Das Prostatakarzinom (PCa) war bis anfangs der 1990er-Jahre eine der weniger häufigen, aber meist-gefürchteten Krebserkrankungen, da nur fortgeschrittene (und damals noch nicht heilbare) Stadien erkannt wurden. Inzwischen gibt es für das aggressive PCa stadiengerechte Behandlungsmöglichkeiten. Die 10-Jahres-Überlebensraten (alle Stadien) sind mit 98 % exzellent.
Das Prostatakarzinom (PCa) war bis anfangs der 1990er-Jahre eine der weniger häufigen, aber meist-gefürchteten Krebserkrankungen, da nur fortgeschrittene (und damals noch nicht heilbare) Stadien erkannt wurden. Inzwischen gibt es für das aggressive PCa stadiengerechte Behandlungsmöglichkeiten. Die 10-Jahres-Überlebensraten (alle Stadien) sind mit 98 % exzellent.
Seit Einführung des PSA-Tests (PSA = Prostata-spezifisches Antigen) 1990 hat die Inzidenz dramatisch zugenommen. In der westlichen Welt ist PCa die häufigste Krebserkrankung bei Männern (Ferlay et al. 2019). Der Grund dafür liegt nicht in der Zunahme der Erkrankung sondern in der Tatsache, dass mit diesem hochsensitiven, aber wenig spezifischen Test nun auch die wenig oder gar nicht aggressiven Formen des PCa entdeckt werden, die keine Gefahr für das Leben des Mannes darstellen und viele Jahre, oft lebenslang keinerlei Beschwerden verursachen (Neppl-Huber et al. 2012). Tatsächlich machen sie über zwei Drittel aller diagnostizierten Tumoren aus. Sie bedürfen keiner raschen Behandlung sondern einer Aktiven Überwachung.
Es ist das erklärte Ziel der allgemein akzeptierten PSA-basierten Früherkennung, organbegrenzte aggressive Tumoren bei asymptomatischen Männern aufzuspüren, um sie rechtzeitig zu behandeln und Leben zu retten. Sie kann, je nach Blickwinkel als Paradebeispiel für Erfolg oder für Misserfolg gesundheitspolitischer Initiativen gesehen werden.
Der Erfolg: Mit PSA steht ein hochsensibler Organmarker zur Verfügung, der in der Anwendung einfach und schnell, dazu preiswert ist, und der das PCa zu dem gemacht hat, was es heute ist: das häufigste Karzinom des Mannes, gleichzeitig eines mit langsamen Verläufen und geringer Sterblichkeit, die landläufig der frühzeitigen Erkennung und Behandlung gutgeschrieben wird. Erstaunlich ist es da, dass gerade der PSA-Test nicht Bestandteil des Leistungsspektrums der gesetzlichen PCa FE ist.
Der Misserfolg: Die FE verfehlt ihr Ziel. Die Spezifität des PSA ist zu gering, um den Krankheitswert eines positiven Befundes korrekt abzubilden. Einer prozentual geringen Anzahl hochaggressiver Tumoren steht eine hohe Rate an indolenten Tumoren gegenüber. Für erstere kann die FE zu spät kommen, bei letzteren führt sie zu unnötiger psychischer Belastung und häufig zu Überdiagnose und Überbehandlung, deren Nebenwirkungen erheblich sind.
Die Fakten: Der in Deutschland geltende PSA-Schwellenwert von ≥4 ng/ml (S3-Leitlinie) begründet einen Anfangsverdacht auf PCa. Die häufig darauf folgenden Überdiagnosen und-Überbehandlungen sind der Hauptgrund für die eingeschränkte Empfehlung des PSA-Tests (deutsche und internationale Leitlinien).
Die Herausforderung: Verbesserung der Spezifität u. a. durch Einbeziehung weiterer Parameter zur Messung des individuellen Risikos und Anwendung neuerer Untersuchungsmethoden mit dem Ziel einer risikoadaptierten Früherkennung. Männern mit geringem Risiko ist die schon seit Jahren international bevorzugte, in Deutschland aber zu wenig angebotene Aktive Überwachung (Active Surveillance, AS) zu empfehlen.
Definitionen und gesetzliche Grundlagen
Die Begriffe Vorsorge, Screening und Früherkennung und werden häufig synonym verwendet, unterscheiden sich jedoch hinsichtlich ihrer Veranlassung und ihres Zwecks:
Der häufig verwendete Begriff Vorsorge ist unzutreffend und sollte vermieden werden. Er umfasst Maßnahmen, die der Vermeidung einer Krankheit dienen und erfüllt damit die Definition der primären Prävention (§§ 20–24 SGB V).
Der Begriff Screening steht für ein öffentliches oder wissenschaftlich begründetes systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um Personen oder Personengruppen herauszufiltern, die ein bestimmtes gemeinsames Merkmal haben. Der Zweck des Screenings liegt darin, die Ausbreitung häufiger Krankheiten (Epidemien, Volkskrankheiten) zu vermeiden oder deren frühzeitige Behandlung zu ermöglichen bzw. die Erforschung diverser Aspekte einer Krankheit voranzutreiben.
Demgegenüber ist die Früherkennung ein Leistungsbegehren, das von Individuen ausgeht, die sich aus unterschiedlichen Gründen (z. B. Vermeidung eines Krankheitsrisikos, frühzeitige Diagnose etc.) auf eine bestimmte Krankheit untersuchen lassen, obwohl keine Anzeichen dafür vorliegen. Als rein diagnostische Maßnahme entspricht die Früherkennung der sekundären Prävention, die durch frühzeitige Diagnose einer Erkrankung deren Therapie ermöglichen und das Fortschreiten verhindern soll (§§ 25 und 26 SGB V).
Die Praxis der Früherkennung in Deutschland
Das gesetzliche Früherkennungsprogramm
Nach § 25 SGB V haben Männer in Deutschland ab 45 Jahren ein Anrecht auf eine jährliche Untersuchung auf PCa. Sie erschöpft sich in der gezielten Anamnese und der Tastuntersuchung der Prostata (digitale rektale Untersuchung, DRU), der regionären Lymphknoten und der äußeren Genitale (Gemeinsamer Bundesausschuss G-BA). Der PSA-Test gehört nicht dazu (Stand 2021). Es gibt keine Altersbegrenzung nach oben. Für die Finanzierung durch die Solidargemeinschaft hat der Gesetzgeber sicherzustellen, dass eine medizinische Handlung „wirtschaftlich, ausreichend und zweckmäßig“ ist (§ 12 SGB V). Die DRU ist weder ausreichend noch zweckmäßig. Der PSA-Test, die bisher einzige in randomisierten Studien geprüfte FE-Untersuchung auf PCa, erfüllt zwar die Voraussetzungen des § 12 SGB V, ist aber keine Solidarleistung. Die Teilnahme an der PCa FE in Deutschland wird offiziell auf 15 % geschätzt – dürfte jedoch höher sein. Genaue Zahlen sind nicht bekannt, da diese Maßnahme nicht durch die GKV erfasst wird. Es wird von einer grauen bzw. opportunistischen Früherkennung gesprochen.
