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Frühe klinische und experimentelle Verfahren

Verfasst von: Thorsten Persigehl und Nils Große Hokamp
Radiomics und Radiogenomics bezeichnen die Möglichkeit der computerbasierten Bildnachverarbeitung mit Extraktion digitaler Bildcharakteristika, die zusätzliche Informationen zur speziellen molekularen Biologie (-omics) und Genetik (-genomics) liefern und der klassischen visuellen Bildbetrachtung entgehen. Diese über komplexe Analysen gewonnenen quantitativen Informationen können in geordnete, extrahierbare Datenbanken exportiert werden, um Aussagen beispielweise zu Tumorsubtyp, Aggressivität und Prognose zu ermitteln. Digitale Bildprozessierung in Form von Software zur computergestützten Diagnostik („computer-aided diagnosis“, CAD) wird bereits seit längerem zur Detektion von Läsionen, wie von Lungenrundherden, verwendet – liefern im Unterschied zu Radiomics und Radiogenomics aber nur eine unterstützende Erkennung der Läsion ohne eine spezifische Charakterisierung, wie benigner oder maligner Ätiologie.

Radiomics und Radiogenomics

Die Begriffe Big Data, Radiomics und Radiogenomics zählen sicherlich zu den aktuell am häufigsten verwendeten Schlagwörtern hinsichtlich onkologischer und radiologischer Innovationen. Wichtig ist es, diese klar und definitionsgemäß auseinander zu halten.
Big Data ist ein offener Sammelbegriff, der sich aus der zunehmenden Digitalisierung der Medizin ableiten lässt. Big Data ist explizit nicht auf die bildgebende Diagnostik beschränkt, sondern umfasst sämtliche Bereiche der Medizin. Neben klassisch digitalisierten/quantitativen Bereichen wie der Labormedizin umfasst Big Data ebenso die Integration von heute noch regelhaft qualitativen und/oder nicht digital erfassten Bereichen wie klinische Anamnese und Untersuchungsbefunde. Kerngedanke dieses Prozesses ist das Zusammenfassen und Strukturieren sämtlicher verfügbarer (Gesundheits-)Informationen in einer extrahierbaren Datenbank.
Radiomics und Radiogenomics bezeichnet die Möglichkeit der computerbasierten Bildnachverarbeitung mit Extraktion digitaler Bildcharakteristika, die zusätzliche Informationen zur speziellen molekularen Biologie (-omics) und Genetik (-genomics) liefern und der klassischen visuellen Bildbetrachtung entgehen. Diese über komplexe Analysen gewonnenen quantitativen Informationen können in geordnete, extrahierbare Datenbanken exportiert werden, um Aussagen beispielweise zu Tumorsubtyp, Aggressivität und Prognose zu ermitteln. Digitale Bildprozessierung in Form von Software zur computergestützten Diagnostik („computer-aided diagnosis“, CAD) werden bereits längerem zur Detektion von Läsionen, wie von Lungenrundherden, verwendet – liefern im Unterschied zu Radiomics und Radiogenomics aber nur eine unterstützende Erkennung der Läsion ohne eine spezifische Charakterisierung, wie benigner oder maligner Ätiologie.
Die Onkologie ist prädestiniert für den Einsatz dieser neuen digitalen Computertechniken. Einerseits erhalten onkologische Patienten zumindest eine, in der Regel aber mehrere Formen der Bildgebung, und ein Großteil erhält zusätzlich eine Biopsie mit entsprechender immunohistologischer und mitunter genetischer Aufarbeitung. Anderseits sind die in den letzten Jahren erzielten großen Fortschritte auf dem Gebiet der molekularen Tumorcharakterisierung und Genomsequenzierung und die Speicherung der genomischen Informationen in großen Datenbanken von besonderem Vorteil für die wissenschaftliche Forschung und klinische Implementation. Es muss aber angemerkt werden, dass für Radiomic Features und genomische Daten pauschal kein Kausalzusammenhang angenommen werden kann. Die radiologische Bildgebung kann so die Identifikation relevanter Tumorregionen für die bioptische Sicherung unterstützen, obgleich die unterschiedlichen Analyseregionen natürlich auch mit einem Risiko für Stichprobenfehler einhergehen.
Die wichtigsten Arbeitsschritte in der Generierung von Radiomic Features (Abb. 1):
  • Bildakquisition
  • Segmentierung
  • Subsegmentierung
  • Datenextraktion
  • Übertragung der Daten in eine analysefähige Datenbank
Aufgrund der hohen Standardisierung im Bereich der computertomografischen (CT-) Bildgebung wird bislang vornehmlich diese Technik verwendet (s. hierzu auch Abschn. 2.2). Bei der Segmentierung wird in der Regel zunächst eine morphologische Einteilung vorgenommen, wohingegen bei der Subsegmentierung eine Einteilung nach bestimmten Eigenschaften erfolgt. Die Radiomic Features, die auf diese Weise extrahiert werden, beinhalten zum einen klassisch morphologische Eigenschaften (wie Größe, Form, Spikulierung, Gefäßanschluss), auf der anderen Seite einfache histogrammbasierte Eigenschaften (wie Schiefe, Kurtosis) und komplexe bildanalytische Eigenschaften (Abb. 2).

