Bewertung unerwünschter Ereignisse und Therapienebenwirkungen

Im Interesse der Patientensicherheit sind die im Verlauf einer Tumorbehandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse (UE; „adverse events“, AE) möglichst exakt zu erfassen und im Hinblick auf einen möglichen Zusammenhang mit diagnostischen und/oder therapeutischen Interventionen zu bewerten, um geeignete Gegen- oder Supportivmaßnahmen ergreifen zu können. Dies gilt für Behandlungen im Rahmen regulärer Therapien mit zugelassenen Arzneimitteln, umso mehr aber für die Anwendung von Arzneimitteln im Rahmen von klinischen Prüfungen, bei denen die standardisierte Erfassung und Bewertung von unerwünschten Ereignissen eine wesentliche Voraussetzung für aussagekräftige und nachvollziehbare Studienergebnisse darstellt. Bevor das in der Onkologie am häufigsten verwendete Bewertungssystem, die CTCAE-Liste, behandelt wird, werden Definitionen einiger zentraler Begriffe für die Beschreibung möglicher Therapienebenwirkungen vorangestellt. Weitergehende Hinweise zu Begriffsdefinitionen und Anzeigepflichten, auf die hier nicht eingegangen wird, finden sich in maßgeblichen Mitteilungen nationaler Behörden, z. B. für die Bundesrepublik Deutschland in der von Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und Paul-Ehrlich-Institut Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (PEI) herausgegebenen 6. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch nach § 63b Absatz 1 bis 9 des Arzneimittelgesetzes (AMG) vom 19.01.2010. Für Meldeverpflichtungen zu Beobachtungen in klinischen Prüfungen sind zurzeit die §§ 12 und 13 der GCP-Verordnung (GCP-V 2012) verbindlich, nach Inkrafttreten der EU-Verordnung 536/2014 deren Angaben in Anhang III (zur EU-Verordnung 536/2014, siehe hierzu auch Kap. „Methoden klinischer Prüfung in der Onkologie“).

Zu Methoden und Instrumenten für Erfassung und Bewertung der Einflüsse von Erkrankung und Therapien auf die Lebensqualität von Tumorpatienten siehe Kap. „Bewertung von Allgemeinzustand des Patienten und Quality-of-Life-Kriterien“.

Unerwünschtes Ereignis (UE; „adverse event“, AE). Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei einem Patienten oder bei einem Teilnehmer an einer klinischen Prüfung nach Verabreichung eines Arzneimittels auftritt und das nicht unbedingt in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein unerwünschtes Ereignis kann daher jede ungünstige und unbeabsichtigte Reaktion (einschließlich eines anomalen Laborbefunds), jedes Symptom oder jede vorübergehend mit der Verabreichung eines Arzneimittels (Prüfpräparats) einhergehende Erkrankung sein, ob diese nun mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehen oder nicht.

Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW; „adverse drug reaction“, ADR). Im Rahmen der vor der Zulassung gesammelten klinischen Erfahrungen mit einem neuen Arzneimittel bzw. dessen neuen Anwendungsgebieten, besonders wenn die therapeutische Dosierung noch nicht festgelegt ist: Alle schädlichen und unbeabsichtigten Reaktionen auf ein Arzneimittel sollten unabhängig von der Dosis als unerwünschte Arzneimittelwirkungen gelten. Arzneimittelwirkung bedeutet, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einem Arzneimittel und einem unerwünschten Ereignis zumindest möglich ist, d. h. ein Zusammenhang nicht ausgeschlossen wird.

In Bezug auf ein in den Verkehr gebrachtes Arzneimittel gilt: Eine Arzneimittelwirkung, die schädlich und unbeabsichtigt ist und bei Dosierungen auftritt, die üblicherweise beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von Krankheiten oder zur Veränderung physiologischer Funktionen angewendet werden.

Unerwartete unerwünschte Arzneimittelwirkung („unexpected adverse drug reaction“, UADR). Eine unerwünschte Wirkung, deren Art oder Ausmaß von der vorliegenden Produktinformation abweicht (z. B. Prüferinformation für ein nicht zugelassenes Prüfpräparat oder Gebrauchs-/Fachinformation für ein zugelassenes Produkt).

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) oder schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (schwerwiegende UAW; „serious adverse event“, SAE; „serious adverse drug reaction“, serious ADR). Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das unabhängig von der DosisVerdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Arzneimittelwirkung („suspected unexpected serious adverse reaction“, SUSAR). Für unerwünschtes Ereignisse, die sowohl die Kriterien für schwerwiegende als auch für unerwartete Arzneimittelwirkungen erfüllen, gelten besondere Mitteilungspflichten. So „hat der Sponsor einer klinischen Prüfung über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR) […] unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Ethik-Kommission, die zuständige Bundesoberbehörde und die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten der Europäischen Union […], in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu unterrichten. Bei lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen verkürzt sich die entsprechende Meldefrist auf 7 Tage“ (GCP-V 2012; EU-Verordnung 536/2014).

