typ II auf, diese Verlaufsform ist bedrohlich. Hierbei kommt es zur Antikörperbildung gegen den Plättchenfaktor-4-Heparin-Komplex, die zur Plättchenaggregation und intravasalen Thrombusbildung führt. Mit Enzymimmunoassays, z. T. als Screeningtests ausgeführt, lassen sich die HIT-II-Antikörper nachweisen. Diese Tests sind nicht ausreichend spezifisch, da der Antikörpernachweis nicht immer mit einer klinischen HIT einhergeht. Funktionelle Plättchenaggregationstests sind spezifischer, aber trotzdem störanfällig, zu wenig sensitiv und auch sehr aufwendig.

Bei einem Abfall der Thrombozyten in den ersten 10 Tagen einer Heparintherapie auf <100.000/μl oder um >50 % des Ausgangswerts muss zügig die Verdachtsdiagnose einer HIT Typ II bedacht und die Antikoagulation auf ein anderes geeignetes Antikoagulans, z. B. Argatroban, umgestellt werden. Unerkannt ist bei Fortführung der Heparintherapie mit schweren venösen und arteriellen Verschlüssen sowie einer Verbrauchskoagulopathie und letztlich in etwa 30 % mit einem letalen Ausgang zu rechnen.

Thrombozytopathien

Bei den Thrombozytopathien handelt es sich um eine Thrombozytenfunktionsstörung bei meist normaler Plättchenzahl und normaler Thrombozytenmorphologie.

Angeborene Thrombozytopathien sind selten und zeigen eine große klinische Varianz. Manche werden bereits im Kleinkindalter mit schweren Blutungen auffällig (z. B. Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli), aber nicht selten wird die Diagnose erst im Erwachsenalter gestellt.

Im klinischen Alltag spielen erworbene Plättchenfunktionsstörungen eine wesentlich größere Rolle. Sie sind am häufigsten medikamentös bedingt. Einen Überblick über diesbezüglich relevante Medikamente gibt die folgende Übersicht.

Thrombozytopathien durch ausgewählte Medikamente

(Auszug aus www.ouhsc.edu/platelets)

Acetylsalicylsäure (ASS)
Nichsteroidale Antirheumatika (NSAR)
Beta-Lactam-Antibiotika (Penicillin, Cephalosporine)
Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel
G-IIb/IIIa-Antagonisten
Heparin
Plasminogenaktivatoren
Plasmaexpander
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)

Zahlreiche Krankheiten (z. B. myeloproliferative und myelodysplastische Syndrome, Urämie, Makroglobulinämie, multiples Myelom, Leberzirrhose, SLE) können zu einer Beeinträchtigung der Thrombozytenfunktion führen. Die klinische Spannbreite ist sehr groß und reicht von leichter bis moderater Blutungsneigung mit typischerweise auftretenden Schleimhautblutungen, Epistaxis, Menorrhagien, Petechien bis hin zu schweren Blutungen. Wichtig ist der Aspekt, dass es auch bei geringer Blutungsneigung, die bis dato möglicherweise unentdeckt blieb, durch Kofaktoren wie Medikamente, Operationen oder andere Herausforderungen der Hämostase zu einer klinisch relevanten Blutungsneigung kommen kann. Auch mechanische Belastungen wie die Zirkulation des Blutes über eine Herz-Lungen-Maschine können zum Funktionsverlust der Thrombozyten führen. Als Screeningtests auf eine Thrombozytenfunktionsstörung eignet sich der PFA-Test (Tab. 1). Die Therapie richtet sich nach der Ursache der Störung. Bei schwerer Blutung aufgrund von Thrombozytopathie werden Thrombozytenkonzentrate transfundiert.

Plasmatische Gerinnungsstörungen – Koagulopathien

Bei den Koagulopathien mit einem entsprechenden Mangel an Gerinnungsfaktoren wird zwischen den angeborenen und den sehr viel häufigeren erworbenen Formen unterschieden.

Der häufigste angeborene Faktorenmangel ist die Hämophilie A und B mit einer weltweiten Prävalenz von 1:10.000 bei männlichen Neugeboren. Die Erkrankung wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Frauen sind als Konduktorinnen meist asymptomatisch. Die Familienanamnese kann durchaus negativ sein (in etwa 30 %), in 80 % dieser Fälle zeigen die Mütter eine De-novo-Mutation. Die klassische, häufigere Hämophilie A (etwa 85 %) ist durch einen Mangel des Faktors VIII bedingt, bei der selteneren Hämophilie B liegt ein Faktor-IX-Mangel vor. Klinisch sind die beiden Formen nicht zu unterscheiden. Der Schweregrad der Erkrankung hängt von der Restaktivität des jeweiligen Gerinnungsfaktors ab. Während die schweren Formen (Faktor VIII bzw. IX <1 %) sich schon im Kindesalter mit Haut- und Gelenkblutungen, die zu typischen Gelenkdestruktionen führen, manifestieren, werden die leichteren Formen häufig erst im Erwachsenenalter diagnostiziert. Typischerweise fallen die Patienten durch eine verlängerte PTT im Routinelabor auf. INR-Wert, Thrombinzeit und Thrombozytenzahl sind normal. Die Diagnose kann bei entsprechendem Verdacht durch Bestimmung der Faktor-VIII- sowie -IX-Aktivität gesichert werden. Die Therapie besteht in der regelmäßigen Substitution des betreffenden Faktors. Bei ca. 25 % der Patienten mit schwerer Hämophilie A treten im Verlauf Faktor-VIII-Alloantikörper auf, die eine weitere Substitution sehr erschweren. Abhilfe könnten hier das kürzlich zugelassene Emicizumab (bispezifischer Faktor-IXa- und Faktor-X-Antikörper) sowie Damoctocog alfa pegol (rekombinanter Faktor VIII) bringen. In jedem Fall ist bei Patienten mit allen Formen der Hämophilie und Komplikationen ein erfahrener Hämophilie-Therapeut hinzuzuziehen. Nicht unerwähnt bleiben sollten die sehr häufigen Komorbiditäten mit einer chronischen Hepatitis-B- sowie HIV-Infektion bei Hämophilie-Patienten, die vor 1985 geboren wurden und kontaminierte Blutprodukte erhalten haben. Seit der Entwicklung von rekombinanten Faktor-Produkten ist die Gefahr der Übertragung gebannt. Bei älteren Hämophilie-Patienten tragen HIV- oder HCV-induzierte Malignome wesentlich zur Mortalität bei.

Weitere seltene angeborene Blutungsneigungen basieren auf einem Mangel der Faktoren II, V, VII, X, XI oder XIII. Sehr selten sind mehrere Faktoren betroffen. Die Blutungsneigung dieser Erkrankungen variiert sehr stark, von asymptomatisch (Faktor-VII-Mangel) bis hin zu lebensbedrohlichen Blutungen (Faktor XIII). Eine klinische Relevanz ist im Allgemeinen erst ab einer Restaktivität von <30 % des jeweiligen Faktors zu erwarten. Es gibt keine pathognomonische klinische Manifestation, die auf einen entsprechenden Mangel hinweist. Die Diagnose kann nach Durchführung der Globaltests über eine Einzelfaktoranalyse erfolgen.

Eine Sonderstellung nimmt die seltene hereditäre A-, Hypo- und Dysfibrinogenämie ein. Bei vollständigem Fehlen von Fibrinogen kommt es zu einer meist schon im Neugeborenenalter manifesten schweren Blutungsneigung, während die Hypofibrinogenämie auch asymptomatisch verlaufen kann. Die Dysfibrinogenämie äußert sich neben Blutungen auch mit Thrombosen.

Erworbene Koagulopathien treten bei Vitamin-K-Mangel oder Lebersynthesestörungen, als Hemmkörper-Hämophilie oder medikamentös-bedingt auf.

