Medikamenteninduzierte Dyskinesien

Die Inzidenz von akuten dystonen Reaktionen scheint von der Dosierung, von der Wahl des DRB und vom Patientenkollektiv abzuhängen. Je jünger der Patient, desto höher scheint die Inzidenz zu sein. In den Anfängen der Neuroleptikaära wurde die Inzidenz akuter Dyskinesien unter Behandlung mit Phenothiazinen mit 2,3 % angegeben (Ayd 1961). Die Einführung hochpotenter Neuroleptika ließ die Inzidenz auf 15–25 % steigen (Sweet 1975).

Man nimmt an, dass es bei den akuten dystonen Reaktionen zu einer Beeinflussung thalamokortikaler Regelkreise durch die Blockade der hemmenden und exzitatorischen D₂-Dopaminrezeptoren im Corpus striatum kommt. Eine vermehrte Ausschüttung von Acetylcholin aus den Interneuronen der striären Matrix würde dabei zu einem Überwiegen des cholinergen Systems führen, womit man sich das gute Ansprechen auf Anticholinergika erklären könnte.

Akute dystone Reaktionen lassen sich in der Regel leicht mit langsamer intravenöser Verabreichung von Anticholinergika (Biperiden 5 mg, Benzatropin 2 mg) behandeln und dadurch von anderen Bewegungsstörungen differenzieren. Der Behandlungseffekt ist in der Regel dramatisch: Etwa 10 min nach der Verabreichung des Anticholinergikums kommt es meist zu einem Sistieren der Störung, ansonsten kann die Injektion nach 30 min wiederholt werden. Sofern keine Beobachtung des Patienten gewährleistet ist, sollte eine weiterführende orale anticholinerge Medikation für die nächsten Tage erwogen werden, denn es kann zu einem Wiederauftreten der Dyskinesie kommen, wenn der Effekt der Anticholinergika nachlässt. Das gilt ganz besonders bei Depotneuroleptika. Bei Kontraindikationen gegen Anticholinergika sind Benzodiazepine durch langsame intravenöse Injektion (Clonazepam 1 mg, Diazepam 5–10 mg) evtl. vorzuziehen.

Die subjektive Komponente der Unruhe lässt eine Beteiligung kortikaler Strukturen wahrscheinlich erscheinen. Marsden und Jenner stellten die seit Anfang der 1980er-Jahre weithin beachtete Hypothese auf, dass die Akathisie auf eine funktionelle Reduktion mesokortikaler dopaminerger Projektionen durch eine Blockade der Dopaminrezeptoren bevorzugt im präfrontalen Kortex zurückzuführen sei (Marsden und Jenner 1980).

Die klassische tardive Dyskinesie, vorwiegend orobukkolingual lokalisiert, stellt ein typisches nosologisches Syndrom dar, welches durch kauende, grimassierende Bewegungen im Mund-, Kiefer- und Zungenbereich gekennzeichnet ist. Die Bewegungen sind rhythmisch mit einem Zungenwälzen in Ruhe. Unwillkürliche Schmatzbewegungen kommen dabei ebenfalls vor. Oftmals kommt es zu einem unwillkürlichen Herausfahren der Zunge aus dem Mund („fly catcher’s tongue“). Ein Kriterium für einen ausgeprägten Schweregrad der Störung kann die Unfähigkeit sein, die Zunge willkürlich für einen Moment ruhig herauszustrecken. Die Atmung kann in Mitleidenschaft gezogen sein (respiratorische Dyskinesie). Dabei kann es zu einer merkwürdigen Lautbildung kommen. Häufig sind zusätzliche Flexions-Extensions-Bewegungen der Finger („Klavierspielen in der Luft“) und das als Beckendyskinesie oder kopulatorische Dyskinesie bekannte Vor- und Zurückwippen des Rumpfes zu beobachten. Die Symptomatik ist bei einer ausgeprägten Form so charakteristisch, dass kaum eine Differenzialdiagnose in Betracht kommt (s. folgende Übersicht). Typischerweise verschlechtert sich diese Form der tardiven Dyskinesie im Gegensatz zur tardiven Dystonie unter Anticholinergika.