Kausalzusammenhang („causality“). Es gibt derzeit keine international standardisierte Nomenklatur und Methodik, um die Wahrscheinlichkeit für einen Kausalzusammenhang zwischen der Gabe eines Arzneimittels und einem beobachteten unerwünschten Ereignis zu beschreiben. Weit verbreitet ist das WHO-UMC-System (UMC: Uppsala Monitoring Centre). Tab. 1 zeigt die Bewertungskriterien, die für eine entsprechende Kausalitätszuordnung jeweils bestmöglich („reasonably“) erfüllt sein sollen.

Die vom National Cancer Institute (NCI) der USA entwickelten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stellen das wohl am weitesten verbreitete Kodierungssystem für unerwünschte Ereignisse in der Onkologie dar. Seit November 2017 liegt die CTCAE-Liste als Version 5.0 vor, für Herbst 2022 ist eine aktualisierte Version 6.0 angekündigt: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50 (NIH 2021a). Da von Zeit zu Zeit ggf. auch korrigierte Fassungen der CTCAE-Liste publiziert werden (erkennbar an Dezimalstelle und Korrekturdatum), wird dringend empfohlen, für Dokumentation und Kodierung in der Praxis jeweils die aktuelle Onlineversion zu benutzen, nicht zuletzt um auch deren elektronische Such- und Navigationshilfen optimal nutzen zu können. Bitte sehen Sie die aktuellste Version der CTCAE-Liste. Eine deutschsprachige Übersetzung der bis 2017 gültigen CTCAE Version 4.03 wird vom Krebsregister Baden-Württemberg bereitgestellt: https://www.krebsregister-bw.de/fileadmin/user_upload/CTCAE_4.03_deutsch_20190130_KLR.pdf; zugegriffen 24.05.2022.

Im Anschluss an eine übersetzte Beschreibung der allgemeinen Begrifflichkeit und Struktur der CTCAE-Liste sollen an ausgewählten Beispielen das Vorgehen und Konventionen bei der Auswahl von AE-Termen dargestellt werden.

Systemorganklasse (System Organ Class; SOC). Die CTCAE-Liste ist alphabetisch nach Systemorganklassen (SOC) gegliedert, der obersten Hierarchie in MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), dem für die Kodierung von unerwünschten Ereignissen in Arzneimittelprüfungen entwickelten Kodierungssystem. Innerhalb jedes SOC-Abschnittes der CTCAE-Liste sind die CTCAE-Terms (s. unten) alphabetisch und mit Beschreibungen für Schweregrade gelistet.

Die nachfolgende Liste zeigt die SOC in alphabetischer Folge der englischen Begriffe (entspricht deren Abfolge in der CTCAE-Liste) und ihre jeweilige deutschen Übersetzung.

Eine SOC stellt die höchste Ebene der MedDRA-Hierarchie dar, die den am weitesten gefassten Begriff zur Datenaggregation bereitstellt. SOC sind folgendermaßen gruppiert: nach Ätiologie (z. B. SOC Infektionen und parasitäre Erkrankungen), Manifestationsstelle (z. B. SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts) oder Zweck (z. B. SOC Untersuchungen für Ergebnisse von Laborwertmessungen). Die Ausnahme in Bezug auf diese Kategorien bildet die SOC Soziale Umstände, die Informationen in Bezug auf eine Person enthält und nicht das unerwünschte Ereignis. Sie stellt eine Gruppierung für solche Faktoren bereit, die Einsicht bieten können bei persönlichen Fragen, die eine Auswirkung auf das berichtete Ergebnis haben könnten.

CTCAE Term. Die CTCAE-Liste bietet für jedes SOC eine Auswahl sogenannter CTCAE Terms an, die für eine standardisierte Dokumentation und wissenschaftliche Auswertung von UE/AE im Rahmen der Behandlung von Tumorpatienten verwendet werden sollte. Jeder vorgegebene CTCAE Term entspricht einem sogenannten „low level term“ (LLT) des MedDRA-Systems. Es ist jedoch zu beachten, dass die CTCAE-Liste z. B. den Begriff „Neutropenie“ nur im Zusammenhang mit „Febrile Neutropenie“ im SOC Blut/Lymphsystem vorsieht, während ein alleiniger Abfall der Neutrophilenzahl im Blut (ohne Fieber) per Konvention mit dem CTCAE Term „neutrophil count decreased“ im SOC Untersuchungen erfasst werden soll. Hierdurch soll vermieden werden, dass die tatsächliche Häufigkeit einer Veränderung durch Verteilung auf ähnliche/verwandte AE-Begriffe unterschätzt oder bei inkonsistentem Gebrauch zusätzlicher Begriffe durch dann erforderliche Worst-Case-Betrachtungen überschätzt wird.

Innerhalb jeder SOC bietet die CTCAE-Liste für ein UE/AE ohne einen zutreffenden vorgegebenen CTCAE Term die Möglichkeit zur freien Wahl eines UE/AE-Begriffs an. Auf diese Möglichkeit sollte jedoch erst zurückgegriffen werden, wenn auch nach Berücksichtigung von Navigational Notes (s. unten) kein geeigneter CTCAE Term gefunden wurde. Umgekehrt ist es nicht das Ziel der Navigational Notes, durch Dokumentation zusätzlicher „vertretbarer“ AE-Beschreibungen eine höhere Anzahl unabhängiger Ereignisse nahezulegen.