Der von Zurückhaltung geprägte Grundtenor wird schon in der ersten Empfehlung zur Früherkennung (4.1) deutlich: „Besteht ein Anlass, über Früherkennung zum PCa zu informieren, sollen Männer ergebnisoffen über die Vor- und Nachteile beraten werden, insbesondere über die Aussagekraft von positiven und negativen Testergebnissen, Überdiagnosen sowie über gegebenenfalls erforderliche weitere Maßnahmen“. Und weiter (Empfehlung 4.2): „Männern, die nach der Aufklärung eine Früherkennungsuntersuchung wünschen, soll das Bestimmen des PSA-Wertes als Untersuchungsmethode angeboten werden. Zusätzlich kann eine digital-rektale Untersuchung durchgeführt werden.“ Werden regelmäßige PSA-Untersuchungen ausdrücklich gewünscht und sind deren Nutzen und Risiken im Vorfeld zwischen Arzt und dem an der FE interessierten Mann offen diskutiert, sollten sich deren Intervalle am aktuellen PSA-Wert und am Alter des Mannes orientieren, sofern keine Indikation zur Biopsie gegeben ist. Empfehlung 4.5 lautet:
„Altersgruppe ab 45 Jahren und bei einer Lebenserwartung >10 Jahre
PSA <1 ng/ml: Intervall alle 4 Jahre
PSA 1–2 ng/ml: Intervall alle 2 Jahre
PSA >2 ng/ml: Intervall jedes Jahr
Für Männer über 70 Jahre und bei einem PSA-Wert von <1 ng/ml wird eine weitere PSA-gestützte Früherkennung nicht empfohlen.“ Ein verdächtiger PSA-Wert sollte nach 6–8 Wochen kontrolliert werden.
Verwunderlich, um nicht zu sagen irritierend ist, dass je nach Ergebnissen der o.g. Untersuchungen eine Biopsie als Früherkennungsmaßnahme empfohlen werden soll (Empfehlung 4.6), während bildgebende Verfahren, die der Biopsie-Vermeidung dienen können, ausgeschlossen werden (evidenzbasiertes Statement 4.3).
Die Bewertung der PSA-Testung
Nach jahrelangen Forderungen der Ärzteschaft und der Öffentlichkeit hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) 2019 das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit einer Nutzenbewertung beauftragt, die im Februar 2020 veröffentlicht wurde (IQWiG 2020). Nach einer sehr umfangreichen Prüfung der deutschen und internationalen Literatur kommt IQWiG zu den gleichen Schlüssen wie weltweit nahezu alle Gesundheitsbehörden und Fachgesellschaften in ihren jeweiligen Empfehlungen und Leitlinien: Der Schaden der Früherkennungsmaßnahme überwiegt deren Nutzen.
In der Begründung geht IQWiG nicht nur auf die möglichen Schäden durch die Früherkennung ein – in erster Linie die Gefahr der Überdiagnose und Überbehandlung – sondern auch auf die kontroverse Interpretation der ERSPC European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer und der PLCO-Studie (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial) bezüglich des Überlebensvorteils, und bezieht sich auf eine im Ergebnis negative Cochrane-Übersichtsarbeit (Ilic 2014) sowie die ebenfalls negative Empfehlung der United States Preventive Services Task Force (USPSTF) von 2012 und deren revidierte Fassung von 2018 (USPSTF 2018).
Bezüglich der Gesamtmortalität ergab sich kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden des Prostatakarzinomscreenings mittels PSA-Test im Vergleich zu keinem solchen Screening. Bezüglich der prostatakarzinomspezifischen Mortalität ergab sich auf Basis der Studien mit einem PSA-Cut-off-Wert unterhalb von 4 ng/ml ein Hinweis auf einen Nutzen des Prostatakarzinomscreenings mittels PSA-Test. Für die andere Subgruppe ergab sich kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden. Aufgrund des häufigen opportunistischen Prostatakarzinomscreenings mittels PSA-Test in den Kontrollgruppen (sprich: der hohen Kontamination) der 2 größten Studien der Subgruppe der Studien mit einem PSA-Cut-off-Wert von 4 ng/ml und höher ist zweifelhaft, ob der PSA-Cut-off-Wert tatsächlich das Merkmal ist, das den Unterschied zwischen den Subgruppen maßgeblich erklärt. Bezüglich des Endpunkts Diagnosen metastasierter Prostatakarzinome ergab sich ein Hinweis auf einen Nutzen. Bezüglich der Endpunkte gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse sowie der Konsequenzen der falsch-negativen Screeningbefunde ergab sich kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden, allerdings bei unzureichender Datenlage (Fehlen jeglicher Daten). Es ergab sich ein Beleg für einen Schaden bezüglich der Konsequenzen von Überdiagnosen sowie falsch-positiver Screeningbefunde. Das Prostatakarzinomscreening mittels PSA-Test schadet den überdiagnostizierten Männern (Männern mit einem Prostatakarzinom, das keiner Behandlung bedarf) sowie den Männern mit einem falsch-positiven Screeningbefund (Männern ohne Prostatakarzinom). Viele Screeningschäden treten zu einem frühen Zeitpunkt auf und bleiben in vielen Fällen lebenslang bestehen. Das Prostatakarzinomscreening mittels PSA-Test nutzt einigen Männern mit einem Prostatakarzinom, indem es ihnen eine Belastung durch eine metastasierte Krebserkrankung erspart oder diese zeitlich verzögert. Dieser Vorteil tritt jedoch erst nach mehreren Jahren auf. Auch bei diesen Männern kann es zu frühen Therapiekomplikationen kommen, die lebenslang bestehen bleiben. Es ist unklar, ob das Screening bei diesen Männern überhaupt zu einer Lebensverlängerung führt. Das Prostatakarzinomscreening mittels PSA-Test schadet deutlich mehr Männern durch Überdiagnosen als es Männern nutzt. Daher wird zusammenfassend festgestellt, dass der Nutzen des Prostatakarzinomscreenings mittels PSA-Test den Schaden nicht aufwiegt. (IQWiG 2020)
So sehr die Feststellung der ungünstigen Nutzen-/Schaden-Relation der PSA-Testung zu begrüßen ist, so vermisst man doch eine richtungweisende Aussage zur Behebung des – ärztlicherseits mitzuverantwortenden – Schadens. Die Stellungnahmen von Fachgesellschaften und Berufsverbänden wurden von IQWiG nicht berücksichtigt. Deren Kernaussagen betreffen die Forderung nach kostenfreier Einführung einer risikoadaptierten PSA-basierten FE, die Akzeptanz der Aktiven Überwachung, die anstelle der bei low-risk PCa unnötigen radikalen Prostatektomie angeboten werden soll, sowie die Kenntnisnahme der Tatsache, dass PSA-Messungen zu einem Gewinn an metastasenfreien Lebensjahren führen können.
