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Kompendium Internistische Onkologie
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Verfasst von:
Hans-Peter Lipp, Markus Jörger und Carsten Bokemeyer
Publiziert am: 13.12.2022

Allergische Reaktionen auf antineoplastische Substanzen

Allergische Reaktionen spielen in der täglichen Praxis eine große Rolle, da diese häufig große Verunsicherung bei PatientInnen auslösen und ein umgehendes Handeln erfordern. Nur ein Teil dieser „Überempfindlichkeitsreaktionen“ oder „Hypersensitivitätsreaktionen“ (HSR) entspricht allergischen Reaktionen. HSR bei Taxanen und Topoisomerase-2-Inhibitoren lassen sich auf eine unspezifische Reaktion auf das Lösungsmittel (Cremophor, Polysorbat 80) zurückführen. Bei den Platinumsalzen, Asparaginase und monoklonalen (insbesondere chimären) Antikörpern entsprechen diese HSR Typ-I-allergischen Reaktionen nach Gell-Coombs. Im Rahmen einer HSR treten kurz nach Infusionsbeginn Juckreiz und Hautausschläge auf, teilweise kommt es zu Tachykardien, Fließschnupfen, Schwellungen im Gesicht, Blutdruckveränderungen und Atemnot. In diesen Fällen ist ein sofortiger Infusionsstopp nötig, teils auch zusätzliche Flüssigkeit oder die Gabe von Antihistaminika, Glukokortikoiden oder Adrenalin. Während bei den nichtallergischen HSR die Reexposition häufig komplikationslos gelingt, sollte nach allergischen Reaktionen der Wechsel auf eine alternative antineoplastische Substanz erwogen werden.
Für zahlreiche antineoplastisch wirksame Substanzen sind allergische Reaktionen in unterschiedlicher Häufigkeit und Ausprägung beschrieben worden. Grundsätzlich können die Wirkstoff- oder Hilfsstoff-induzierten Überempfindlichkeitsreaktionen in 4 Typen eingeteilt werden, wobei insbesondere der Typ-I-Reaktion mit der Folgekomplikation einer Anaphylaxie eine besondere Bedeutung in der Akutbehandlung zukommt. Allerdings sind für die wenigsten Medikamente die exakten Pathomechanismen und zugrunde liegenden immunologischen Abläufe bisher exakt beschrieben worden.
Die potenziellen Überempfindlichkeitsreaktionen der einzelnen Zytostatika weisen erhebliche quantitative und qualitative Unterschiede auf. Tab. 1 fasst die Substanzen zusammen, bei denen bisher am häufigsten Hypersensitivitätsreaktionen (HSR) beschrieben wurden, wie z. B. L-Asparaginase, die Taxane, Bendamustin, Etoposid, Platin-Verbindungen und Melphalan. So ist beispielsweise beim Carboplatin, dem in der Behandlung des Ovarialkarzinoms eine zentrale Bedeutung zukommt, bei ca. 27 % der behandelten Patientinnen mit einer Überempfindlichkeitsreaktion zu rechnen. Bei der Hälfte der Betroffenen treten die HSR trotz einer Prämedikation mit Dexamethason und einem H1-Antihistaminikum nach dem 6. oder 8. Therapiezyklus auf. Man geht in diesem Zusammenhang davon aus, dass im Laufe der Platinexposition Addukte im Körper gebildet werden, die eine IgE-vermittelte HSR in Gang setzen.