Die Hemmkörper-Hämophilie ist sehr selten (ca. 1,4 Fälle pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr), aber mit schweren Blutungskomplikationen vergesellschaftet. Sie tritt typischerweise im höheren Lebensalter auf. Etwa die Hälfte der Fälle ist idiopathisch, bei der anderen Hälfte lässt sich ein Auslöser festmachen. Dazu gehören Malignome, Autoimmunerkrankungen, Infektionen (z. B. Hepatitis B oder Hepatitis C), Schwangerschaft oder Medikamente (z. B. Penicillin). Die gebildeten Antikörper können gegen jeden Gerinnungsfaktor gerichtet sein, am häufigsten ist der Faktor VIII betroffen, was als „erworbene Hämophilie A“ bezeichnet wird. Bei der Labordiagnostik fällt eine stark verlängerte aPTT auf. Therapeutisch sind die Substitution des Gerinnungsfaktors und/oder eine immunsuppressive Therapie (Glukokortikoide) möglich.

Beim Vitamin-K-Mangel treten sog. PIVKA („protein induced by vitamin K absence“) auf, inaktive Proteine, die den Proenzymen der Gerinnungsfaktoren entsprechen, da die Carboxylierung und enzymatische Funktionsfähigkeit der Faktoren des Prothrombinkomplexes (Faktoren II, VII, IX, X) sowie der Proteine C und S Vitamin-K-abhängig ist. Die Versorgung des Organismus mit Vitamin K geschieht auf zwei Wegen. Es wird zum einen mit der Nahrung aufgenommen und als Phyllochinon (Vitamin K₁) über ein aktives Transportsystem im proximalen Jejunum zusammen mit Gallensäure resorbiert. Zum anderen wird Menachinon (Vitamin K₂) im Kolon von der Darmflora produziert und über passive Diffusion aufgenommen. Ätiologisch kann ein Vitamin-K-Mangel durch Mangelernährung, Malabsorptionssyndrome, durch Antibiotikatherapien, Lebererkrankungen sowie durch eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten bedingt sein. Laborchemisch findet sich ein Anstieg des INR-Wertes. Therapeutisch kann Vitamin K oral, bei Resorptionsstörung i.v. (cave: Unverträglichkeiten), gegeben werden.

Von-Willebrand-Syndrom (vWS)

Das von-Willebrand-Jürgens-Syndrom ist mit einer Prävalenz von 800/100.000 Menschen die häufigste angeborene erhöhte Blutungsneigung in Europa. Weniger als die Hälfte der Betroffenen jedoch hat im Alltag klinisch nachweisbare Symptome. Diese Erkrankung ist autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt, kann aber auch erworben sein.

Pathophysiologisch liegt dem vWS eine quantitative und/oder qualitative Störung des von-Willebrand-Faktors (vWF) zugrunde, der ein Schlüsselprotein sowohl der primären (Blutplättchenaktivierung und -aggregation) als auch der sekundären Hämostase (plasmatisches Gerinnungssystem) darstellt. Bei einem vWS kann sowohl die Plättchenadhäsion an die geschädigte Gefäßwand als auch die Plättchenaggregation beeinträchtigt und die Aktivität des Faktors VIII vermindert sein. Man unterscheidet drei Hauptkategorien: Beim Typ I des vWS (mit 60–80 % der Fälle die häufigste Variante) liegt ein quantitativer Mangel des vWF vor, der Typ II (etwa 15 % der Fälle) ist durch funktionelle Defekte des vWF gekennzeichnet und der Typ III (mit <5 % die seltenste Variante) weist ein vollständiges Fehlen des vWF auf. Zu den klinischen Anzeichen des vWS Typ I und II gehören verlängerte Schleimhautblutungen (z. B. nach Zahnextraktionen) und häufiges spontanes Nasenbluten. Bei Frauen kann eine Menorrhagie das einzige Symptom sein. Es kann aber auch klinisch stumm verlaufen und sich erst im Rahmen von Operationen oder Punktionen mit starken Blutungen manifestieren. Die schwere Form (Typ III) äußert sich mit Spontanblutungen, v. a. Weichteilblutungen wie Gelenk- oder Muskelblutungen. Die sehr heterogenen klinischen Manifestationen und Veränderungen von Laborparametern erschweren die Diagnose. Kein einzelner Test ist in der Lage, alle Formen des vWS zu erfassen. Mit den Routinegerinnungstests wird ein vWS in den meisten Fällen übersehen. Die erweiterte Gerinnungsdiagnostik mit Bestimmung der Plasmakonzentration, Testung der verschiedenen Funktionen sowie der strukturellen Intaktheit des vWF sollten dem Gerinnungsspezialisten vorbehalten sein. Da der vWF zahlreichen endogenen und exogenen Einflüssen unterliegt und seine Plasmakonzentration somit stark schwanken kann, sind nach der Verdachtsdiagnose Bestätigungsuntersuchungen notwendig. Die Therapie besteht in der Substitution des vWF, wofür spezielle Faktor-VIII-Konzentrate zugelassen sind.

Auch erworbene Formen des vWS kommen vor, z. B. im Zusammenhang mit hämatologischen Systemerkrankungen, Klappenvitien oder bei Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. Valproinsäure). Klinisch zeigen sich insbesondere Schleimhautblutungen.

Vaskuläre hämorrhagische Diathesen

Unter den vaskulären hämorrhagischen Diathesen werden Erkrankungen zusammengefasst, die eine erhöhte Blutungsneigung durch eine erhöhte Fragilität der kleinen Gefäße aufweisen.

Es werden hereditäre von den erworbenen Formen unterschieden. Beispiele für hereditäre Vaskulopathien sind die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (Rendu-Osler-Weber-Syndrom) und das Ehlers-Danlos-Syndrom. Beispiele für erworbene Vaskulopathien sind die immunologisch bedingte Purpura-Schoenlein-Hennoch sowie die degenerativ bedingte Purpura senilis. Von den genannten Erkrankungen spielt der Morbus Osler die größte Rolle im neurologischen Krankengut. Die Blutungsneigung aller anderen Erkrankungen ist eher gering und betrifft vornehmlich die Haut und Schleimhäute. Das Ehlers-Danlos-Syndrom ist im Zusammenhang mit arteriellen Dissektionen in der Neurologie prominent.

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT, Rendu-Osler-Weber-Syndrom, Morbus Osler) ist eine angeborene Erkrankung der Angiogenese mit autosomal-dominantem Erbgang. Die Prävalenz wird auf ca. 1/5000–1/8000 geschätzt. Es sind zwei Genloci bekannt. Zu den wichtigsten Manifestationen gehören Epistaxis (spontan und rezidivierend), multiple Teleangiektasien an charakteristischen Stellen (Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase), gastrointestinale Teleangiektasien mit häufigen Blutungen, pulmonale, hepatische sowie zerebrale arteriovenöse Malformationen (AVM). Bei bis zu 50 % der Patienten sind pulmonale AVM (pAVM) vorhanden, mit dem Alter zunehmend. Die pAVM ermöglicht septischen oder aseptischen Emboli, den Lungenfilter zu umgehen, und prädisponiert so für zerebrale Abszesse und Ischämien. Transiente ischämische Attacken und zerebrale Infarkte betreffen etwa 30 % der Patienten mit pAVM; Hirnabszesse um 15 %, wobei diese rezidivieren, wenn die zugrunde liegende pAVM nicht ausgeschaltet wird. Durch Ausschaltung der Kurzschlussverbindungen können diese Komplikationen effektiv verhindert werden (Cottin et al. 2007). Deshalb sollte auch bei asymptomatischen HHT-Patienten nach PAVM proaktiv gesucht werden. Wegen des Hirnabszessrisikos wird Patienten mit HHT, bei denen PAVM nicht sicher auszuschließen sind, die vorbeugende Antibiotikaeinnahme analog zur bakteriellen Endokarditisprophylaxe empfohlen. Auch nach erfolgreichem Verschluss der PAVM sollte alle 5 Jahre eine Kontrolluntersuchung zum Ausschluss neugebildeter AVM stattfinden. Die Prävalenz von zerebralen AVM wird in der Literatur mit 10,4 % der HHT-Patienten beschrieben (Brinjikji et al. 2017). Diese können sich mit Kopfschmerzen, epileptischen Anfällen und intrazerebralen Blutungen bemerkbar machen.