Grade (Schweregrad). Für jeden CTCAE Term gibt die CTCAE-Liste klinische Beschreibungen für Schweregrade von 1 bis 5 vor; dieselben Kriterien gelten auch für die Schweregrade der frei wählbaren AE-Begriffe:Ein Semikolon gibt im Sinne von „oder“ verschiedene Möglichkeiten der Beschreibung eines Schweregrades an.

Da die Perspektive des Patienten bei der Bewertung unerwünschter Ereignisse zunehmend als wichtig angesehen wird (Basch et al. 2016), hat das National Cancer Institute (NCI) im Jahr 2011 den Kriterien zur Erfassung unerwünschter Ereignisse (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) eine Version mit den „patient-reported outcomes“ zur Seite gestellt (PRO-CTCAE^TM) (https://healthcaredelivery.cancer.gov/pro-ctcae/; NIH 2021b). Die Erfassung der Symptome und Nebenwirkungen mittels Patienten-Selbsturteil (PRO-CTCAE) sollte parallel zur CTCAE-Dokumentation durch Ärzte vorgenommen werden. Ein Vergleich von Arzt-Bewertung und Patienten-Selbsturteil anhand von 21 Studien hat eine teils erhebliche Variabilität in der Übereinstimmung beider Urteile gezeigt, sodass weitere Untersuchungen erforderlich sein sollten, um beide Bewertungssysteme optimal für die Verbesserung der Patientenversorgung nutzen zu können (Atkinson et al. 2016, 2020).

Für PRO-CTCAE gibt es eine sogenannte Baustein-Bibliothek mit 124 Bausteinen, die aus 78 mit Symptomen einhergehenden CTCAE Terms abgeleitet und in verschiedenen Sprachen validiert wurden (Hagelstein et al. 2016). Mithilfe einer speziellen Software kann hieraus ein auf die jeweilige Studie abgestimmter urheberrechtlich geschützter Frage-/Erhebungsbogen zusammengestellt werden; Abb. 1 zeigt ausgewählte Beispiele für die verschiedenen Frageattribute. Neben den vordefinierten Symptomen bietet der Erhebungsbogen die Möglichkeit zum Eintrag weiterer Symptombeschreibungen durch den Patienten. Es ist zu beachten, dass sich die Abfragen auf die letzten 7 Tage beziehen, unabhängig vom zeitlichen Abstand aufeinander folgender Erhebungen, um Unsicherheit bei der Erinnerung länger zurückliegender Beschwerden zu vermeiden.

Die systematische Erfassung langfristiger unerwünschter Therapiefolgen beschäftigte ursprünglich vor allem pädiatrische Onkologen. Mit verlängerten Überlebenszeiten nach adjuvanten Therapien und Behandlungen fortgeschrittener Tumorstadien gewann die Erfassung chronischer Nebenwirkungen aber auch bei Erwachsenen an Bedeutung. Neben sekundären Leukämien oder Neoplasien (Tumorinduktion) können auch bestimmte Organstörungen (somatische Störungen) nach Chemotherapie oder Radiotherapie verursacht werden. So sind nach Chemotherapie zeit- und dosisabhängig subakute und chronische Nebenwirkungen bekannt, z. B.:Nach Ganzkörperbestrahlung und Methotrexat im Kindesalter sind für das Gehirn intellektuelle Entwicklungsstörungen bekannt; nach Radiotherapie von Skelettanteilen können Kinder und Jugendliche Wachstumsstörungen entwickeln; nach Radiotherapie des Mantelfeldes beim Morbus Hodgkin oder der parasternalen Abflusswege beim Mammakarzinom wurden vermehrt Herzinfarkte beobachtet.

Die systematische Erfassung von unerwünschten chronischen Therapiefolgen erfolgt meist im Zusammenhang kombinierter Radio- und Chemotherapie, weshalb auch hierfür häufig die CTCAE-Liste für die Klassifikation und Gradierung verwendet wird; zur diagnostischen Anwendung und Bewertungskriterien nuklearmedizinischer Methoden siehe Kap. „Nuklearmedizinische Diagnostik in der Onkologie“. Für die Erfassung von Spätfolgen alleiniger Radiotherapien wird in der Radiologie traditionell auch die RTOG/EORTC-Klassifikation verwendet, die als Appendix IV der CTC-(v2.0-)Liste über im Internet über denselben Link wie CTCAE-v5.0 zugänglich ist (https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50).

Eine erweiterte interdisziplinäre Systematik zur Erfassung von Spätfolgen am Normalgewebe („late effects normal tissue“; LENT) unterscheidet 4 Schweregrade und Kategorien, die sogenannten SOMA-Kriterien. Die LENT-SOMA-Klassifikation berücksichtigt alle durch onkologische Maßnahmen ausgelösten Spätfolgen, auch solche, die von chirurgischen, chemo- oder radiotherapeutischen oder kombinierten Maßnahmen verursacht werden (Pavy et al. 1995; Rubin et al. 1995; Seegenschmiedt 1998).