Die Entwicklung der Inzidenz- und Mortalitätsraten
Die Entwicklung der altersstandardisierten Inzidenz- und Mortalitätsraten ist stark geprägt von der Einführung des PSA-Tests um 1990. Der Anstieg der Inzidenz erreichte in den Jahren 2003–2007 mit knapp über 120/100.000 den höchsten Stand. Die Mortalitätsrate sank von ihrem Höchststand 1995 (etwa 31/100.000) bis 2007 auf etwa 20 und stabilisierte sich dort in den Folgejahren. Seit 2016 ist ein stetiger, wenn auch geringfügiger Rückgang auf aktuell etwa 19/100.000 zu beobachten (Abb. 1).
Abb. 1
Altersstandardisierte Erkrankungs- und Sterberaten, ICD-10 C61, Deutschland 1999 – 2016/2017, Prognose (Inzidenz) bis 2020 (aus Robert Koch-Institut, Krebs in Deutschland für 2015/2016, 12. Ausgabe aktualisiert 2019)
×
Die über 4 Jahrzehnte augenfällige Schwankung der Inzidenzen erklären Welch und Brawley mit dem in der Physik seit langem bekannten Phänomen, dass der Akt der Beobachtung das beobachtete Phänomen beeinflussen kann (Welch und Brawley 2018). Anhand von Zahlen der US-amerikanischen SEER-Datenbank (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program 2021) zeigen sie die Stufen der zunächst steil ansteigenden, ab Anfang der 1990er-Jahre wieder fallenden PCa-Häufigkeit als Resultat der medizinischen Praxis (Abb. 2).
Abb. 2
PCa-Inzidenz 1975–2014. PSA, prostataspezifisches Antigen; TURP, transurethrale Resektion der Prostata. (Nach Welch und Brawley 2018)
1.
1975 Zunahme der transurethralen Resektion zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) und die begleitende zufällige Entdeckung von PCa.
2.
Ab 1986 Einführung des einfachen, in den USA oft kostenlos angebotenen und zunächst geradezu enthusiastisch empfohlenen PSA-Tests.
3.
Ab Anfang der 1990er-Jahre zurückhaltende Bewertung wegen der Nebenwirkungen, vor allem der Überdiagnosen und, in der Folge, Überbehandlung.
4.
Ab etwa 2008 wird der Test in den USA zunehmend weniger empfohlen; 2012 Negativempfehlung (D) der USPSTF, die 2018 aber für die Altersgruppe 55–69 Jahre revidiert wurde (Empfehlung C).
×
Eine sorgfältige Analyse und ein Vergleich der Inzidenz- und Mortalitätsdaten von 1999–2010 aus den USA und Deutschland veranlassen Winter und Kollegen zu der Schlussfolgerung, dass der beobachtete Überlebensgewinn durch den als Folge der PSA-gesteuerten Früherkennung eingetretenen Stadienshift („lead time bias“) bedingt ist (Winter et al. 2017).
Einen ganz anderen Blick werfen Welch und Kollegen (2015) auf die Informationen, die aus den Daten zur Inzidenz und Mortalität des bei Erstdiagnose bereits metastasierten PCa und des Mammakarzinoms gewonnen werden können. Anhand der SEER-Daten von 1975–2010 diskutieren sie unterschiedliche Entwicklungsstränge:
Das Halsted-Paradigma: Der Krebs entsteht in einer einzigen Lokalität, wo er mehr oder weniger lang ruht, dann langsam lokal bzw. regional begrenzt wächst. Nach einer Weile beginnt er, in Lymphknoten oder andere Organe auszuwandern („steady progression“).
Das Fisher-Paradigma: Der Krebs ist von Anfang an systemisch, wenn auch zunächst noch asymptomatisch (offenbar eine Frage der Menge und/oder Größe der Tumorzellverbände).
Krebs, der dem Halsted-Paradigma entspricht, lasse sich aufgrund des langsamen Verlaufs früh gut diagnostizieren, der systemische Krebs (Fisher-Paradigma) dagegen nicht. Bei ihrer Analyse zur Entwicklung des PCa berücksichtigen die Autoren auch die Ergebnisse der ERSPC und kommen zu dem Schluss, dass die variablen Verläufe Folge der unterschiedlichen, vom Differenzierungsgrad abhängigen Dynamik sind. Danach entspräche der häufige Gleason-Score ≤6 Tumor dem Halsted-Typ, der Tumor mit Gleason Score >6 dem Fisher-Typ.
Individuelle Risikofaktoren
Neben diversen Lifestyle-Risikofaktoren (Ernährung, Mangel an Bewegung etc.) ist der wesentliche Risikofaktor das Alter mit rasch ansteigender Inzidenz ab einem Alter von >60 Jahren und einem Gipfel um 75–80 Jahren (Robert Koch Institut 2019). Männer mit genetischer Belastung (s. Abschn. 5.1) erkranken deutlich früher, etwa ab einem Alter von ≤50 Jahren. Für sie ist eine frühzeitige PSA-Bestimmung unerlässlich. Bereits die einmalige PSA-Bestimmung kann wichtige Informationen liefern. So lässt sich das Risiko, an einem PCa zu erkranken, aus der Höhe des altersbezogenen PSA-Wertes erkennen. Je nach der individuellen Situation sind auch regelmäßige PSA-Tests ab einem Alter von 45 Jahren zu empfehlen.
Das familiäre bzw. genetische Risiko
Rund 20 % der Männer, bei denen ein PCa diagnostiziert wird, berichten von einer familiären Erkrankungshäufigkeit (NCI 2021; Giri et al. 2020; Rawla 2019). Ähnliche Lebensgewohnheiten oder ähnliche Expositionsmuster gegenüber bestimmten Umweltkarzinogenen können eine Rolle spielen, häufiger dürfte aber eine genetische Prädisposition der Hintergrund sein. Als Beispiel sei hier das ethnisch bedingte Risiko der Afroamerikaner genannt. In Europa sind BRCA2, in geringem Maße auch BRCA1, sowie HOXB13 in der G84E-Variante klinisch relevant. Letztere tritt überwiegend in nordeuropäischen Ländern auf, insbesondere in Norwegen und Finnland. Im übrigen Europa spielt sie keine Rolle.