Thrombophile Diathesen

Unter dem Begriff Thrombophilie werden Gerinnungsstörungen, die zu venösen und arteriellen Thrombosen und Thrombembolien prädisponieren, summiert. Nach der Virchow’schen Trias sind für die Entstehung von Thrombosen neben einer Hyperkoagulabilität ein verlangsamter Blutfluss, wie beispielsweise in Beinvenen bei einer Immobilisation, sowie ein Endothelschaden der Gefäße, wie beispielsweise bei einer arteriosklerotischen Plaque-Ruptur, von Bedeutung. Die Entstehung einer Thrombose ist meist ein vielschichtiger, multifaktorieller Prozess. Neben den hereditären Störungen, die zu einer Hyperkoagulabilität führen, gibt es vielfältige erworbene Prädispositionen für Thrombosen, wie Tumorerkrankungen, das nephrotische Syndrom oder Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien. Das patientenspezifische dispositionelle Risiko kann durch expositionelle Risiken wie Immobilisierung, Operationen oder Schwangerschaft noch erheblich verstärkt werden.

Die Diagnostik einer thrombophilen Störung ist schwierig, da in der Akutphase viele Gerinnungsfaktoren verändert sind (z. B. Fibrinogen und Faktor VII erhöht, Protein S vermindert) und im Verlauf eine Beeinflussung der Parameter durch die antikoagulatorische Therapie beachtet werden muss. Eine valide Diagnostik ist nur nach Absetzen der Medikamente möglich. Molekulargenetische Untersuchungen unterliegen dieser Beeinflussung natürlich nicht.

Für venöse Thrombosen ist die Rolle der Thrombophilien in großen Patientenkollektiven gut untersucht. So sind etwa 30 % aller zerebralen Venenthrombosen auf Thrombophilien, die in ca. 20 % genetisch determiniert sind, zurückzuführen. Die Untersuchung der entsprechenden Laborparameter gehört deshalb zur Routineevaluation aller Patienten mit einer venösen Thrombose, da hierdurch eine Risikostratifizierung vorgenommen und eine Entscheidung über die zukünftige Sekundärprophylaxe gefällt werden kann. Für das arterielle System ist die Bedeutung der hier beschriebenen hyperkoagulatorischen Zustände im Einzelnen ungeklärt. Während das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom als Risikofaktor für arterielle Thrombembolien und damit auch als Schlaganfallrisikofaktor fest etabliert ist, ist die Rolle der angeborenen Thrombophilien umstritten, wenn auch ein Zusammenhang vermutet wird. Die Datenlage hierzu ist allerdings noch zu gering und zu widersprüchlich, um dies abschließend beurteilen zu können (Tab. 3). Die Empfehlung lautet daher bisher, bei arteriellen Thrombosen im Kindes- und jungen Erwachsenenalter, in der Schwangerschaft und postnatal sowie nach vorangegangenen venösen Thrombosen ein Thrombophiliescreening durchzuführen.

Tab. 3

Thrombophilien/Hyperkoagulabilität mit venösem (einschließlich zerebraler Venenthrombosen) und/oder arteriellem (einschließlich zerebraler Ischämien) Thromboserisiko

		Prävalenz in der kaukasischen Normalbevölkerung in %	Venöses Risiko	Arterielles Risiko
Hereditär
Faktor-V-Leiden
	(hom.)	0,2	+++ 50- bis 100-fach	(+) 8-fach (rauchende Frauen <60 Jahre^a)
	(het.)	5	++ 5–10 fach	?
Prothrombinmutation
	(hom.)	0,02	+++ 50-fach	(+) 1,4-fach (<55 Jahre^b)
	(het.)	2	+ 2- bis 3-fach	?
Protein-C-Mangel		0,2–0,4	++ 10-fach	(∗) (juvenil, Silent Stroke bei Erwachsenen^c)
Protein-S-Mangel		0,03–0,1	+ 1,7- bis 2-fach	(∗) (juvenil^d)
Antithrombinmangel		0,02–0,2	+++ 20- bis 50-fach	(∗) (Schwangerschaft, juvenil^e)
Hyperhomocysteinämie		5–27	–	(+)
Dysfibrinogenämie		0,001	+^c	(+)^c
Lipoprotein(a)-Erhöhung		7	(+)^c	(+)^c
Faktor-VIII-Erhöhung		3–5	+ 4- bis 8-fach	(∗)^f
Erworben
Antiphospholipid-Syndrom		?	+++	+++
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie		0,001–0,00012	+++	++
Thrombotisch-thrombopenische Purpura		?	–	+++
Sekundäre thrombotische Mikroangiopathie		?	–	+++
Maligne Erkrankungen		?	+++	+
Nephrotisches Syndrom		?	++	+
Essenzielle Thrombozythämie		0,3	++	++

+++, ++, +, – hohes, mittleres, niedriges, kein Risiko mit jeweils ausreichender Evidenz, (in Klammern) geringe Evidenz, ∗ Fallberichte, ? widersprüchliche Datenlage

hom. homozygot, het. heterozygot

Literatur:

^aLalouschek et al. 2005, ^bJiang et al. 2014, ^cDe Lau et al. 2010, ^dMartinez et al. 1993, ^eSzymanska et al. 2013, ^fKosik und Furie 1980

Hereditäre Thrombophilie

Unter hereditärer Thrombophilie werden alle erblichen Gerinnungsdefekte subsumiert, die das individuelle Thromboserisiko in sehr unterschiedlichem Ausmaß erhöhen. Dabei ist zu beachten, dass genetisch determinierte Thrombophilien durchaus auch kombiniert vorliegen können, wobei mehrere Risikofaktoren sich nicht additiv, sondern multiplikativ auf das Thromboserisiko auswirken. Angesichts der hohen Prävalenz kombinierter Defekte von ca. 1 auf 1000 Individuen hat dies eine besondere Relevanz.

Bei Kaukasiern ist die APC-Resistenz die häufigste bekannte hereditäre Thrombophilie. Die Bezeichnung rührt daher, dass es bei Zugabe von aktiviertem Protein C (APC) zu einem aPTT-Gerinnungsansatz nicht zu einer wesentlichen Verlängerung der gemessenen Gerinnungszeit kommt, da das APC den mutierten Faktor V mit erniedrigter Effizienz inaktiviert. Ursächlich liegt der APC-Resistenz meist die autosomal-dominant vererbte Faktor-V-Leiden-Mutation (FV C1961A) zugrunde, eine Punktmutation im Faktor-V-Gen, die erstmalig von einer Arbeitsgruppe in der niederländischen Stadt Leiden beschrieben wurde. Bei ca. 5 % der Patienten mit nachgewiesener APC-Resistenz im Gerinnungstest kann die Faktor-V-Leiden-Mutation nicht nachgewiesen werden. In diesen Fällen ist ein anderer Mechanismus ursächlich für die APC-Resistenz, z. B. Vorliegen eines Lupusantikoagulans. Das Thromboserisiko ist insbesondere bei Homozygotie deutlich erhöht. Zusätzliche Einnahme oraler Kontrazeptiva sowie Rauchen potenziert das Risiko. Nach venösem thrombotischem Ereignis wird bei heterozygoten Patienten eine orale Antikoagulation für 6–12 Monate sowie eine anschließende Thromboseprophylaxe bei Risikoexposition empfohlen. Bei homozygoten, auch bisher asymptomatischen Menschen sollte eine lebenslange orale Antikoagulation erfolgen. Bisher gab es ausschließlich Daten zu VKA, zunehmend mehren sich die Daten, dass hier auch DOAK eingesetzt werden können.