Tab. 1
Inzidenz, Prävention und Management von schwereren Überempfindlichkeitsreaktionen (HSR), die in Verbindung mit verschiedenen Zytostatika und L-Asparaginase-Zubereitungen auftreten können
INN
Wirkstoffklasse
Inzidenz (%)
Prämedikation
Anmerkungen
Bleomycin
Interkalator
<1
Keine
Geißelerytheme sind eine spezifische Reaktion auf Bleomycin – unabhängig von der Dosis und dem behandelten Tumor
Procarbazin
Alkylans
<2
Steroid, H1-Antihistaminikum
Treten dennoch HSR auf, ist von einer weiteren Therapie abzusehen; Unverträglichkeiten sind auch in Verbindung mit tyraminreicher Nahrung zu erwarten (Cheese-Effekt)
Carboplatin
Platin-Verbindung
5–8
Steroid, NK1-Antagonist, 5-HT3-Antagonist
Teilweise Desensibilisierungsprotokolle im Einsatz
Cisplatin
Platin-Verbindung
<1
Steroid, NK1-Antagonist, 5-HT3-Antagonist
Überempfindlichkeitsreaktionen schon ab dem 2. Zyklus sind selten
Oxaliplatin
Platin-Verbindung
<1
Steroid, NK1-Antagonist, 5-HT3-Antagonist
Akute Dyspnoe ist Ausdruck einer akuten, oft kältegetriggerten Neuropathie
L-Asparaginase, Erwinase, PEG-Asparaginase
Fremdprotein
<10
Steroide, Antihistaminika
Bei einer HSR: Wechsel auf andere Asparaginase-Zubereitung und intensivierte Prämedikation
Paclitaxel
Taxan
(zzgl. Lösungsvermittler Cremophor EL)
<4
Steroid, NK1-Antagonist, 5-HT3-Antagonist
Nab-Paclitaxel enthält keine Anteile des allergisierenden Cremophor EL; Kreuzreaktionen mit Docetaxel selten, aber möglich
Docetaxel
Taxan
(zzgl. Lösungsvermittler Polysorbat 80)
<2
Steroid, NK1-Antagonist, 5-HT3-Antagonist
Nab-Paclitaxel enthält keine Anteile des allergisierenden Polysorbat 80
Cabazitaxel
Taxan
(zzgl. Lösungsvermittler Polysorbat 80)
Sehr gering
Steroid, NK1-Antagonist, 5-HT3-Antagonist
In 2 großen Studien beim Prostatakarzinom wurde durch diese Prämedikation keine schwerwiegende HSR beobachtet
Etoposid
Podophyllotoxin
(zzgl. Lösungsvermittler Polysorbat 80)
<1
Steroid, 5-HT3-Antagonist
Evtl. intensivierte Prämedikation, langsamere Infusionsrate; Alternative: Etoposidphosphat
Melphalan
Alkylans
(N-Lost-Derivat)
Gelegentlich
Steroid, 5-HT3-Antagonist (bei intensivierten Therapien)
Teilweise sind Desensibilisierungsprotokolle beschrieben
Bendamustin
Alkylans
(N-Lost-Derivat und Antimetabolit)
Steroid, 5-HT3-Antagonist
Exantheme und arzneimittelinduziertes Fieber möglich
Anmerkung: Eine intensivierte Prämedikation (wie z. B. beim Einsatz von konventionellem Paclitaxel) sieht vor, 20 mg Dexamethason p.o. die Nacht (d. h. 12 h vorher) und am frühen Morgen (d. h. 6 h vorher) vor der Infusion zu verabreichen. Zusätzlich sind 50 mg Diphenhydramin und 20 mg Ranitidin 30 min vor Infusionsbeginn vorzusehen. Ein vereinfachtes Schema erlaubt alternativ einmalig 20 mg Dexamethason (anstelle von 2-mal 20 mg p.o.) 30 min vor Infusionsbeginn. Letzteres ist nach verschiedenen Studienauswertungen wahrscheinlich nicht ganz so effektiv, aber für viele Patienten (z. B. Glukokortikoid-Nebenwirkungen) eine wichtige Alternative
Bei den Taxanen ist zu beachten, dass wahrscheinlich 3 Mechanismen für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen verantwortlich sind:
  • Direkte Histaminfreisetzung aus den Basophilen
  • IgE/IgG-vermittelte Reaktion
  • Komplementaktivierung über die relativ hochmolekularen Lösungsvermittler Cremophor EL (Paclitaxel) oder Polysorbat 80 (Docetaxel, Cabazitaxel)
Da im nab-Paclitaxel keine Lösungsvermittler enthalten sind, ist mit dieser Formulierung die geringste HSR-Rate zu erwarten. Teilweise wurde bei einer HSR auf eine konventionelle Formulierung mit Erfolg auf nab-Paclitaxel gewechselt, allerdings sind auch Fälle einer Kreuzallergie bekannt, da die HSR auch auf der Taxanstruktur und nicht allein auf der Art des verwendeten Lösungsmittels beruht.