Faktoren, die auf einen genetischen Beitrag zum PCa hindeuten, sind
mehrere PCa-erkrankte Familienmitglieder 1. Grades
3 aufeinander folgende Generationen mit PCa väterlicher- oder mütterlicherseits
frühes Auftreten des PCa (Alter ≤55 Jahre)
Erkrankungen von Brust-, Ovarial-, Pankreaskrebs in der Familienanamnese
Für die Erhöhung des relativen PCa-Risikos bei familiärem PCa werden folgende Zahlen genannt (Kiciński et al. 2011):
1 Angehöriger 1. Grades
2,48 %
- Bruder
3,14 %
- Vater
2,35 %
>2 Verwandte 1. Grades
4,39 %
Das androgen-abhängige Risiko
Im Rahmen des International Cancer Genome Consortium (ICGC) Projekts wurden u. a. von der Arbeitsgruppe um Th. Schlomm umfangreiche Genom-Analysen durchgeführt. Sie zeigen, dass die frühe Entstehung eines PCa („Early-Onset PCa“) einem charakteristischen Pathomechanismus folgt, der mit der spezifischen Entstehung von androgen-getriebenen strukturellen Veränderungen (SR, structural rearrangement) verbunden ist. Im Vergleich dazu akkumulieren in höherem Alter entstehende PCas nicht-androgen-assoziierte SRs, was darauf hindeutet, dass bei diesen ein anderer Mechanismus der Tumorbildung zum Tragen kommt (Weischenfeldt et al. 2013).
Instrumente der Früherkennung
Digitale rektale Untersuchung (DRU)
Der Arzt tastet die äußeren Genitalien und die dazu gehörigen Lymphknoten in der Leiste sowie die Prostata vom Enddarm aus ab. Die DRU informiert über die Beschaffenheit der Prostata, einen vorhandenen Druckschmerz und einen eventuell vom Darm ausgehende knotenförmige Verhärtung. Jedoch sind kleine Tumoren (<1 cm3) sowie Tumoren in der ventralen Zone nicht tastbar. Nicht jede ertastete Veränderung ist ein Tumor. Etwa ein Viertel der auffälligen Tastbefunde erweist sich nach weiterer Abklärung bzw. unter Beobachtung als harmlos. Das heißt: Mit der DRU wird nur ein Bruchteil der klinisch relevanten Tumoren gefunden. Dagegen führen falsch-positive Tastbefunde zu unnötigen Biopsien, Überdiagnosen und Überbehandlungen und fügen dem Betroffenen z. T. erheblichen Schaden zu. Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse mit insgesamt 9241 Männern in 7 Studien spricht sich gegen eine routinemäßige Rektaluntersuchung aus (Naji et al. 2018).
Dagegen kommt eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) mit 6630 Männern, die DRU und PSA hinsichtlich ihres positiv prädiktiven Wertes vergleicht, zu dem Schluss, dass die DRU – zusätzlich zur PSA-Bestimmung durchgeführt – die Früherkennung effektiver macht (Catalona et al. 2017).
Prostataspezifisches Antigen (PSA)
Seit Ende der 1980er-Jahre hat sich die PSA-Bestimmung gegenüber der DRU als die – trotz der oben genannten Mängel – zuverlässigere Methode durchgesetzt. Zunächst wurden damit die Verläufe unter oder nach Therapie kontrolliert. Die erste Arbeit, die PSA als Screening-Tool beschreibt, erschien 1991 (Catalona et al. 1991).
PSA ist ein Enzym, das nur von den Prostataepithelien gebildet wird. Im Normalfall ist es im Blut nicht messbar. Es ist kein Tumormarker, sondern ein organspezifisches Sekret, dessen Produktion höchst sensibel auf unterschiedliche Veränderungen in der Prostata oder im Urogenitaltrakt reagiert, wie z. B. bei Prostatitis, BPH, Harnverhalt, vorheriger Manipulationen an der Prostata (z. B. DRU, Katheterismus, Koloskopie); ob Radfahren oder Ejakulationen den PSA-Wert bedeutsam verändern, wird in der Literatur widersprüchlich beurteilt. Solche Störfaktoren sind nach Möglichkeit vor einer Messung auszuschließen.
Zahlreiche Einflussfaktoren legen die Vor- und Nachteile des PSA in der FE offen. Sie haben immer wieder zu Diskussionen über den richtigen Schwellenwert geführt. Der Wert von 3 ng/ml führt zu vielen Überdiagnosen, denen ein geringer Nutzen gegenübersteht (Verbeek et al. 2018). Der hier und in den USA geltende Wert von 4 ng/ml beruht auf einer Untersuchung an 6630 Probanden von Catalona et al. 2017.
Nicht nur der Schwellenwert wird diskutiert, sondern die gesamte PSA-basierte FE sorgt für anhaltende Kontroversen. Der entscheidende Einwand ist die ungünstige Nutzen-Schaden-Bilanz, die auf dem Missverhältnis von hoher Sensitivität und geringer Spezifität einerseits und der Charakteristik des Tumors sowie der Altersstruktur der Zielgruppe andererseits beruht.
Da die für eine eindeutige Empfehlung unabdingbare Klarheit fehlt, ist man seit Jahren bestrebt, die Spezifität durch diverse Modifikationen des Messverfahrens und zusätzliche Tests zu verbessern. Hierzu gehören unter anderem die Messung des freien PSA und die Berechnung der PSA-Dynamik (Anstiegsgeschwindigkeit [„velocity“], Verdopplungszeit). Der Anteil des freien PSA steigt bei einer benignen Prostatavergrößerung, dessen Bestimmung kann daher für die Bewertung eines leicht erhöhten Gesamt-PSA hilfreich sein. Männern mit einem niedrigen Quotienten aus freiem und Gesamt-PSA (ca. <0,20) sollte man zu einer Biopsie raten. Zeigt der (über längere Zeit in einem PSA-Kalender dokumentierte) PSA-Verlauf einen Anstieg von 0,5–0,75 ng/ml/Jahr, ist eine weitere Abklärung zu empfehlen. Die vom Ausgangswert unabhängige PSA-Verdopplungszeit kann einen Hinweis auf die Aggressivität des Tumors geben.
Biomarker und Risikokalkulatoren
Seit Jahren wird die Hoffnung auf Biomarker gesetzt, um abschätzen zu können, ob eine Biopsie indiziert ist (Mohammed 2014). Zu ihnen zählen unter anderem die oben genannten PSA-Untergruppen (Dichte, PSA-Anstiegsgeschwindigkeit etc.) sowie Kallikrein und das PCa-Antigen 3. Sie werden neben den üblichen klinischen Daten in einigen Risikokalkulatoren eingesetzt, um das PCa-Risiko noch vor der Biopsie zu berechnen.