Entwicklungen im Bereich der Magnetresonanztomografie (MRT)

Die Fortschritte und aktuellen Entwicklungen im Bereich der MRT lassen sich einteilen in funktionelle und quantitative MR-Techniken sowie Beschleunigung der Bildakquisition bzw. Verbesserung der Aufnahmequalität.

Spezifische und funktionelle MRT-Bildgebung

Die MRT erlaubt aufgrund seines hohen Weichteilkontrastes eine hervorragende morphologische Darstellung von Geweben und Tumoren. Neben einer sensitiven Detektion von Tumorläsionen und deren Größenänderung, wie nach RECIST, können eine Reihe weiterer Parameter zur Beurteilung des Therapieansprechens erhoben werden.
Um die Tumorperfusion und die Kontrastmittelanreicherung („enhancement“) darzustellen, werden bei der MRT in der Regel extrazelluläre Gadolinium-haltige Kontrastmittel intravenös injiziert. Diese Kontrastmittel agieren in der Regel als unspezifische Perfusionskontrastmittel, d. h., sie stellen Verteilungen oder Umverteilungen des Blutes mit möglicher Extravasation in das Interstitium dar. Die kontrastmittelunterstützte dynamische (DCE) MRT erlaubt eine Beurteilung der Tumorperfusion und der Gefäßpermeabilität. Klinische Arbeiten haben gezeigt, dass insbesondere Parameter der Gefäßpermeabilität, wie Ktrans, eine In-vivo-Tumorcharakterisierung und eine frühzeitige Tumorresponse bereits innerhalb von Stunden und wenigen Tagen ermöglichen. Limitation in der klinischen Anwendung stellen aber die fehlende Standardisierung der Untersuchungsprotokolle dar.
Darüber hinaus sind leberspezifische Kontrastmittel mit hepatobiliärer Exkretion über die Gallenwege für den Routineeinsatz in der Leberdiagnostik zugelassen. Mithilfe der leberspezifischen Kontrastmittel, wie Primovist®, ist u. a. eine sensitive Darstellung kleiner Lebermetastasen sowie eine In-vivo-Charakterisierung von Lebertumoren bestehend aus Hepatozyten, wie die fokal noduläre Hyperplasie (FNH), möglich.
Eine andere Strategie stellen hyperpolarisierte Kontrastmittel dar. Hierbei wird hyperpolarisierter Kohlenstoff (13C) ex vivo im Vakuum bei 1 K (-272 °C) hergestellt und anschließend appliziert. Ein Vorteil stellt die große Vielfalt von Verbindungen dar, an die sich 13C koppeln bzw. substituieren lässt. Demgegenüber stehen der enorme technische Aufwand, die kurze Halbwertszeit und der hohe Kostenaufwand. Erste Anwendung von 13C-Pyruvat erfolgen beispielsweise im Rahmen klinischer Studien in der Bildgebung des Prostatakarzinoms.
Eine moderne spezifische MR-Methode stellt die selektive Protonensättigung („chemical exchange saturation transfer“, CEST) dar. Vereinfacht gesagt erfolgt hierbei durch Modifikation der MRT-Sequenz die (indirekte) selektive Darstellung von Protonen in einer bestimmten Bindung, beispielsweise in Glykogen, Glykosaminoglykanen oder Liposomen (sog. glycoCEST, gagCEST oder lipoCEST-MRT). Dasselbe Konzept liegt dem Protonentransfer bei Amiden zugrunde („amide proton transfer“, APT), der beispielsweise zur Differenzierung von Hirntumoren und Ischämien verwendet werden kann. Ein Einsatz in der klinischen Routine erfolgt bislang allenfalls im Rahmen von frühen (Machbarkeits-)Studien (für endogene CEST-Kontrastmittel); daneben werden aktuell auch exogene CEST-Kontrastmittel präklinisch erforscht.