Im Rahmen einer allergischen Reaktion treten üblicherweise innerhalb weniger Minuten nach Infusionsbeginn Juckreiz und Hautausschläge auf, teilweise kommt es zu Tachykardien, Fließschnupfen, Schwellungen im Gesicht, Blutdruckveränderungen bis hin zu Atemnot. Kommt es zu entsprechenden Symptomen, ist ein sofortiger Infusionsstopp angezeigt. Weitergehende Maßnahmen sehen den Einsatz von Flüssigkeit (z. B. 500 ml Vollelektrolytlösung innerhalb von 5 min), H1- und H2-Antihistaminika, Glukokortikoiden und Epinephrin (z. B. 0,5 mg Adrenalin in 0,5 ml) vor. Eine Reexposition mit z. B. Carboplatin (oder Cisplatin) bei bekannter HSR gegen Platin-Verbindungen ist unter solchen Vorzeichen sehr kritisch zu sehen. Einige Zentren verfügen allerdings über Erfahrungen mit Desensibilisierungsprotokollen, in denen zunächst mehrere Carboplatin-Dosen in sehr geringer Konzentration (ca. 1:10.000) verabreicht werden. Tatsächlich konnte nach Abschluss dieses Verfahrens wieder mit den regulären Zyklen begonnen werden.
Bei der Applikation von Fremdproteinen (z. B. Asparaginase) können im Laufe der Therapie Antikörper gegen das Fremdprotein gebildet werden, die ihrerseits Typ-I-Reaktionen bei wiederholter Applikation zur Folge haben.
Eine besondere Form der HSR ist in diesem Zusammenhang beim Cetuximab zu beachten. Da in der variablen Region des chimären Antikörpers das Oligosaccharid Galactose-α-1,3-Galactose als Strukturelement vorhanden ist, kann es bei Patienten, die einen Zeckenbiss in der Anamnese aufweisen und dadurch gegen Galactose-α-1,3-Galactose sensibilisiert sind, selbst bei der ersten Infusion mit Cetuximab zu schweren HSR kommen. Da üblicherweise nicht auf eine entsprechende Prädisposition getestet wird, ist die Anamneseerhebung sehr wichtig und vor allem bei der ersten Gabe auf eine möglichst langsame Infusionsgeschwindigkeit zu achten.
Infusionen mit monoklonalen Antikörpern (MAB) führen relativ häufig zu infusionsassoziierten Reaktionen („infusion-related reactions“, IRR). Sie sind allerdings typischerweise nicht wie bei einer allergischen Reaktion mit einer unmittelbaren Histaminfreisetzung verbunden, da nach der Bindung des MAB an ein Antigen auf der Zielzelle in der Regel Zytokine (Chemokine) freigesetzt werden, die wiederum andere Immuneffektorzellen heranführen sollen.
Kommt es darüber hinaus zu einer Zytolyse bzw. Phagozytose der betroffenen Zelle, ist je nach Tumormasse mit einer teilweise beträchtlichen Freisetzung an bestimmten Zytokinen zu rechnen (z. B. Interleukine, Interferone, Tumornekrosefaktor).