Der Pathomechanismus, der bei der Prothrombinmutation als zweithäufigste hereditäre Thrombophilie in der kaukasischen Normalbevölkerung zur Thromboseentstehung führt, ist bisher noch nicht geklärt. Nachgewiesen ist lediglich, dass der Prothrombinspiegel von Mutationsträgern leicht erhöht ist, eine Identifizierung von Mutationsträgern durch Prothrombinspiegelbestimmung ist allerdings nicht möglich. Auch hier führt insbesondere die homozygote Mutation zu einem deutlich erhöhten venösen Thromboserisiko. In Kombination mit einer APC-Resistenz wird das Risiko etwa verzehnfacht. Nach thrombotischen Ereignissen wird auch hier eine orale Antikoagulation für 6–12 Monate sowie eine anschließende Thromboseprophylaxe bei Risikoexposition empfohlen.

Der hereditäre Protein-C- und Protein-S-Mangel mit autosomal-dominantem Erbgang liegt meist in heterozygoter Form vor, die homozygoten Formen sind sehr selten und schon im Neugeborenalter schwer symptomatisch. Protein C und S, beide Vitamin-K-abhängig, sind neben dem Antithrombin verantwortlich für die Hemmung der plasmatischen Gerinnung. Protein C inhibiert die Faktoren Va und VIIIa und muss dabei im Gegensatz zu Protein S, welches hierbei als Kofaktor wirkt, zunächst durch Thrombin aktiviert werden. Das Ausmaß der Thrombophilie beim Protein-C-Mangel korreliert mit der Aktivität, Werte unter 50 % der Norm führen zu einem erheblich erhöhten Thromboserisiko. Die Thrombophilie bei Protein-S-Mangel ist dagegen nur schwach ausgeprägt. Vor der Diagnostik müssen Ursachen für einen erworbenen Mangel (Vitamin-K-Mangel, nephrotisches Syndrom, Leberinsuffizienz, abgelaufene Thromboembolie) ausgeschlossen werden. Protein S ist zudem ein Akut-Phase-Protein und unterliegt auch hormonellen Einflüsse (Absinken bei Östrogentherapie und in der Schwangerschaft). Nach stattgehabter schwerer Thrombose ist eine lebenslange Antikoagulation zu empfehlen. In der Einleitungsphase einer oralen Antikoagulation mit VKA begünstigt ein Protein-C- oder -S-Mangel das Auftreten von Kumarinnekrosen.

Der hereditäre, autosomal-dominant vererbte, fast ausschließlich in heterozygoter Form auftretende (homozygote Form führt meist in utero zum Tode) Antithrombin(AT)-Mangel ist ebenfalls sehr selten. Antithrombin hemmt alle aktivierten Gerinnungsfaktoren mit Ausnahme der Faktoren Va und VIIIa. In Anwesenheit von Heparin wird durch Konformationsänderung des aktiven Zentrums des Antithrombinmoleküls die Hemmwirkung auf aktivierte Gerinnungsfaktoren um das mindestens 1000-Fache gesteigert, sodass die ältere Bezeichnung auch Heparin-Kofaktor ist. Die verminderte Konzentration eines funktionell aktiven AT-Moleküls führt dazu, dass aktivierter Faktor Xa und gebildetes Thrombin nicht ausreichend schnell inaktiviert werden können und es daher zur überschießenden Thrombenbildung kommt. Hinweisend für einen hereditären AT-Mangel ist eine Verminderung der AT-Aktivität unter 60 %. Dieses Ergebnis muss durch eine zweite Messung validiert werden. Darüber hinaus müssen Ursachen für einen erworbenen passageren AT-Mangel (nephrotisches Syndrom, Leberinsuffizienz, abgelaufene Thrombembolie) ausgeschlossen werden. Das letzte thrombotische Ereignis sollte länger als 6 Monate zurückliegen. Kürzlich sind genetische AT-Defekte mit Thromboseneigung beschrieben wurden, die den üblichen AT-Messungen entgehen. Daher sollten, falls Patienten mit schwerer Thromboseneigung und/oder inadäquater Heparinwirkung auffallen, Antithrombin-Gen-Sequenzierungen auch bei normaler Antithrombinaktivität veranlasst werden. Circa 200 verschiedene AT-Defekte sind bekannt. Bei stattgehabtem thrombembolischen Ereignis ist zur Sekundärprophylaxe eine lebenslange Antikoagulation zu empfehlen.

Erhöhte Homocysteinspiegel gelten als Risikofaktor für arterielle und venöse Thrombosen sowie Arteriosklerose, wobei die molekularen Mechanismen nicht vollständig geklärt sind. Eine Hyperhomocysteinämie wird in der Literatur nicht einheitlich definiert, meist wird ein Grenzwert von >15 mmol/l als pathologisch angesehen. Erhöhte Homocysteinämiespiegel sind mit einer 2- bis 3-fachen Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen und Schlaganfälle assoziiert. Jede Erhöhung um 5 mmol/l erhöht das Risiko um weitere 59 % (Goldstein et al. 2011). Auch das Risiko für venöse Thrombosen erhöht sich etwa um den Faktor 2–3, wobei sowohl eine Assoziation zu Beinvenenthrombosen als auch zu zerebralen Venenthrombosen festgestellt wurde. Einer Hyperhomocysteinämie können genetische Defekte am MTHFR-Gen und/oder einem Polymorphismus mit dadurch bedingten Enzymdefekten im Methionin-Homocystein-Stoffwechsel zugrunde liegen. Sie kann aber auch Folge eines Folsäure-, Vitamin-B₁₂- oder Vitamin-B₆-Mangels sein. Der Homocysteinspiegel kann durch Substitution von Folsäure und Vitamin B₆ und B₁₂ gesenkt werden. Allerdings zeigen die bisherigen Interventionsstudien inkonsistente Ergebnisse, sodass eine Vitaminsupplementierung zur Primärprophylaxe kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse derzeit nur mit einer geringen Evidenzlage (Klasse IIb) empfohlen werden kann (Shah et al. 2018).

Erhöhte Lipoprotein(Lp)(a)-Spiegel spielen neben der Beförderung einer schweren Arteriosklerose mit erhöhtem Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko auch eine Rolle bei venösen und arteriellen Thrombosen. Lp(a) ist eine genetische Variante des Low-density-Lipoproteins (LDL), dessen Apo B100 mit Apolipoprotein(a) verbunden ist, und besitzt eine sehr hohe molekulare Homologie zu Plasminogen. Die Verdrängung von Plasminogen durch Lp(a) an Endothelzellen beeinflusst die Fibrinolyse und stimuliert die Bildung atheromatöser Plaques. Arterielle Thrombosen scheinen insbesondere bei kombinierten Thrombophilien (wie z. B. mit APC-Resistenz) aufzutreten. Im venösen System scheint LP(a) nur eine geringe Thrombogenität zu haben. Im Gegensatz zu anderen Lipoproteinen ist die Höhe des Lp(a)-Spiegels nicht von der Ernährung abhängig und medikamentös nur wenig zu beeinflussen. Ein Therapieversuch ist mit PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9)-Hemmern möglich, die zu einer 20- bis 30 %igen Senkung des Lp(a)-Spiegels führen. Bei weiterem Progress der Arteriosklerose sollte eine Lipidapherese eingesetzt werden.

Erworbene Thrombophilie

Unter den erworbenen Thrombophilien werden alle nichthereditären Veränderungen zusammengefasst, die letztlich zu einer erhöhten Gerinnbarkeit des Blutes führen.

Im Rahmen von Infektionen und nach Operationen kommt es zu Akute-Phase-Reaktionen mit Erhöhung der Plasmaspiegel von Gerinnungsfaktoren (Fibrinogen, Faktor VIII).

Beim nephrotischen Syndrom kommt es durch die gesteigerte glomeruläre Filtration im Rahmen des Eiweißverlustes zum Verlust antikoagulatorischer Substanzen wie AT und Plasminogen. Die ebenfalls stattfindende Reduktion plasmatischer Gerinnungsfaktoren wirkt sich weniger aus, sodass letztlich die Thromboseneigung überwiegt.