Durchgesetzt hat sich der einfach anzuwendende Rotterdam-Kalkulator, der auf den Daten der ERSPC basiert (SWOP 2018). Er umfasst 6 Kalkulatoren, die je nach weiteren verfügbaren klinischen und einigen personenbezogenen Daten (u. a. Alter, familiäre Belastung, Prostatavolumen, relevante Symptome) eine mehr oder weniger detaillierte Risikoeinschätzung zulassen. Wenn beispielsweise PSA-Wert und Tastbefund bekannt sind, die Frage nach einer vorangegangenen Biopsie (positiv oder negativ) beantwortet und Prostatavolumen sowie TRUS-Befund angegeben werden, wird die Wahrscheinlichkeit eines PCa genannt, sodass über eine Biopsie entschieden werden kann. Bei einem errechneten Risiko ab 12,5 % soll sie erwogen, ab 20 % empfohlen werden. Kalkulator Nr. 3 kommt für die obengenannte Fragestellung in Betracht. Im Rahmen der ERSPC konnte damit mehr als ein Drittel der Biopsien – und damit deren Komplikationen und Kosten – vermieden werden (Roobol et al. 2010; Chiu et al. 2017). In mehreren Vergleichsstudien war der Rotterdam-Risikokalkulator aufgrund seiner Eckdaten und einer repräsentativen Populationsgröße in seiner Vorhersagegenauigkeit anderen Risikomodellen überlegen.
Der 4Kscore kombiniert Gesamt-PSA, freies PSA, intaktes PSA und humanes Kallikrein 2 (hK2) mit weiteren Daten wie Alter, DRU und Biopsie-Anamnese (Biopsie innerhalb von 6 Monaten vor 4kscore ist ein Ausschlusskriterium). In einer prospektiven Studie bildete die vorausgesagte Wahrscheinlichkeit für einen Hochrisikotumor (Gleason-Score ≥7) das in der Kohorte tatsächlich beobachtete Risiko nahezu perfekt ab. Damit lassen sich 30–58 % der Biopsien reduzieren, wobei nur 1,3–4,7 % klinisch signifikante Tumoren übersehen werden (Parekh et al. 2015).
Bekannter ist in Deutschland der Prostate Health Index (PHI). Hier werden neben dem freien und dem gebundenen (komplexierten) PSA noch weitere Isoformen wie das [-2]pro-PSA (ein Vorläufer-PSA) in eine Formel eingebracht. Daraus wird PHI berechnet, dessen Spezifität mehr als doppelt so hoch ist wie die des prozentualen Anteils des freien PSA (Loeb et al. 2015). Niedrige PHI-Werte sprechen für ein geringeres Karzinomrisiko. Der Test ist 5- bis 6-mal teurer als die PSA-Bestimmung.
Das Stockholm-3-Modell (S3M) verwendet neben den üblichen klinischen Variablen eine Reihe von Plasmaprotein-Biomarkern (PSA, freies PSA, intaktes PSA, hK2, MSMB, MIC1) sowie eine Kombination genetischer Polymorphismen (232 SNPs). In Schweden wird es zur Risikoabschätzung vor Biopsie eingesetzt. Etwa ein Drittel der sonst (nach PSA-Test) durchgeführten Biopsien können so vermieden werden (Ström et al. 2018; Nordström et al. 2021).
Ein mRNA-Biomarker ist das PCa-Antigen 3 (PCA3). Er wird von PCa-Zellen überexprimiert und kann im Urin gemessen werden. Ein Wert unter 20 scheint das Vorliegen eines Hochrisiko-PCa zuverlässig auszuschließen; sein prädiktiver Wert könnte durch zusätzliche RNA- und DNA-basierte Marker erhöht werden (Tosoian et al. 2016).
Eine Übersichtsarbeit über die inzwischen verfügbaren genomischen Biomarker und entsprechende Testsysteme kommt zu dem Schluss, dass sie die Entdeckung, Prognostik und Risikoabschätzung zwar „dramatisch“ verbessert haben, dass aber umfassende Studien noch fehlen, die für die Validierung der Effektivität und die Bewertung der Kosten-Nutzen-Relation erforderlich sind (Cucchiara et al. 2018).
mpMRT und Fusionsbiopsie
Noch werden in der S3 Leitlinie (Stand Mai 2021) bildgebende Verfahren als „zur Früherkennung des PCa nicht geeignet“ bezeichnet (AWMF 2021). Es ist aber zu erwarten, dass in naher Zukunft ein mithilfe künstlicher Intelligenz gut lesbares MRT-Bild in Kombination mit sensitiven Biomarkern die DRU und die alleinige PSA-Bestimmung ablösen wird.
In der Primärdiagnostik ist die multiparametrische MRT (mpMRT) des PCa bereits etabliert. Die PROMIS Studie („Prostate MR Imaging Study“) zeigt für mpMRT im Vergleich zur TRUS-Biopsie eine deutlich bessere Sensitivität und einen deutlich besseren negativen Vorhersagewert (92 %), aber geringere Spezifität für die Entdeckung eines klinisch bedeutsamen PCa. Nach klinischer Abschätzung des PCa-Risikos (u. a. mittels PSA, familiärem/ethnischem Hintergrund, PSA-Dichte) als Triage-Test eingesetzt, führte sie zur Vermeidung diagnostischer Biopsien, und bei Verdacht auf PCa zur Durchführung einer Fusionsbiopsie suspekter Läsionen. Mit mpMRT wurden 18 % mehr klinisch signifikante Tumoren diagnostiziert, bis zu 27 % primäre Biopsien vermieden und Überdiagnosen um 5 % reduziert (Ahmed et al. 2017). Die im Vergleich zur Bildgebung mittels Ultraschall höhere Sensitivität der mpMRT insbesondere bei klinisch signifikanten Karzinomen wird bestätigt durch Untersuchungen von Kesch et al. 2016 sowie Krafft und Borkowetz 2020. Bei unauffälliger MRT (PIRADS <3) besteht ein Risiko von 11 %, ein signifikantes PCa zu übersehen (Kesch et al. 2016). Die randomisierte PRECISION Studie vergleicht die diagnostische mpMRT mit oder ohne nachfolgende MRT-gesteuerte Biopsie mit der standardmäßigen TRUS-Biopsie, mit signifikant höherer Entdeckungsrate in ersterer. Im Ergebnis wird die Nicht-Unterlegenheit, tendenziell die Überlegenheit der mpMRT gegenüber der TRUS-Biopsie festgestellt. Für den Endpunkt „vermiedene Biopsien“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Effekt: Bei 28 % der Männer wurde aufgrund der zuvor erhobenen mpMRT-Bilder keine Biopsie durchgeführt, d. h., diesen Männern blieb eine Gewebeentnahme erspart (Kasivisvanathan et al. 2018). Der 2021 publizierte RCT von L. Klotz sowie eine aktuelle non-inferior-Studie aus Schweden stellen die Nicht-Unterlegenheit der Fusionstherapie im Vergleich zur systematischen Biopsie fest (Klotz et al. 2021; Eklund et al. 2021).