Mapping-Techniken

Die klassische MRT-Bildgebung arbeitet mit deskriptiven Wörtern wie hypo- und hyperintens, um eine Struktur im Vergleich zum umgebenden Gewebe zu charakterisieren. Quantitative MRT-Techniken wie das T1- und das T2-Mapping liefern hingegen eine quantitative Gewebecharakterisierung in [ms].
So entspricht eine T1-Map einer parametrischen Darstellung der absoluten T1-Zeit eines Gewebes. Gleiches gilt analog für die T2-Map. Der Vorteil absoluter Werte ist, dass einem Gewebe so eine bestimmte Eigenschaft zugeschrieben werden kann (ähnlich der CT, wo Wasser eindeutig eine Hounsfield-Einheit von Null zugeordnet wird und Wasser so im Umkehrschluss zweifelsfrei identifiziert werden kann). So ist es heute bereits möglich, anhand der T1-Werte den Fibrosegrad oder eine entzündliche Veränderung des Myokards zu bestimmen. In Bezug auf Tumorbildgebung ist theoretisch eine genaue Klassifizierung verschiedener Tumorentitäten denkbar und Gegenstand aktueller Forschung. Limitationen der modernen Mapping-Techniken sind die langen Untersuchungszeiten und die große Störanfälligkeit bei ungenügender Systemkalibrierung.

Parallele Bildakquisition

Neben ökonomischen Herausforderungen ist die Patientencompliance insbesondere in Bezug auf die Untersuchungsdauer ein wesentlicher limitierender Faktor, was den Einsatz von MRT-Diagnostik angeht. Einer Beschleunigung der Bildakquisition kommt daher eine enorme Bedeutung zu.
Neue Sequenzen und Spulen erlauben eine parallele Bildakquisition („parallel imaging“), je nach Hersteller als SENSE (Philips), ASSET (GE) oder GRAPPA (Siemens) bezeichnet. Die Abtastung des k-Raums („k-space“) ist die technische Grundlage und einer der zeitaufwendigen Anteile der Bildakquisition. Typischerweise wird der k-Raum anhand einer durch die Sequenz determinierten Reihenfolge durch die Spulen abgetastet. Das „parallel imaging“ beschleunigt dies durch eine Reduktion der k-Raum-Abtastung („undersampling“) um einen definierten Faktor mit einer entsprechend verkürzten Untersuchungszeit. Die durch das Undersampling nicht erhobenen Informationen einer Spule werden anschließen durch das Signal benachbarter Spulen aufgefüllt. Neben einer Beschleunigung erlaubt die parallele Bildgebung eine Verbesserung der örtlichen Auflösung – Risiken stellen die Reduktion des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses und durch die (aufwendige) Bildrekonstruktion bedingte Artefakte dar.
Durch moderne Compressed-Sensing-(CS-)Techniken kann eine weitere deutliche Reduktion der MR-Scanzeit erreicht werden mit deutlich höheren Beschleunigungsfaktoren (bis zu >20). Die fehlenden Bildinformationen im Rahmen des hier inkohärenten Undersampling werden durch iterative Bildrekonstruktionen errechnet (Abb. 3). Auch hier ist durch neue Entwicklungen im Bereich der künstlichen Intelligenz eine weitere Beschleunigung zum klinischen Einsatz verfügbar.