Thrombosen sind eine typische Komplikation von Tumorerkrankungen und sind unter dem Begriff des Trousseau-Syndroms bekannt. 10–15 % aller Patienten entwickeln eine symptomatische Thrombose, umgekehrt wird bei 1–10 % der Patienten mit spontaner, ursächlich zunächst nicht geklärter Thrombose in den Folgemonaten ein malignes Leiden diagnostiziert (Douketis et al. 2009). Die Gerinnungsaktivierung erfolgt zum einen durch den Tumor selbst, zum anderen durch die Therapie und durch unspezifische weitere Faktoren. Tumoren können Gerinnungsaktivatoren wie Cancer Procoagulant A (aktiviert Faktor X) und Tissue factor (aktiviert Faktor VII) sezernieren. Tissue factor ist darüber hinaus ein Wachstumsfaktor für den Tumor selbst (van den Berg und Reitsma 2011). Die von Tumorzellen freigesetzten Zytokine (Tumor-Nekrose-Faktor[TNF]-α, Interleukin[IL]-1) bewirken, dass die Gefäßwand thrombophiler wird, indem Thrombomodulin auf Endothelzellen herunterreguliert wird. Parallel wird die Protein-C- und -S-Aktivität herabreguliert. Thrombin und Fibrin wirken förderlich auf das Tumorwachstum, steigern die Resistenz der Tumorzellen gegen Zytostatika und fördern die Neoangiogenese im Tumorgewebe (Schiller et al. 2002). Viele Zytostatika (wie Asparaginase, Cisplatin, Tamoxifen) steigern das Thromboserisiko. Begleiterscheinungen der Tumorerkrankung wie Immobilisation oder zentralvenöse Katheter wirken weiter förderlich.

Das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS) umschreibt den Nachweis von zirkulierenden Autoantikörpern gegen phospholipidbindende Plasmaproteine (z. B. Gerinnungsfaktoren, Rezeptorproteine auf Thrombozyten) in Zusammenhang mit dem Auftreten von arteriellen und venösen Thromboembolien. Das Syndrom ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen mit einer breiten Palette an Manifestationsmöglichkeiten. Diese reichen von tiefen Bein-, Augen-, Lebervenen- und zerebralen Sinusvenenthrombosen über zerebrale Ischämien bis zu rezidivierenden Aborten. Es können praktisch alle venösen und arteriellen Gefäße aller Größen betroffen sein. Unterschieden werden ein primäres Antiphospholipid-Syndrom ohne Grunderkrankung und ein sekundäres bei z. B. rheumatologischen Erkrankungen (z. B. SLE, rheumatoide Arthritis), verschiedenen malignen Neoplasien, Infektionen (z. B. HIV, Hepatitis B, Sepsis, Malaria) und Medikamenteneinnahme (z. B. Chlorpromazin, Propranolol, Infliximab, TNF-α-Blocker, Antibiotika) (Dlott und Roubey 2012). Unter dem Oberbegriff „Antiphospholipid (APL)-Antikörper“ werden Lupusantikoagulans (LA), Anticardiolipin-Antikörper (aCL) und Anti-β2-1-Glykoprotein(B2GP1)-Antikörpern sowie weitere seltenere Antikörper subsumiert. Für die Diagnostik werden funktionelle Tests zum Nachweis eines LA (LA-sensitive PTT, dRVVT = Dilute-Russel-Viper-Venom-Time-Test) sowie Elisa-Tests zum Nachweis von Antikörpern angewendet. Für die Diagnosestellung nach den „Sydney-Kriterien“ (Miyakis et al. 2006) ist ein positiver Test mit Bestätigung nach frühestens 3 Monaten gefordert. Die derzeitigen Therapieempfehlungen für Thrombembolien bei APS umfassen eine initiale Heparintherapie, gefolgt von der Antikoagulation mit einem VKA. Die alternative Anwendung von DOAK ist Gegenstand derzeit laufender Studien und sollte als Off-Label-Therapie Einzelfällen vorbehalten bleiben.

Bei etwa 10 % der APS-Patienten kommt zu einer fälschlichen Verlängerung der Thromboplastinzeit (Quick, INR) durch APL-Antikörper, sodass trotz scheinbar therapeutisch effektiver INR-Werte eine ineffiziente Antikoagulation vorliegt. Zur Steuerung der Antikoagulation sollten hier besser die Aktivitäten der Einzelfaktoren verwendet werden.

Fallbeispiel

Eine 39-jährige Frau wurde aufgrund von plötzlicher Verwirrtheit und Kopfschmerzen in die Notaufnahme eingewiesen. Seit 5 Jahren ist bei der Patientin ein systemischer Lupus erythematodes (SLE) bekannt, weswegen sie mit Azathioprin behandelt wird. Im Rahmen der Diagnostik wurden auch mehrfach APL-Antikörper (IgM/IgG für B2GP-Antikörper, aCL-Antikörper) sowie LA nachgewiesen, es erfolgte die Ordination von ASS 100. Im aktuellen CCT mit CT-gestützter Venografie zeigte sich eine ausgedehnte Thrombose der zerebralen Venen, sodass die Diagnose eines sekundären Antiphospholipid-Syndroms bei SLE gestellt wurde. Auf eine Gabe von unfraktioniertem Heparin wurde verzichtet, da die aPTT durch das LA artifiziell verlängert war und sich nicht zum Monitoring eignete, sodass nach vorübergehender Behandlung mit niedermolekularem Heparin in therapeutischer Dosierung die Einstellung auf Phenprocoumon mit Ziel-INR 2,5-3,0 erfolgte. Unter diesem Regime kam zu einer Normalisierung der D-Dimere, was zunächst als Zeichen einer effektiven Antikoagulation interpretiert wurde. Dennoch ließ sich eine unzureichende Aktivitätsreduktion der Vitamin-K-abhängigen Faktoren (FII, FVII, FIX, FX) feststellen. Bei der Patientin konnten die Einzelfaktoren unter Phenprocoumon auf eine zufriedenstellende Aktivität von <25 % bei einem INR von 3,0–3,5 eingestellt werden.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine erworbene hämatologische Erkrankung der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks, die durch eine Mutation des Phosphatidyl-Inositol-Glykan(PIG)-A-Gens hervorgerufen wird. Die PNH ist mit einer Prävalenz von 5/1.000.000 Einwohner eine seltene chronische erworbene hämolytische Anämie mit sehr variabler klinischer Ausprägung. Die Anämie beruht auf komplementvermittelter Hämolyse des mutierten Erythrozytenklons. Begleitet wird die Anämie in den meisten Fällen von einer Panzytopenie und einer ausgeprägten Thromboseneigung, wobei die Ursache für Letztere bisher unklar ist. Die Thrombosen betreffen überwiegend das venöse System, typische Manifestationen sind intraabdominale (Lebervenen, Pfortader) sowie zerebrale Venenthrombosen. Daneben treten auch thrombembolische arterielle Ereignisse auf und führen zu Gefäßverschlüssen an zerebralen, koronaren, viszeralen sowie auch retinalen Gefäßen mit entsprechender Klinik. Die thrombembolischen Komplikationen sind die Hauptursache für die erhöhte Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung. Bei jungen Patienten mit Thrombosen an ungewöhnlichen Lokalisationen sowie arteriellen Ereignissen bei nicht vorbestehender Gefäßerkrankung sollte an eine PNH gedacht werden. Die Therapie erfolgt symptomorientiert. Bei asymptomatischen Patienten wird eine abwartende Haltung empfohlen, ggf. mit prophylaktischer Antikoagulation. Bei symptomatischen Patienten erfolgt eine Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper Eculizumab.