Ein vorläufiger, im Auftrag des IQWiG erstellter HTA-Bericht vom Juni 2021, in dem neben der PRECISION Studie noch zwei weitere RCTs zitiert werden, kommt zu einer insgesamt weniger positiven Bewertung der Fusionsbiopsie. Für die patientenrelevanten Endpunkte (Mortalität, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Anzahl der Behandlungen sowie Anzahl der Rebiopsien) finde man keine statistisch signifikanten Unterschiede zur sonografisch gesteuerten, transrektalen Biopsie. (IQWiG-Berichte – Nr. 1067). Ein systematischer Review und Metaanalyse von 2017 befindet die Fusionsbiopsie für noch nicht ausreichend sicher (Moldovan et al. 2017).
Trotz dieser insgesamt als „noch nicht sicher“ charakterisierten Datenlage wird sie in der S3 Leitlinie zur Primärdiagnose empfohlen (Kap. 5.2, Empfehlungen 5.14, 5.16, 5.17).
Nutzen und Schaden der PSA-basierten Früherkennung
Krebsfrüherkennung richtet sich an eine gesunde Bevölkerung, von der je nach Prävalenz der in Frage stehenden Erkrankung ein mehr oder weniger großer Anteil einen potenziellen Nutzen hat. Demgegenüber sind alle Untersuchten den damit verbundenen Risiken ausgesetzt.
Der Nutzen der PSA-FE beruht auf der Annahme, dass ein frühzeitig (nicht erst durch Symptome) entdeckter Prostatakrebs erfolgreicher behandelt werden kann und die Überlebenszeit (Gesamtüberleben) verlängert wird. Die Belastungen der PSA-basierten FE sind jedoch mannigfaltig: Dazu gehören u. a. die falsch-positiven Ergebnisse und ihre psychische Belastung; die schädlichen Nebenwirkungen von Überdiagnosen und dadurch veranlassten Überbehandlungen und deren mögliche Folgen. Eine Bewertung der Kosten der Fusionsbiopsie in Relation zu deren klinischem Nutzen fehlt bis jetzt.
Wer sind die Betroffenen?
Die Situation in Deutschland wird an den folgenden Zahlen deutlich: 40 % der Männer tragen ein PCa, 10 % erkranken, 3 % versterben daran. Pro Jahr werden >60.000 (2020: 60.200) diagnostiziert, entsprechend einer altersstandardisierten Erkrankungsrate von 90,1/100.000 Männer. Abb. 3 zeigt die Altersverteilung bei Neuerkrankungen.
Abb. 3
Altersspezifische Neuerkrankungsraten, ICD-10 C61, in Deutschland 2015–2016 je 100.000 (aus Robert Koch-Institut, Krebs in Deutschland für 2015/16, 12. Ausgabe (aktualisiert 2019)
×
Die Altersgruppe der 70–80-Jährigen hat die höchste Anzahl an Neuerkrankungen. Männer unter 55 Jahren und ohne familiäre Belastung sind kaum betroffen. Nur bei Männern mit familiärer Belastung wird ein früheres Erkrankungsalter beobachtet.
Das altersabhängige Risiko, innerhalb der nächsten 10 Jahre an PCa zu erkranken bzw. zu sterben, ist in Tab. 1 dargestellt. Es ist deutlich niedriger, als man nach der weit verbreiteten alten Angst annehmen könnte.
Tab. 1
Durchschnittliche Lebenserwartung und das Risiko, innerhalb der nächsten 10 Jahre an PCa zu erkranken bzw. zu sterben
Die Zielgruppe der FE sind Männer in der Altersgruppe 55–69 Jahre mit intermediate-risk oder high-risk PCa sowie jüngere Männer mit bekannter genetischer Prädisposition. Sie profitieren von dem exzellenten Angebot der weiterführenden Diagnostik und der stadiengerechten Therapie. Etwa zwei Drittel aller im Rahmen der FE entdeckten PCa sind jedoch der Gruppe der Low-risk Tumoren (T1-T2a and GS ≤6 (Gleason grade 1) and PSA ≤10 ng/ml) zuzuordnen. Diese zeichnet sich dadurch aus, dass die Tumoren in der Regel harmlos sind. Trotzdem werden sie als „an PCa erkrankt“ bezeichnet. Für sie liegt der Nutzen der FE darin, dass im Rahmen einer Aktiven Überwachung eine mögliche Progression rechtzeitig erkannt werden kann. Männer ab 70 Jahren werden aufgrund des langsamen natürlichen Verlaufs der Erkrankung nur noch in wenigen Fällen Gewinn von einer Früherkennung haben. Aus diesem Grund wird die FE für sie in allen internationalen Leitlinien ausgeschlossen.
Der mögliche Nutzen
Davon könnte man sprechen, wenn das PSA-Screening zu einer signifikant längeren Gesamtüberlebenszeit bzw. Senkung der Gesamt-Mortalität führte. Das zu prüfen, war und ist Gegenstand von einigen großen randomisierten Langzeitstudien.
Eine dieser Studien ist die 2001–2016 in England durchgeführte cluster-randomisierte CAP-Studie, an der 573 Arztpraxen teilnahmen. Der Krankheitsverlauf von je 200.000 Männer der Altersgruppe 50–69 Jahre mit bzw. ohne einmaligen PSA-Test wurden 10 Jahre lang beobachtet und dokumentiert. Erwartungsgemäß wurde in der Gruppe der Männer mit PSA-Test signifikant häufiger ein PCa diagnostiziert. Die Unterschiede in den Sterberaten (PCa-spezifisch bzw. gesamt) waren jedoch minimal. Die Gesamtmortalität lag in der PSA-Gruppe bei 0,30/1000 Männer/Jahr versus 0,31/1000 Männer/Jahr in der Kontrollgruppe (Martin et al. 2018). Die PSA-Testung hat hinsichtlich des Gesamtüberlebens keinen Nutzen ergeben.
Die 1993 begonnene und noch laufende ERSPC Langzeitstudie, an der 8 europäische Länder teilnehmen, kommt zu einem etwas anderen Ergebnis. Mit zunehmender Länge der Nachbeobachtungszeit zeigt sich eine geringfügig abnehmende PCa-Sterblichkeit, für die Nachsorgeintervalle 11, 13 und 16 Jahre, dargestellt in Tab. 2.
Tab. 2
Verringerung der PCa-Sterblichkeit im Laufe der Nachsorge. ERSPC-Ergebnisse
k. A. keine Angabe. NNI: number needed to invite. NND: number needed to diagnose. RR: rate ratio
Diese Ergebnisse belegen zwar eine statistisch signifikante Minderung des Risikos an PCa zu sterben, jedoch nicht eine Minderung der Gesamtsterblichkeit. Die Minderung der PCa-Sterblichkeit betrifft nur die Altersgruppe 55–69 Jahre, für ältere Männer lag sie bei 1,06. Die Autoren verweisen auf die hohe Zahl von Teilnehmern, die ohne Nutzen, aber mit erheblichen Belastungen gescreent wurden (NND). Aus klinischer Sicht ist der Nutzen des Screenings ohne Bedeutung.