MR-Fingerprinting

EIne weitere Entwicklung im Bereich der Bildakquisition, Nachverarbeitung und Rekonstruktion in der MRT ist das Fingerprinting („magnetic resonance fingerprinting“, MRF). Während herkömmliche Sequenzen eine bestimmte Charakteristik (primär durch TR/TE-Zeit determiniert) durch repetitive, systematische Abtastung des k-Raums akquirieren, bricht das MRF mit jeder dieser drei Grundsätze: Im MRF erfolgt die pseudorandomisierte Abtastung verschiedener Gewebscharakteristika. Hieraus ergibt sich für jedes Gewebe ein eindeutiges Signal, analog zu einem Fingerabdruck. Zur Bilderstellung wird anschließend ein Referenzkatalog („dictionary“) herangezogen, der eine Zuordnung der verschiedenen etablierten Parametereigenschaften (z. B. T1/T2-Zeit, Protonendichte, Diffusionseigenschaften) an das mittels MRF akquirierte Signal ermöglicht. Hierdurch lassen sich dann (vollständig quantitative) MRT-Bilder erstellen. Neben einer deutlichen Reduktion der Untersuchungszeit (Faktor >10) ist MRF durch die fehlende wiederholte Bildakquisition weniger störanfällig gegenüber Bewegungsartefakten. MRF ist bislang jedoch noch nicht klinisch verfügbar.

Entwicklungen im Bereich der Computertomografie

Nach der Optimierung der Zeilentechnologie in der Spiral-CT (weitverbreiteter klinischer Standard aktuell 126 und 256 Zeilen) stellt die Dual-Energy-CT (DECT) die jüngste Weiterentwicklung im Bereich der Computertomografie dar.
Grundprinzip dieser Weiterentwicklung ist die getrennte Registrierung von hoch- und niedrigenergetischen Röntgenstrahlen. Da der materialinhärente Schwächungskoeffizient energieabhängig ist, können so detailliertere Informationen gewonnen werden.
Technische Umsetzungen der DECT:
  • Dual Source CT
  • kV-Switching-CT
  • Dual-Layer-CT
Die ersten zwei Ansätze arbeiten über eine Modulation des Röntgenspektrums:
Bei der Dual-Source-CT finden sich zwei CT-Systeme um 90° versetzt in einem Scanner kombiniert. Diese werden dann mittels unterschiedlicher Röhrenspannung betrieben.
Bei der kVP-Switching-CT erfolgt ein sehr schneller Wechsel der Röhrenspannung während der Untersuchung (bis zu 1000/s).
Die Dual-Layer-CT arbeitet mit einem energiesensitiven, zweigeschichteten Detektor, der die getrennte Registrierung von hoch- und niederenergetischen Röntgenstrahlen ermöglicht.
Alle genannten Methoden sind in einem gewissen Rahmen dosisneutral, d. h., der Patient erfährt keine zusätzliche Strahlenbelastung.
Aus DECT-Untersuchungen lassen sich im Unterschied zu den bisherigen konventionellen Computertomographen zusätzliche virtuell monoenergetische Bilder errechnen, die einen höheren Bildkontrast oder eine Reduktion von Metallartefakten erlauben. Zusätzlich wird die Quantifizierung von jodhaltigem Kontrastmittel durch sog. Jodkarten („iodine maps“) ermöglicht (Abb. 4c). Diese parametrischen Jodkarten erlauben hierbei eine verfeinerte quantitative Charakterisierung von Läsionen, wie beispielsweise verbesserte Differenzierung von komplizierten, nicht perfundierten Nierenzysten und perfundierten Nierentumoren. Darüber hinaus besitzen sie das Potenzial, die Tumorperfusion zu quantifizieren und somit möglicherweise als Verlaufsparameter zu dienen. Mehrere Arbeiten haben die grundsätzliche Anwendbarkeit solcher Jodkarten bereits demonstriert. Hierbei scheint insbesondere eine adäquate Normierung der Jodmessungen notwendig, um für biologische Unterschiede der Kontrastmittelverteilung, u. a. in Hinblick auf Alter, Geschlecht und Herzminutenvolumen, zu adjustieren. Die Normierung wird in der Regel auf den Jodgehalt in der abdominellen Aorta durchgeführt.
Im Umkehrschluss lässt sich der durch jodhaltiges Kontrastmittel hervorgerufene Kontrast auch unterdrücken. Hierdurch entstehen virtuell native Aufnahmen, die eine Reduktion der Strahlenbelastung durch den Wegfall der echt nativen Bildakquisition ermöglichen.
Die spezifischen Schwächungskoeffizienten erlauben grundsätzlich die Identifikation weiterer Substanzen und somit die spezifische Berechnung weiterer Materialkarten, hierzu zählen u. a. Kalziumkarten („virtual non-calcium images“, „calcium substraction images“), anhand derer sich ein Knochenödem um Frakturen oder Metastasen darstellen lässt, indem die durch kalzifizierten Knochen hervorgerufene Schwächung unterdrückt wird (Abb. 4f).
Darüber hinaus erlauben Fettkarten die Darstellung einer Knochenmarksinfiltration durch Tumorgewebe oder ermöglichen es, lipidreiche Nebennierenadenome in vivo zu diagnostizieren.
Ebenso könnte im DECT mittels spektraler Analysen neben Jod potenziell auch Gadolinium oder Gold als neuartiges Kontrastmittel in der CT-Diagnostik dargestellt werden.
Eine methodische Weiterentwicklung der Dual-Energy-CT ist die Photon-Counting-CT. Hierbei werden nicht nur hoch- und niedrigenergetische Photonen separiert, sondern diese energiespezifisch und vollständig quantitativ registriert. Die Photon-Counting CT verbessert zudem die Ortsauflöseung der CT.

