Autologe Transplantation (Grundlage und Mechanismen: Hochdosischemotherapie; klinische Anwendungen; Langzeitkomplikationen; MDS und sekundäre Malignome)

Die HDT wird häufig bei B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) angewendet. Im Deutschen Register für Stammzelltransplantation sind für das Jahr 2017 1074 autologe Ersttransplantationen (Beelen 2017b) gemeldet. Dem sehr heterogenen Charakter der B-Zell-Lymphome entsprechend wird die HDT als Erstlinien- oder Rezidivbehandlung angewendet. Als Erstlinientherapie wird die HDT bei den Mantelzelllymphomen eingesetzt. Die Studie der nordischen Lymphomgruppe (Geisler et al. 2012) zeigt bei dieser Therapieform ein ereignisfreies Überleben von 56 % nach 7 Jahren. Diese Studie zeigt auch, dass auch nach ABSCT weiterhin Rezidive auftreten und deshalb diese Therapie kaum kurativ sein dürfte. Die HDT wird in der rezidivierten Erkrankungssituation bei aggressiven B-NHL (Philip et al. 1995) angewendet. Patienten, die in der Primärtherapie mit einem CD20-Antikörper behandelt wurden, haben trotz HDT im Rezidiv eine ungünstige Prognose. Bei den indolenten NHL stellt die HDT für jüngere Patienten mit chemosensitivem Rezidiv eine wichtige Therapiemöglichkeit dar.

Die Mehrzahl der Ergebnisse zur Einschätzung der Effektivität der HDT bei T-Zell-Lymphomen beruht auf Phase-II-Daten. Durch die Transplantation als Erstlinientherapie kann ein Langzeitüberleben induziert werden. Bei Patienten, die aufgrund des Ansprechens auf die Chemotherapie eine Autotransplantation erhalten haben, lag die 3-Jahres-Überlebensrate bei 71 %; die Patienten ohne Transplantation hatten ein 3-Jahres-Überleben von 11 % (Reimer et al. 2009).

Die Machbarkeit und Effektivität der HDT mit Alkylanzien in der Primärtherapie der primären ZNS-Lymphome konnte durch verschiedene Studiengruppen in Phase-II-Studien belegt werden. Die Intensität der initialen Therapie sowie die Art und Dosis der Substanzen der HDT beeinflussen den Erfolg dieser Therapieform. Kombinationen mit Thiotepa zusammen mit BCNU oder Busulfan scheinen dabei bessere Ergebnisse im Vergleich zum BEAM-Protokoll (s. Kap. 39.3) zu erzeugen. Im Rahmen der Therapie der primär-ZNS werden Antikörper gegen das CD20-Antigen eingesetzt. Auch wenn der Liquorspiegel von Rituximab im Bereich von ca. 1 % der Serumspiegel liegt, kann ein zusätzliches Ansprechen durch diese Therapie erreicht werden.

Im Gegensatz zu vielen anderen malignen Erkrankungen ist die Prognose für die große Mehrzahl von Patienten mit Hodgkin-Lymphom exzellent. Die HDT gilt als Therapieoption für Patienten mit rezidiviertem oder primär progredientem Hodgkin-Lymphom. Diese Empfehlung beruht auf den Ergebnissen randomisierter Phase-III-Studien. Hervorragende Ergebnisse der Rezidivtherapie mit immunologischen Therapien, insbesondere CAR-T-Zellen (s. Kap. „Zelluläre Immuntherapie“), werden voraussichtlich zu einer rückläufigen Indikationsstellung der HDT beim Hodgkin-Lymphom führen.

Die HDT gefolgt von ABSCT wird für fitte Patienten mit Multiplem Myelom empfohlen. Diese Entscheidung für oder gegen eine HDT sollte vor initialem Therapiebeginn getroffen werden. Sind die Voraussetzungen für eine HDT gegeben, ist der Patient aufzuklären und sollte in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. Lange Zeit wurde das kalendarische Alter für die Indikationsstellung ABSCT genutzt. Gemäß der meisten Empfehlungen soll bis zum 70. Lebensjahr transplantiert werden. Es gibt jedoch Empfehlungen, die keine Altersbegrenzung beinhalten. Um die Toxizität der Hochdosistherapie vorherzusagen, ist eine Analyse der Komorbiditäten notwendig. Zu den Komorbiditäten zählen isolierte Organfunktionsstörungen, Myelom-assoziierte Erkrankungen, ein niedriger Karnofsky-Index, Behinderung oder Gebrechlichkeit. Diese Einschätzung kann durch differenzierte Scores erfolgen. Im Internet sind Webseiten zur Bestimmung von Komorbiditäts-Indices einsehbar. Eine Internetadresse lautet: http://myelomacomorbidityindex.org. Es ist zu erwarten, dass eine auf dem Alter basierende Indikationsstellung für die autologe Transplantation beim multiplen Myelom durch die Einschätzung „fitter Patient“ abgelöst wird. Über die grundsätzliche Entscheidung für oder gegen eine ABSCT informiert Abb. 3. Im Zeitalter neuer Medikamente wurde in mehreren Phase III Studien der Stellenwert einer initialen Transplantation gegenüber einer Rezidivtransplantation geprüft. In all diesen Studien war das „progression free survival“ (PFS) durch die initiale HDT verlängert. Deshalb wird die initiale ABSCT auch trotz der Möglichkeit, mit neuen Medikamenten initial zu behandeln, weiterhin empfohlen (Offidani et al. 2017). Ein Algorithmus zur Initialtherapie des fitten Patienten mit multiplem Myelom ist in Abb. 4 dargestellt.