Die thrombotische Mikroangiopathie (TMA) umfasst einen meist akut auftretenden typischen Symptomenkomplex, der als gemeinsame Endstrecke ätiologisch und pathophysiologisch unterschiedlicher Erkrankungen auftreten kann und durch die Trias mechanisch-hämolytische Anämie, Thrombozytopenie (durch erhöhten Verbrauch) sowie ischämische Endorganschäden (durch Mikrothrombosen in den arteriellen und venösen Kapillaren in Niere, Gehirn, Herz, Lunge, Darm etc.) definiert ist. Laborchemisch präsentiert sich die TMA mit plötzlichem Hämoglobinabfall, Fragmentozyten im Differenzialblutbild, vermindertem Haptoglobin, Anstieg der Laktatdehydrogenase sowie einer meist mild ausgeprägten Thrombozytopenie. Da die klinische Symptomatik in vielen Fällen unspezifisch und die weiterführende Labordiagnostik langwierig ist, kann die schnelle Diagnose erhebliche Schwierigkeiten bereiten.

Angesichts der hohen Sterblichkeit und schwierigen Diagnostik sollte daher bei einer Thrombozytopenie und mikroangiopathischen hämolytischen Anämie ohne andere Erklärung sofort eine Plasmapherese eingeleitet werden.

Es sind sowohl angeborene (primäre) als auch erworbene Formen der TMA bekannt. Ursache der thrombotisch-thrombopenischen Purpura (TTP), einer primären Form, ist ein Mangel der von-Willebrand-spaltenden Protease ADAMTS-13, der meist durch Antikörper gegen ADAMTS13 (Morbus Moschkowitz), selten durch eine Mutation im ADAMTS13-Gen bedingt ist. Die neurologische Symptomatik mit Verwirrtheit, Krampfanfällen und zerebralen Ischämien steht im Vordergrund, Nierenbeteiligungen sind eher seltener. Die Therapie der TTP beinhaltet in erster Linie Plasmapherese, Plasmainfusionen, Kortikoidgaben und Rituximab (Off-Label-Use).

Unter dem Begriff des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) werden die durch komplementvermittelte Endothelzellschädigung bedingten TMA zusammengefasst. Man unterscheidet das typische HUS, das meist nach einer Infektion mit Shigatoxin bildenden Escherichia coli auftritt und durch Nierenversagen und blutige Diarrhö gekennzeichnet ist, vom atypischen HUS (aHUS), welches auf angeborenen oder sehr selten auf erworbenen Regulationsdefekten des Komplementsystems beruht. Durch die chronische unkontrollierte Komplementaktivierung kommt es zu einer systemischen TMA, die durch Plättchenaktivierung, Endothelzellschädigung, Entzündungen und Thrombosen im ganzen Körper charakterisiert ist. Im Vordergrund steht auch bei dieser Form die Nierenbeteiligung, aber bei etwa 10 % der Patienten treten auch neurologische Komplikationen mit zerebralen mikroangiopathischen Infarkten auf. In seltenen Fällen verläuft die Erkrankung auch fulminant mit multiplem Organversagen (Loirat und Frémeaux-Bacchi 2011). Therapie der Wahl ist Eculizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen das Komplementschlüsselprotein C5.

Ferner kann im Rahmen von diversen Autoimmunerkrankungen (SLE, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Vaskulitis), Schwangerschaft (Präeklampsie, Eklampsie, HELLP-Syndrom), maligner Hypertonie, Malignomen, Infektionen (Zytomegalie, Influenza-A-Virus H1N1, HIV, Aspergillus, Pneumokokken), Stammzell-/Organtransplantationen oder Medikamenteneinnahme eine TMA als sekundäres Phänomen ausgelöst werden. Vor Kurzem wurde auch eine metabolisch durch Cobalamin-C-Defekte bedingte Form beschrieben.

Medikamente als mögliche Auslöser einer sekundären TMA

Quinine
Mitomycin
Gemcitabin
Cisplatin
Interferon
Inhibitoren des Vascular endothelial growth factor(VEGF)
Tyrosinkinaseinhibitoren
Ticlopidin und Clopidogrel
Ciclosporin und Tacrolimus
Sirolimus
Valaciclovir
Orale Kontrazeptiva

Komplexe Gerinnungsstörungen

In manchen klinischen Situationen kommt es zu Störungen des Gerinnungssystems sowohl auf der hämostaseologischen Seite mit der Folge von Embolien, Mikro- und Makrothrombosen als auch auf der fibrinolytischen Seite mit Blutungsneigungen.

Die Begriffe disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) und Verbrauchskoagulopathie beschreiben die beiden unterschiedlichen Aspekte einer einerseits zunehmenden generalisierten Gerinnungsaktivierung in der gesamten Mikrozirkulation sowie andererseits einen starken Verbrauch an Gerinnungsfaktoren. Eine solche systemische Gerinnungsaktivierung erfolgt durch verschiedene Auslöser, welche im Rahmen schwerer Krankheitszustände auftreten können und bei etwa 1 % aller hospitalisierten Schwerkranken vorkommen. Die generalisierte Aktivierung des Hämostasesystems führt zu einer disseminierten Thrombingenerierung und konsekutiven Fibrinbildung v. a. in der Mikrostrombahn, wodurch es zu einer Minderperfusion der Organe und zu diversen Organausfällen bis hin zum Multiorganversagen kommen kann. Gleichzeitig kann, entweder primär oder reaktiv in Folge der vorausgegangenen Gerinnungsaktivierung, das Fibrinolysesystem angestoßen werden, wodurch generalisierte Blutungen möglich sind. Während es beim Vollbild zur Verminderung von Fibrinogen und Thrombozyten und starken Erhöhung der D-Dimere kommt, ist in der initialen Phase die Diagnose schwierig zu stellen. Wichtig ist die Vigilanz des Klinikers bei den genannten Auslösesituationen und die Beobachtung der Dynamik der Gerinnungsparameter. Therapeutisch muss neben der Behandlung der auslösenden Grunderkrankung versucht werden, die intravasale Gerinnung zu unterbrechen. Bei Blutungen kann die Substitution von Fibrinogen, Plasma und Thrombozyten hilfreich sein, bei Thrombose kann vorsichtig Heparin verabreicht werden. Diesen Empfehlungen liegt nur ein niedriger Evidenzgrad zugrunde, da es zu wenig interventionelle Studien zur DIC gibt.

Bei chronischen Lebererkrankungen kommt es zu einem gleichmäßigen Abfall praktisch aller Parameter mit Ausnahme des Faktors VIII, der oft erhöht ist. Neben den koagulatorischen Faktoren kommt es zu einer Verminderung der Inhibitoren der Gerinnung, sodass es insgesamt zu einem hämostatischen Gleichgewicht kommt. Im Verlauf kommt es bei den Leberschäden oft zu einer systemischen Hypokoagulabilität, die durch eine Verbrauchsreaktion der Gerinnungsfaktoren und eine Dysfibrinogenämie begünstigt werden. Zur Blutungsneigung tragen weiterhin Thrombozytenfunktionsstörungen und Thrombozytopenien bei, insbesondere bei portaler Hypertension bei Leberzirrhose durch vermehrte Sequestration der Thrombozyten in der Milz.

Die urämische Gerinnungsstörung beinhaltet eine Blutungsneigung bei gleichzeitig erhöhter Thrombosegefahr. Auf der einen Seite bedingt das nephrotische Syndrom einen Verlust von AT und Plasminogen mit der massiven Proteinurie, auf der anderen Seite kommt es durch die Akkumulation harnpflichtiger Substanzen zu Thrombozytenfunktionsstörungen. Zusätzlich ist die Thrombozytenadhäsion an die Gefäßwand beeinträchtigt, was aus einer gesteigerten Synthese von Nitritoxid im Rahmen des Harnstoffmetabolismus und aus dem reduzierten Hämatokrit bei der renalen Anämie resultiert. Die plasmatische Gerinnung kann v. a. durch eingeschränkte thrombozytäre Bindungen von Fibrinogen und vWF beteiligt sein.