Strukturierte Befundung

Für die optimierte individuelle Behandlung des Patienten ist auch eine optimale Kommunikation des erhobenen Befundes von essenzieller Wichtigkeit. Aktuell werden radiologische Befundberichte weitgehend als Freitexte in Prosaform verfasst, die üblicherweise keiner festgelegten Struktur folgen und vom jeweiligen Radiologen individuell gestaltet werden können. Diese Freitextbefunde weisen nicht nur Einschränkungen hinsichtlich der Lesbarkeit und damit der zuverlässigen Erfassung wichtiger klinischer Befunde auf, sondern führen unter Umständen auch dazu, dass wichtige Informationen für klinische Entscheidungen, wie kurativer versus palliativen Therapieansatz, nicht suffizient erfasst werden. Diese Informationen sind aber gerade im Hinblick auf eine moderne und individuell angepasste Tumortherapie für den betreuenden Onkologen, Chirurgen, interventionellen Radiologen und Strahlentherapeuten von enormer Wichtigkeit. So konnte in wissenschaftlichen Publikationen gezeigt werden, dass strukturierte Befunde in Bezug auf Vollständigkeit, Klarheit, Verständlichkeit und Qualität traditionellen Freitextbefunden überlegen sind.
In Freitextbefunden stellen der unterschiedliche Sprachgebrauch, das individuelle Vokabular und die unterschiedliche Fachexpertise ein weiteres Problem dar. Um einen eindeutigen Sprachgebrauch und eine verbesserte Befundinterpretation zu erzielen, wurden vom American College of Radiology (ACR) spezielle Guidelines entwickelt, die zunehmend in der klinische Routine fest etabliert sind, wie u. a. für die Mamma mit BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System), für die Leber bei Patienten mit erhöhtem HCC-Risiko mit LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System) oder die Lunge mit Lung-RADS (Lung Imaging Reporting and Data System).
Die strukturierten Befundung könnte darüber hinaus eine höhere und gleichbleibende Befundqualität in einem radiologischem Institut und der Radiologie insgesamt gewährleisten, dies zudem auch vor dem Hintergrund der Weiterbildung innerhalb der Radiologie. Neben der Anwendung der strukturierten Befundung im Rahmen der Tumordetektion und des Primär-Staging (cTNM) ist eine strukturierte longitudinale Messung von definierten Zielläsionen im Rahmen des Therapiemonitorings in Anlehnung an diverse Kriterien, wie u. a. RECIST1.1, möglich (Abb. 5).
Die Implementierung der strukturierten Befundung in die klinische Routine weist jedoch aktuell noch methodische und technische Probleme auf. Durch die Implementierung von dedizierten Softwarelösungen werden sich diese Limitationen in der klinischen Anwendung jedoch zeitnah lösen lassen.
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