Vor der HDT soll durch eine medikamentöse Therapie eine Reduktion der Tumormasse erfolgen. Hierzu werden in der Regel medikamentöse Dreier- oder Vierer kombinationen angewendet. Gegenwärtig ist die Induktionstherapie vor HDT meist eine Kombination aus einem Proteasominhibitor, einem Imid und einem Glukokortikoid. Zunehmend wird ein CD38 Antikörper addiert. In Studien wird die Addition von Antikörpern zu diesen Dreierkombinationen geprüft. Die Anzahl der Therapiezyklen vor einer HDT ist durch randomisierte Studien nicht gesichert. In der Regel werden 4–6 Zyklen Induktionstherapie (Wörmann et al. 2018) eingesetzt. Patienten, die während der Induktionstherapie stark progredient und symptomatisch werden, sollen eine Therapieumstellung erhalten. Die Mobilisation der Stammzellen (s. Kap. „Gewinnung und Mobilisierung von Stammzellen“) kann durch die Kombination von Chemotherapie plus Wachstumsfaktor oder die alleinige Wachstumsfaktorgabe erfolgen. In der Primärtherapie sollten mindestens 2 autologe Transplantate gesammelt werden. Aufgrund der Optionen Tandem-Transplantation und Rezidivtransplantation wird die Sammlung von 3 Transplantaten empfohlen.

Fitte Patienten mit einem günstigen ISS-Stadium (ISS = International Staging System) oder R-ISS-Stadium (R-ISS = Revidiertes ISS) (s. Kap. „Multiples Myelom“) sollen nach dem Erreichen einer kompletten Remission nach Transplantation nur einmal mit dieser Therapieform behandelt werden. Wenn durch die HDT keine Reduktion der Tumormasse erreicht wurde, ist eine zweite ABSCT nicht zu empfehlen. Die Toxizität der Ersttransplantation ist für die Indikationsstellung einer zweiten ABSCT zu berücksichtigen.

Sehr gute Therapieergebnisse bei der Tandem-Transplantation sind aufgrund der Studienergebnisse von Bart Barlogie publiziert (Barlogie et al. 2014). Bei der „total therapy“ dieser Therapiestudien war die Tandem-Transplantation das „backbone“. In verschiedenen Therapiestudien konnten keine einheitlichen Ergebnisse zur Einschätzung einer zweiten ABSCT erreicht werden. Die jüngste Auswertung einer Metaanalyse europäischer Studienergebnisse zeigt einen Nutzen durch die Tandem-Transplantation insbesondere für Patienten (Cavo et al. 2018), die ein ungünstiges Risikoprofil haben. Für eine Einschätzung von Standardrisikopatienten hinsichtlich einer Tandem-Transplantation sind die Daten nicht ausreichend aussagekräftig.

Die konsolidierende Therapie kann die Remissionstiefe weiter verbessern. Die Toxizität einer konsolidierenden Therapie ist gut beschrieben. Die Ergebnisse randomisierter Studien sind hinsichtlich PFS nicht einheitlich. Deshalb ist eine konsolidierende Therapie außerhalb von Studien nicht zu empfehlen.

Der positive Effekt der Erhaltungstherapie mit Thalidomid oder Lenalidomid ist beschrieben. Thalidomid ist aufgrund seiner Toxizität in den Ländern, in denen eine Lenalidomid-Behandlung möglich ist (Wörmann et al. 2018), obsolet. Die Rolle der Proteasomeninhibitoren nach HDT muss weiter evaluiert werden. Es gibt Daten, welche die Wirksamkeit dieser Substanzgruppe bei Hochrisikopatienten belegen.

Die Rolle der HDT im Rezidiv des multiplen Myeloms ist durch viele Phase-II-Studien geprüft. Die MRC-Phase-III-Studie (Cook et al. 2016) beschreibt einen signifikanten PFS-Vorteil für transplantierte Patienten im Vergleich zu einer niedrig dosierten Cyclophosphamid-Therapie. Ergebnisse der Phase-III-GMMG-ReLApsE-Studie belegen in einer Landmark-Analyse ebenfalls einen PFS- und Overall-Survival-Gewinn für transplantierte Patienten. In dieser Studie wurde eine Dauertherapie mit Lenalidomid/Dexamethason vs. eine Induktion mit Lenalidomid/Dexamethason gefolgt von HDT und ABSCT mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie verglichen. Der Erfolg einer HDT im Rezidiv korreliert mit der Dauer der Plateauphase (Goldschmidt et al. 2021) nach Initialtherapie. Eine Empfehlung zur Rezidiv-ABSCT wird gegeben, wenn die primäre Remissionsdauer mindestens > 18 Monate betragen hat.