Der mögliche Schaden
Er ergibt sich nahezu zwangsläufig aus der geringen Spezifität des PSA-Tests. Eine falsch positive Krebsdiagnose belastet die Psyche des Betroffenen. Sie erzeugt Angst, führt zu Fehlentscheidungen und in der Folge zu zahlreichen Überdiagnosen und Überbehandlungen, darunter auch die im Rahmen der FE unnötig durchgeführten Biopsien mit möglichen Komplikationen bis hin zu Sepsis, deren Behandlung durch die entstandenen Resistenzen gegenüber Antibiotika kritisch ist. Die radikale Entfernung der Prostata führt auch mit nervenerhaltender Operation bei einem erheblichen Prozentsatz der Patienten zu einer erektilen Dysfunktion und Inkontinenz. Angaben über die Häufigkeit der erektilen Dysfunktion nach radikaler Prostatektomie schwanken zwischen 26 und 100 %. Die Johns Hopkins University berichtet, dass in 40–50 % der Fälle innerhalb eines Jahres, in 30–60 % innerhalb von 2 Jahren eine Verbesserung bis hin zum präoperativen Zustand zu beobachten ist (Johns Hopkins). Etwa 10 bis 20 Prozent der operierten Männer bemerken nach dem Eingriff – zumindest vorübergehend – einen unwillkürlichen Harnverlust, der in den meisten Fällen innerhalb eines Jahres nachlässt und dann ganz aufhört.
Allgemein werden Interventionen zu früh durchgeführt, aus Sorge, in einem längeren Beobachtungszeitraum könne sich das Schicksal des Patienten zum Schlechteren wenden. Die Autoren der ERSPC Studie fordern deshalb zu Recht „keine Früherkennung ohne Aktive Überwachung“. Grundsätzlich sollte der PSA-Verlauf bei Werten <10 ng/ml zunächst entsprechend der Leitlinie beobachtet werden, bis über eine weiterführende Diagnostik entschieden wird.
Wissenschaftliche Grundlagen
Die Debatte um den Wert der PSA-gestützten Früherkennung lebt seit 10 Jahren von den Ergebnissen zweier großer randomisierter Studien, der PLCO-Studie („Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial“) aus den USA und der ERSPC („European Randomised Study Prostate Cancer“), an der 8 europäische Länder beteiligt sind; Deutschland ist nicht darunter. Beide Studien starteten 1993, um die Frage zu klären, ob sich mit einem PSA-basierten Screening die tumorspezifische Mortalität reduzieren ließe. Die berichtete Nachbeobachtungszeit beträgt 13 (PLCO) bzw. 18 Jahre (ERSPC).
Die PLCO-Studie schloss bis 2001 insgesamt 76.693 Männer im Alter von 55–74 Jahre ein, randomisiert in einen Screening-Arm (jährliche PSA-Bestimmung über 6 Jahre und jährliche DRU über 4 Jahre) und einen Kontrollarm (normale Versorgung ohne PSA-Test) (Andriole et al. 2009). Die ERSPC rekrutierte insgesamt 182.160 Männer im Alter von 50–74 Jahren. Im Screening-Arm wurde ein PSA-Test alle 2–4 Jahre angeboten, im Kontrollarm kein PSA-Test. (Schröder et al. 2014). In der PLCO-Studie unterschied sich nach 7 Jahren die tumorspezifische Mortalität in beiden Armen nicht, während die ERSPC im Screening-Arm eine signifikante relative Reduktion der tumorspezifischen Mortalität um mindestens 20 % nach 9 Jahren fand (Roobol et al. 2009). Die Kontroverse entzündete sich nicht nur an den Unterschieden im Design, sondern vor allem an der Tatsache, dass in der PLCO etwa 86 % der Patienten in der Kontrollgruppe während der Studie regelwidrig PSA-Tests erhalten hatten (im Screening-Arm waren es 99 %) (Andriole et al. 2012; Pinsky et al. 2010; Shoag et al. 2016). Die geschätzte jährliche Screening-Rate betrug 46 % und 84 % (Pinsky et al. 2017). Von der intendierten Feststellung des Unterschieds zwischen Screening-Arm und Kontrollarm (PSA-Tests vs. keine PSA-Tests) blieb am Ende der Vergleich „organisiertes vs. opportunistisches Screening“ übrig. Bei der niedrigen Biopsie-Compliance von 40 % war weder eine Aussage zum Vorteil des regelmäßigen Screenings noch eine über die Effektivität des PSA-Tests möglich (Gulati et al. 2012). Das Fazit der PLCO-Studie: Es konnte kein Vorteil des Screenings gezeigt werden.
Inzwischen geht in der Diskussion um den Wert der PSA-basierten FE kein Weg mehr an der ERSPC-Studie vorbei. In Schweden und den Niederlanden (n = 46.685 Randomisierte) führte das Screening zu einer signifikanten Senkung der tumorspezifischen Mortalität in der Altersgruppe der 55- bis 69-Jährigen (Tab. 2). Bei den in Finnland rekrutierten 80.000 Teilnehmern wie auch denen in den übrigen Zentren ließ sich dieser Effekt nicht nachweisen. Das Ergebnis der Untergruppen aus Schweden und den Niederlanden wurde 2014 mit relativ 21 % Reduktion der PCa-Sterblichkeit publiziert (Schröder et al. 2014).
Die Ergebnisse der ERSPC werden auch kritisch gesehen. Einwände lauten (u. a.): die Studie sei nicht ausreichend gepowert. Bei einer Compliance von nur 50–95 % hätte die Studie beträchtlich mehr Teilnehmer rekrutieren müssen, eine Aussage zum Gesamtüberleben könne nicht gemacht werden. Die Kontamination in der Kontrollgruppe und die unzuverlässige Feststellung und Dokumentation der Todesursachen sind weitere Fehlerquellen, die sich durch eine höhere Zahl der Studienteilnehmer hätten korrigieren lassen. Letztlich reiche die Anzahl der Rekrutierten für ein schlüssiges Ergebnis – auch der signifikanten Untergruppen – nicht aus (Dubben 2009; Weißbach und Roloff 2017).