Die damit verbundene Symptomatik weist zwar Ähnlichkeiten zur Typ-I-HSR auf, jedoch schwächen sich die Symptome in den Folgezyklen üblicherweise ab, da die Tumorlast reduziert wird. Unter diesen Vorzeichen ist leicht nachvollziehbar, dass eine bestmögliche Prämedikation insbesondere vor dem ersten Therapiezyklus zu berücksichtigen ist und die erste Infusion (z. B. Daratumumab über 6–7 Stunden) besonders langsam erfolgen muss. Am Beispiel des Rituximab wurde wiederum deutlich, dass die Folgeapplikationen deutlich schneller erfolgen können (z. B. Infusionsdauer über 90 min). Alternativ ist indikationsabhängig sogar eine subkutane Applikation des Antikörpers möglich.
Auf der Basis verschiedener Erfahrungswerte sind substanzabhängig mehr oder weniger umfangreiche Prämedikationsregime festgeschrieben worden (Tab. 2). Üblicherweise sind in diesem Zusammenhang Dexamethason, Paracetamol und ein H1-Antihistaminikum im Einsatz. Interessanterweise wird beim Daratumumab der Einsatz des Leukotrienantagonisten Montelukast (Dosis: 10 mg p.o. 30 min vor der ersten Infusion) empfohlen, da sich hierdurch die IRR-Rate von 58,5 % auf 38 % reduzieren ließ. Inwieweit sich der Einsatz des gut verträglichen Montelukast auch zur IRR-Reduktion bei anderen Antikörpern eignen könnte, bedarf noch weitergehender Untersuchungen.
Tab. 2
Inzidenz, Prävention und Management von Überempfindlichkeitsreaktionen und infusionsassoziierten Reaktionen, die in Verbindung mit monoklonalen Antikörpern auftreten können
INN
Struktur
Inzidenz schwerer HSR (%)
Primäre Prämedikation (vor dem 1. Zyklus)
Anmerkungen
Atezolizumab
Anti-PDL1-MAB
(humanisierter MAB)
K. A.
Keine
Antihistaminikum und Antipyretikum als Sekundärprophylaxe; immunassoziierte Hautreaktionen möglich
Avelumab
Anti-PDL1-MAB
(voll humaner MAB)
K. A.
Keine
Herabsetzen der Infusionsgeschwindigkeit als Sekundärprophylaxe. immunassoziierte Hautreaktionen möglich
Bevacizumab
Anti-VEGF
(humanisierter MAB)
<1
Keine
Teilweise sind Infusionen innerhalb von 10 min beschrieben
Blinatumomab
Bispezifischer Antikörper
(CD19 und CD3)
(voll muriner MAB)
K. A.
Dexamethason 20 mg i.v. 1 h vor Infusionsbeginn (je Zyklus), Paracetamol während der ersten 48 h
Bildung von HAMA beschrieben
Brentuximab vedotin
Zytotoxisches Anti-CD30-Immunkonjugat S
(chimärer MAB)
SJS beschrieben
Keine
Sekundärprophylaxe mit einem Kortikoid, Paracetamol und Antihistaminikum
Cetuximab
Anti-EGFR1
(chimärer MAB)
Ca. 3
Generell engmaschige Beobachtung während der Infusion und 1 h danach; Zeckenbiss in der Anamnese als wichtiger Risikofaktor
Daratumumab
Anti-CD38-MAB
(voll humaner MAB)
5
Steroid, Antipyretikum, Antihistaminikum und Montelukast
Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit als sekundäre Maßnahme
Subkutane Anwendung ab dem 1. Zyklus möglich!