Die essenzielle Thrombozythämie ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie, die durch eine dauerhafte Erhöhung der Thrombozytenzahl charakterisiert ist. Verschiedene krankheitsassoziierte Genmutationen, die zu einer Steigerung der Megakaryopoese im Knochenmark und vermehrten Freisetzung von Thrombozyten führen, sind bekannt. Die häufigsten Komplikationen stellen Thrombosen im venösen und arteriellen System (Koronararterien, hirnversorgende Arterien, Pfortader-, Leber-, Milz-, Mesenterial-, Beinvenen) dar. Paradoxerweise besteht auch eine erhöhte Blutungsneigung, v. a. bei sehr hohen Thrombozytenzahlen (>1000 × 10⁹/l), weil diese Thrombozyten verstärkt den vWF an sich binden und es so zu einem erworbenen vWS kommen kann.

Prinzipien der antithrombotischen Therapie

Thrombembolische Erkrankungen sind die bedeutendsten Morbiditäts- und Mortalitätsverursacher des Menschen. Die Formation der Thromben zeigt im arteriellen und venösen System einige Unterschiede. Bei der Thrombogenese im arteriellen System spielen Strömungsbeschleunigungen und Gefäßwandschädigungen eine entscheidende Rolle. Bei turbulenten Strömungen an Passagehindernissen und Gefäßgabelungen wird der physiologische plasmatische Randstrom gestört und Thrombozyten kommen mit dem Endothel in Kontakt. Besteht eine zusätzliche endotheliale Schädigung durch Ruptur einer arteriosklerotischen Plaque, kommt es zur Thrombozytenadhäsion und -aggregation und gleichzeitig zur Freisetzung von aktivierenden Faktoren der plasmatischen Gerinnung und Fibrinabscheidung. Die thrombozytenreichen arteriellen Abscheidungsthromben („weiße Thromben“) mit relativ geringem Anteil an Erythrozyten und Fibrin vergrößern sich stetig und haften fest am Endothel (Herold 1999; Riede und Schaefer 1995). Venöse Thromben entstehen dagegen als sog. Gerinnungsthromben („rote Thromben“) durch Blutstase, wodurch es zu einer Hypoxie der Endothelzellen kommt, die daraufhin Adhäsionsmoleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren. An diesen bleiben Leukozyten mittels Tissue factor haften und die plasmatische Gerinnung kommt in Gang, „Neutrophil extracellular traps“ (NETs) bilden ein Gerüst, in dem v. a. Erythrozyten, Fibrin und weniger Thrombozyten eingebunden werden (Massberg et al. 2010). Der Thrombus flottiert frei im Gefäßlumen und kann, da er am Endothel nicht fest anhaftet, abgerissen und als Embolus mit dem Blutstrom fortgeschwemmt werden.

Zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen und Thromboembolien werden antithrombotische Medikamente verwendet. Abhängig vom Angriffspunkt innerhalb des thrombusgenerierenden Prozesses unterscheidet man antiaggregatorische, antikoagulatorische und fibrinolytische Wirkstoffe. Da bei arteriellen Thrombosen Thrombozyten die Hauptrolle spielen, konzentrieren sich die therapeutischen Ansätze hier auf antiaggregatorische Ansätze, während für die Bildung venöser Thromben die plasmatische Gerinnung wesentlich ist und hier eher Antikoagulanzien zum Einsatz kommen. Fibrinolytische Medikamente kommen zur akuten Auflösung von venösen und arteriellen Thromben zum Einsatz. Die Angriffspunkte der verschiedenen Substanzen zeigt Abb. 2.

Abb. 2

Angriffspunkte der antithrombotischen Medikamente. Weitere Erläuterungen s. Text. F Gerinnungsfaktor, a aktiviert, COX-1 Cyclooxygenase 1, ASS Acetylsalicylsäure, ADP Adenosindisphosphat, PDE Phosphodiesterase, cAMP zyklisches Adenosinmonophosphat, GP Glykoprotein, rtPA Recombinant tissue plasminogen activator

Thrombozytenaggregationshemmer (TAH)

TAH werden zur Prophylaxe und Therapie arterieller Thrombosen und Thrombembolien in verschiedensten Indikationsbereichen (kardioarteriell, zerebroarteriell und peripher-arteriell) eingesetzt. Die wachsende Vielfalt der Medikamente und deren differenzielle Indikationen gestalten die Therapie zunehmend komplexer (Tab. 4). Die derzeit gebräuchlichen TAH interferieren mit unterschiedlichen thrombozytären Aktivierungswegen. ASS ist ein irreversibler Hemmer der thrombozytären COX und hemmt somit den aggregationsverstärkenden Thromboxan-Weg der Thrombozyten. Die Antagonisten des ADP-Rezeptors P2Y₁₂ hemmen irreversibel (Clopidogrel, Ticlopidin und Prasugrel) oder reversibel (Ticagrelor) ADP-abhängige Mechanismen der Thrombozytenaktivierung. Dipyridamol verstärkt als Adenosin-Wiederaufnahmehemmer die aggregationshemmende Wirkung des körpereigenen Adenosins und hat vasodilatatorische Effekte. Abciximab oder Tirofiban blockieren die Aggregation über die GPIIb/IIIa-Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche. Die Wirkdauer aller Substanzen ist wesentlich von der Reversibilität ihrer Blockade abhängig, bei irreversibler Hemmung erholt sich die Thrombozytenaggregation erst nach Neubildung von Thrombozyten innerhalb von 7–10 Tagen wieder. Die duale Plättchenhemmung bedient sich der Ausnutzung zweier Wirkprinzipien, meistens ASS und Clopidogrel, um in Hochrisikosituationen eine noch stärkere Thrombozytenaggregationshemmung zu erreichen.

Tab. 4

Charakteristika der gebräuchlichsten Thrombozytenaggregationshemmer

Substanz	Wirkdauer	Loading	Wirkeintritt nach	IPA-Effekt in %	Zulassung zur Stroke-Sekundär-prophylaxe	Anmerkungen
ASS	7–10 d	nein	5 h	?	ja	In hohen Dosen entzündungshemmende Wirkung
Clopidogrel	7–10 d	ja	3 d	40–60	ja	Nur oral verfügbar
Ticlopidin	7–10 d	ja	2 d	50–70	nein	Positive Studie zur zerebralen Ischämie (Vergleich mit ASS), aber nebenwirkungsreich (v. a. hämatologische Probleme)
Prasugrel	7–10 d	ja	0,5 h	60–70	nein	Kontraindikation: Z. n. zerebraler Ischämie und TIA
Ticagrelor	72 h	ja	2–4 h	70–90	nein	Kontraindikation: Z. n. intrazerebraler Blutung
Dipyridamol	11 h	nein	2–3 h	<50 %	ja	Retardpräparat in fixer Kombination mit ASS
Abciximab	48 h	nein	0,5 h	80	nein	Nur i.v. verfügbar, individuelle Therapieoption bei Neurointerventionen
Tirofiban	8 h	nein	0,5 h	>90 %	nein	Nur i.v. verfügbar, individuelle Therapieoption bei Neurointerventionen

IPA „inhibition of platelet aggregation“

Antikoagulanzien

Man unterscheidet direkt wirkende Antikoagulanzien, die unmittelbar mit den Gerinnungsfaktoren interagieren, von den indirekt wirkenden Antikoagulanzien, die einen Kofaktor hemmen oder die Synthese der Gerinnungsfaktoren beeinträchtigen. Die direkten Antikoagulanzien wirken entweder durch kompetitive Hemmung des Faktors Xa (Xa-Antagonisten: Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) oder des Faktors IIa (Thrombininhibitoren: Argatroban, Dabigatran). Die Heparine und Heparinoide benötigen als indirekte Antikoagulanzien als Kofaktor das endogene AT, dessen Wirkung sie verstärken. Heparine sind körpereigene Polysaccharide (aus Granulozyten und Mastzellen) oder therapeutisch eingesetzte Zubereitungen. Man unterscheidet hochmolekulares (unfraktioniertes) Heparin mit hemmender Wirkung auf Faktor IIa und Xa und niedermolekulares (fraktioniertes) Heparin, welches wie die Heparinoide (z. B. Fondaparinux) vorrangig auf Faktor Xa (nur gering auf Faktor II) wirkt.