Die tardive Dystonie kann phänomenologisch von einer idiopathischen Dystonie, meistens fokal oder segmental, nicht unterschieden werden, wenn nicht zusätzliche Symptome wie Akathisie oder eine orobukkolinguale Dyskinesie auf die medikamenteninduzierte Form hinweisen (Abb. 1). Im Gegensatz zur orobukkolingualen Dyskinesie tritt die tardive Dystonie meist im jüngeren Alter auf.

Die tardive Akathisie persistiert auch nach Absetzen der DRB oder tritt erstmals nach Absetzen oder DRB-Dosisreduktion „akut“ auf. Diese Form der Akathisie spricht nicht auf β-Rezeptorblocker an, sondern, wenn überhaupt, wie die klassische orobukkolinguale Dyskinesie auf Dopaminspeicherentleerer (Burke et al. 1989).

Die Prävalenz von tardiver Dyskinesie bei psychiatrischen Patienten, die mit Neuroleptika behandelt wurden, wird mit 1,9 % pro Jahr beziffert (Loughlin et al. 2019). Die Prävalenz ist dabei höher bei Patienten mit Schizophrenie oder paranoider Psychose im Vergleich zur Gesamtpopulation.

Die Beobachtung, dass eine Erhöhung oder ein erneuter Einsatz von DRB die tardive Dyskinesie oft wieder lindern kann, wird als klinischer Hinweis für eine Dopaminrezeptorüberempfindlichkeit herangezogen. Daneben wird die GABA-Hypothese diskutiert. Sie fußt auf der Beobachtung, dass der Marker für GABA, die Aktivität der Glutamat-Decarboxylase, im Nucleus subthalamicus, im inneren Pallidum und in der Substantia nigra reticulata bei Affen und Ratten nach chronischer Verabreichung von DRB reduziert ist (Gunne et al. 1984).

In der Behandlung tardiver Syndrome werden die vesikulären Typ 2-Monoamin-Transporter-Inhibitoren (VMAT2) Valbenazin und Deutetrabenazin eingesetzt (Citrome 2020). Dabei müssen Nebenwirkungen beachtet werden. Bei etwa 50 % der Patienten kommt es innerhalb von 5 Jahren nach Absetzen von DRB zu einer Rückbildung des tardiven Syndroms. Es sollte daher bei Verdacht auf ein tardives Syndrom eine Überprüfung der Notwendigkeit einer etwaigen DRB-Medikation erfolgen. Wenn die Chance einer Remission wahrgenommen werden soll, muss angestrebt werden, die ursächlichen Pharmaka abzusetzen.

Falls ein Ausschleichen der DRB wegen einer psychiatrischen Grundkrankheit nicht in Frage kommt, sollte eine Umstellung auf Clozapin unter Berücksichtigung der Risiken (Agranulozytose) und den mit diesem Medikament verbundenen praktischen Schwierigkeiten (wöchentliche Blutbildkontrollen, keine Depotdarreichungsform, Compliance etc.) erwogen werden, weil dieses Medikament bisher nicht mit tardiven Syndromen in Verbindung gebracht worden ist.

Wenn auch nebenwirkungsreich und von vielen Patienten nicht toleriert, ist die Verabreichung von Tetrabenazin (tägliche Steigerung um 12,5–25 mg auf maximal 250 mg) möglich. Der initiale Therapieversuch findet idealerweise zur Beobachtung von etwaigen Nebenwirkungen wie akuter Akathisie, akuten dystonen Reaktionen und Depression stationär statt. Mit einem Parkinsonoid muss gerechnet werden. Darüber hinaus sind Benzodiazepine in der Regel vorübergehend bei allen tardiven Syndromen subjektiv hilfreich. Anticholinergika verschlechtern in der Regel die klassische orobukkolinguale tardive Dyskinesie.

Bei im Vordergrund stehender dystoner Komponente (z. B. schwerem Retrokollis) wird man initial langsam ein Anticholinergikum (Trihexyphenydil, 2 mg, wöchentliche Steigerung) bis zur Verträglichkeitsgrenze einschleichen und Tetrabenazin als Mittel der zweiten Wahl einsetzen. Dosen von über 40 mg Trihexyphenydil sind keine Seltenheit bei Patienten, die auf dieses Medikament angesprochen haben.