Durvalumab
Anti-PDL1-MAB
(Noll humaner MAB)
K. A.
Keine
Sekundärprophylaxe bei Bedarf möglich
Elotuzumab
Bindung am SLAMF7
(humanisierter MAB)
<1
Dexamethason, H1 und H2-Antihistaminikum, Paracetamol
Maximale Infusionsgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
Ipilimumab
Anti-CTLA4
(voll humaner MAB)
<1
Paracetamol bei Bedarf
Immunassoziierte Hautreaktionen möglich
Inotozumab ozogamicin
Zytotoxisches Anti-CD22-Immunkonjugat
(humanisierter MAB)
K. A.
Steroid, Antipyretikum, Antihistaminikum, und Montelukast
Infusionszeit mind. 1 h
Necitumumab
Anti-EGFR1-MAB
(voll humaner MAB)
K. A.
Keine
Steroid, Antipyretikum und Antihistaminikum als Sekundärprophylaxe
Nivolumab
Anti-PD1-MAB
(voll humaner MAB)
K. A.
Keine
Immunassoziierte Hautreaktionen möglich
Obinutuzumab
Anti-CD20-MAB
(humanisierter MAB)
K. A.
Kortikoid
1. Zyklus Tag 1 (100 mg über 4 h), Tag 2 (900 mg langsam i.v.!)
Ofatumumab
Anti-CD20-MAB
(voll humaner MAB)
K. A.
Kortikoid (z. B. Prednisolon 50 mg), Paracetamol, Antihistaminikum
IRR vor allem während der 1. Infusion
Panitumumab
Anti-EGFR1
(voll humaner MAB)
≤2
Keine
Bei Dosen >1000 mg muss die Infusionsdauer 90 min betragen
Pembrolizumab
Anti-PD1-MAB
(humanisierter MAB)
K. A.
Keine
Systemische Kortikoid-Anwendung sollte vor Therapiebeginn vermieden werden (mögl. PD-Beeinträchtigung)
Pertuzumab
Anti-HER2-MAB (Subdomäne II)
(humanisierter MAB)
Ca. 2
Keine
Engmaschige Überwachung des Patienten vor und nach jeder Infusion
Ramucirumab
Anti-VEGFR2-MAB
(voll humaner MAB)
K. A.
H1-Antihistaminikum
Sekundärprophylaxe sieht zusätzlich Dexamethason und Paracetamol vor
Rituximab
Anti-CD20
(chimärer MAB)
<10
Paracetamol und Diphenhydramin
Auf möglichst langsame, 1. Infusion ist zu achten; subkutane Applikation ab Zyklus 2 bei NHL-Patienten möglich
Trastuzumab
Anti-EGFR2
(humanisierter MAB)
<1
Keine
Subkutane Applikation beim Mammakarzinom möglich
Trastuzumab emtansin
Zytotoxisches Anti-EGFR2-Immunkonjugat
(humanisierter MAB)
K. A.
Keine
Initial über 90 min i.v. engmaschige Überwachung
K. A., keine Angabe; HAMA, human antibody against murine antibody); IRR, infusionsassoziierte Reaktion; MAB, monoklonaler Antikörper; SJS, Stevens-Johnsons-Syndrom)
Infusionsassoziierte Reaktionen sind auch mit liposomalen Darreichungsformen (z. B. Myocet, Caelyx) beobachtet worden, sodass auch bei diesen besonderen Arzneiformen initial auf langsamere Infusionsgeschwindigkeiten zu achten ist.
Bei einigen monoklonalen Antikörpern (z. B. Blinatumomab, Daratumumab, Ramucirumab, Trastuzumab emtansin und den Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab) wird der Einsatz von In-Line-Filtern zur parenteralen Applikation vorgeschrieben. Hintergrund dieser Maßnahme ist, dass entsprechende Zubereitungen Aggregate und Partikel enthalten können, die durch eine Filtration zurückgehalten werden sollen, da ansonsten Phlebitiden, Hautausschläge oder ein Atemnotsyndrom die Folge sein können.
Wichtiger Hinweis:
Bei hoher Tumorlast ist zur Vermeidung eines Tumorlysesyndroms der prophylaktische Einsatz von z. B. Allopurinol und Rasburicase bei gleichzeitig angemessener Hydrierung vorzusehen!
Literatur
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