Die Vitamin-K-Antagonisten nehmen eine Sonderstellung ein, da ihre antikoagulatorische Wirkung indirekt durch die Hemmung der Synthese von aktivierbaren Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X erfolgt und dadurch sehr verzögert eintritt. Eingesetzt werden Warfarin und Phenprocoumon, beide Substanzen unterscheiden sich erheblich in ihrer Pharmakokinetik (Halbwertszeit von Warfarin 36–42 h, von Phenprocoumon 80–270 h). Darüber hinaus gibt eine starke inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakodynamik und -kinetik, was die Anwendung erschwert.

Aufgrund der vielfältigen Nachteile der VKA wurden als Alternative die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) (oder auch „neue orale Antikoagulanzien = NOAK“ genannt) entwickelt (s. auch Kap. „Primärprävention und Sekundärprävention des Hirninfarkts“). Auf dem deutschen Markt sind derzeit Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban verfügbar. Insgesamt ist die Anwendung der DOAK im Vergleich zu den VKA einfacher. Die Dosierung erfolgt jeweils nach definierten indikationsspezifischen und patientenspezifischen Vorgaben. Ein im klinischen Alltag relevanter Unterschied liegt im Anteil der renalen Elimination, was bei der Auswahl und Dosierung des Präparates bei Niereninsuffizienz zu beachten ist. Für alle DOAK wird die mindestens einmal jährliche Bestimmung der Kreatinin-Clearance empfohlen, bei einer Niereninsuffizienz entsprechend häufiger. Wichtig ist auch die Berücksichtigung des Patientenalters und Gewichts, die präparateunterschiedlich zur Dosisreduktion führen sollten. Alle DOAK haben eine sehr ähnliche kurze Halbwertzeit und der Wirkspiegelverlauf/Kinetik ähnelt dem des niedermolekularen Heparins mit einem Peak-/Max-Spiegel bereits wenige Stunden nach der oralen Einnahme. Eine routinemäßige Kontrolle der antikoagulatorischen Wirkung ist nicht notwendig. Falls ein Monitoring gewünscht ist, wird die Messung des Talspiegels empfohlen. Die Ergebnisse der Globalteste korrelieren nicht mit der klinischen Wirkung bzw. dem Blutungsrisiko, es kann daher zu Fehlinterpretationen kommen. Rivaroxaban-/Apixaban-/Edoxaban-Spiegel werden als Anti-Faktor-Xa-Aktivität bestimmt, die mit dem jeweiligen Medikament kalibriert werden. Der Dabigatran-Spiegel wird über eine modifizierte, mit Normalplasma verdünnte und an Dabigatran kalibrierte Thrombinzeit („Haemoclot“) ermittelt. Point-of-care-Tests sind noch nicht verfügbar.

Fibrinolytika

Eine fibrinolytische Therapie kann sowohl systemisch, d. h. intravenös mit Wirkung der Substanz im gesamten Kreislauf, oder lokal mit direkter Wirkung am Gefäßverschluss gegeben werden. Bei den systemischen Therapien müssen Auswirkungen auf das Gerinnungssystem des ganzen Organismus und Blutungskomplikationen beachtet werden. Als Fibrinolytika werden derzeit die Plasminogenaktivatoren Alteplase (Recombinant tissue plasminogen activator, rtPA), Tenecteplase und Urokinase eingesetzt, wobei nur rtPA zur Thrombolyse beim akuten Schlaganfall zugelassen ist.

Therapie von Blutungskomplikationen unter antithrombotischer Medikation

Trotz des enormen Nutzens der Antithrombotika müssen die teilweise lebensbedrohlichen, insbesondere auch intrakraniellen Blutungen als wichtigste Nebenwirkung beachtet werden. Etwa 10–14 % aller intrakraniellen Blutungen sind antikoagulanzienassoziiert, wobei der Anteil aufgrund der zunehmend älteren Bevölkerung und häufigeren Indikationsstellung zur Antikoagulation weiter zunehmen wird (Kase et al. 2004). Orale Antikoagulanzien erhöhen zudem die Wahrscheinlichkeit einer Vergrößerung der Blutung und verdoppeln bis verdreifachen die Mortalität. Trotz der enormen Bedeutung existieren zum Management dieser Blutungen nur wenige randomisierte Studien. Bei Blutungen unter VKA sollte nach den aktuellen Empfehlungen bei einem erhöhten INR der VKA gestoppt, Vitamin K in einer Dosierung von 10 mg i.v. gegeben und eine Normalisierung des INR durch die i.v. Gabe von Prothrombinkomplexkonzentrat (z. B. PPSB 30 U/kg) angestrebt werden (Steiner et al. 2012).

Bei NOAK-bedingten Blutungen sind je nach Schwere der Blutung verschiedene Vorgehensweisen möglich. Bei kleineren Blutungen ist aufgrund der kurzen Halbwertszeit der Substanzen ein Abwarten vertretbar. Bei größeren oder gar lebensbedrohlichen Blutungen können Maßnahmen zur Normalisierung der Hämostase oder die Gabe von Antidots erforderlich sein. Ersteres wird mit PPSB (50 U/kg) angestrebt. Ergänzend können die Gabe von Tranexamsäure (1 g i.v., insbesondere bei venösen Blutungen) und die Gabe von Desmopressin (0,3 μg/kg i.v., insbesondere bei arteriellen Blutungen) erwogen werden. Für Dabigatran ist das Antidot Idarucizumab (5 g i.v.) zugelassen. Für die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren befindet sich Andexanet alpha kurz vor der Zulassung in Deutschland (Steiner et al. 2013).

Für heparinbedingte schwerwiegende Blutungen erfolgt die Antagonisierung mit Protamin (1 mg pro 100 IU UFH der letzten 3 Stunden, 1 mg pro 100 Anti-Xa-Units LMWH der letzten 8 Stunden) (Frontera et al. 2016). In Zukunft könnte auch hier Andexanet alpha eingesetzt werden.

Für Blutungen unter TAH gibt es keine leitliniengerechte Therapie. Aufgrund der Irreversibilität der Plättchenhemmung durch ASS und Thienopyridine, z. B. Clopidogrel, kann nur die Gabe von Thrombozytenkonzentraten die Wirkung aufheben. Die Studienlage für intrakranielle spontane Blutungen unter TAH ist allerdings nicht eindeutig, sodass keine generelle Empfehlung gegeben werden kann. Bei lebensbedrohlichen Blutungen kann die Gabe von des synthetischen Vasopressin-Analogons Desmopressin (0,3 μg/kg als Kurzinfusion) erwogen werden. Desmopressin führt u. a. zu einer gesteigerten Mobilisierung des vWF aus dem Endothel und damit zu einer Erhöhung der Thrombozytenadhäsion/-aggregation. Zu beachten ist, dass das Präparat durch Freisetzung von Plasminogenaktivator fibrinolytisch wirken kann, was durch die zusätzliche Gabe des Antifibrinolytikums Tranexamsäure aufgehoben werden kann (Frontera et al. 2016).

Unter der systemischen Thrombolysetherapie des akuten Schlaganfalls mit rtPA kommt es in 2–7 % zu symptomatischen intrazerebralen Blutungen, die mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert sind. Zum Management von lebensbedrohlichen Blutungen nach einer fibrinolytischen Therapie des akuten Schlaganfalls mit rtPA stehen keine evidenzbasierten Handlungsrichtlinien zur Verfügung. Nach den aktuellen Leitlinien kann die Gabe von Kryopräzipitat, mit dem Ziel der Anhebung des Fibrinogenspiegels auf >150 mg/dl, sowie Tranexamsäure (10–15 mg/kg i.v. über 20 min), welches die Fibrinolyse durch Blockade des Plasminogens hemmt, erwogen werden (Frontera et al. 2016).

Facharztfragen

Welche grundlegenden Störungen der Hämostase, die zu einer erhöhten Blutungsneigung führen, kennen Sie?

Welche hereditären und welche erworbenen Thrombophilien kennen Sie?

Nennen Sie die Antidots der direkten (neuen) Antikoagulanzien

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