Tab. 3
Heterogenität in der ERSPC (aus Weißbach und Roloff 2017)
Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse von 5 randomisierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit der PSA-basierten FE mit insgesamt 721.718 Männern stellt fest, dass – bestenfalls – innerhalb von 10 Jahren eine geringe Senkung der PCa-spezifischen Mortalität bei gleichbleibender Gesamtmortalität erreicht werden kann. Die Autoren empfehlen ausdrücklich, diesen Vorteil gegen das Risiko der Überdiagnose und Überbehandlung, insbesondere die potenziellen kurz- und langfristigen Schäden des Screenings, die Komplikationen der Biopsien (u. a. Sepsis) und die Nebenwirkungen der nachfolgenden Behandlung (vor allem Erektionsstörungen und Inkontinenz) abzuwägen (Ilic et al. 2018).
Eine eindeutige Empfehlung der PSA-gesteuerten Früherkennung kann nach den widersprüchlichen Ergebnissen der beiden Studien und der Metaanalyse nicht gegeben werden. Je nach Gesundheitssystem und Interessenlage werden sie unterschiedlich bewertet und als Argument sowohl für als auch gegen die Früherkennung verwendet. Die diversen Empfehlungen und Leitlinien spiegeln das auf eindrückliche Weise.
In Deutschland ist der Anteil des PCa an der Gesamtmortalität mit 2,1 % gering. Nach einer kürzlichen Bilanz zum Nutzen und Schaden der PSA-FE trägt diese zu einer Senkung der Gesamtsterblichkeit um geschätzt 0,4–0,6 % bei. Um eine solche Minderung nachzuweisen, wäre ein Studienkollektiv von 600.000 notwendig (Stang und Jöckel 2018).
Solange sich die FE hauptsächlich auf die PSA-Bestimmung stützt, sollten die Empfehlungen der Leitlinien beachtet werden, d. h. PSA-gestützte FE nicht anbieten bzw. nur auf ausdrücklichen Wunsch und nach umfassender Aufklärung durchführen. Die Intervalle der regelmäßigen Messungen sollten ausgedehnt bzw. dem tatsächlichen Verlauf angepasst werden, was in der deutschen S3-Leitlinie beispielhaft geschieht (siehe „Instrumente der Früherkennung“). Auch der längere Zeitraum von 2–4 Jahren, wie er in der ERSPC gewählt wurde, führt nicht zu Nachteilen gegenüber jährlichen Untersuchungen. Die Ergebnisse der zitierten großen CAP-Studie (Martin et al. 2018) legen den Schluss nahe, dass weniger oft mehr ist. Auf jeden Fall sollte Männern mit low-risk Befund die Aktive Überwachung empfohlen werden.
Internationale Empfehlungen
In den USA werden spezifische Früherkennungsmaßnahmen für Gesunde, das heißt für Menschen ohne Symptome der in Frage stehenden Erkrankung empfohlen, vorausgesetzt, sie basieren auf Evidenz sowie einer Abwägung des Nutzens und Schadens der Maßnahmen. Für das PCa wurden die Empfehlungen der USPSTF in den letzten Jahren wiederholt den jeweils aktuell vorliegenden (und von Zeit zu Zeit wechselnden) Studienergebnissen angepasst. 2008 wurde ein PSA-Screening nur für Männer bis 75 Jahren empfohlen, weil man bei höherem Alter, mit Blick auf die Lebenserwartung, keinen Vorteil des PSA-basierten Screenings erkennen konnte („die Vorzüge des Screenings übertreffen nicht die erwarteten Risiken“). Mit demselben Argument wurde 2012 die Altersgrenze auf <70 Jahre festgelegt. Gleichzeitig aber wurde mit Hinweis auf die nicht signifikanten PLCO-Studienergebnisse und das ungeklärte Nutzen-Schaden-Verhältnis ein Routinescreening abgelehnt (D-Empfehlung: „Es besteht eine mittlere bis hohe Sicherheit, dass die Maßnahme keinen Netto-Nutzen bringt oder dass der Schaden diesen Nutzen überwiegt“). Eine neuerliche Bewertung der Resultate nach längerer Beobachtungszeit hat die USPSTF zu einer Revision ihrer D-Empfehlung von 2012 veranlasst. In deren Folge wurde ein Rückgang der Inzidenz des low-risk PCa bei gleichzeitiger Zunahme der fortgeschrittenen Erkrankungen beobachtet (Jemal et al. 2021). Aus diesem Grund wurde die FE 2018 wieder aufgenommen, jedoch unter einschränkenden Bedingungen. Die nun geltende C-Empfehlung lautet verkürzt:
Für Männer im Alter von 55–69 Jahren sollte die Entscheidung für periodisches PSA-basiertes Screening auf individueller Ebene erfolgen und eine (vorausgehende) Diskussion des potenziellen Nutzens und Schadens mit ihrem Arzt einschließen (USPSTF 2018).
Voraussetzung für das Screening ist der ausdrückliche Wunsch des Betroffenen nach PSA-gestützter FE. Die USPSTF 2018 spricht sich gegen ein PSA-basiertes Screening von Männern über 70 Jahren aus. Die Begründung folgt weitgehend der Übersichtsarbeit/Metaanalyse von Ilic (Ilic et al. 2018), geht aber auch ausführlich auf die regelmäßig publizierten Ergebnisse der ERSPC (u. a. Schröder et al. 2014) ein. Nach 13 Jahren Beobachtung ist darin eine Minderung der tumorspezifischen Mortalität um absolut 1,28 ‰ dokumentiert: Im Screening-Arm gab es einen Todesfall sowie 3 Fälle von Metastasierung pro 1000 randomisierter Männer weniger als im Kontrollarm (Schröder et al. 2014). Dieser Gewinn ist in Relation zu den Schäden zu setzen, die in der Begründung genannt werden. Die USPSTF weist auf die Möglichkeit der zunehmend schonenderen Therapie, vor allem Aktive Überwachung, hin. War zwischen 2010 und 2013 noch die Hälfte der Männer mit Niedrigrisiko-PCa radikal prostatektomiert worden, nahm die aktive Überwachung von 2009–2013 von 14,3 % auf 40,4 % zu. Ein weiterer Trend ist zu beobachten: Während die Inzidenz des lokal begrenzten PCa seit 2007 in den USA in allen Altersgruppen abnimmt, steigt sie bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren an (Jemal et al. 2021). Es ist zu vermuten, dass es sich hier um eine Folge der USPSTF-Empfehlungen von 2012 handelt.
Für den englischsprachigen Teil der Welt haben die USPSTF-Empfehlungen einen richtungsweisenden Charakter. Diverse Fachgesellschaften und onkologisch orientierte Vereinigungen und Institutionen übernehmen sie, gelegentlich mit kleinen, aber unwesentlichen Änderungen. Die wichtigsten Daten der internationalen Leitlinien sind in Tab. 4 zusammengestellt. Sie stimmen darin überein, dass die FE nur bei im Vorfeld gut informierten Männern mit einer Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren vorgenommen werden sollte, und unterscheiden sich hinsichtlich des Beginns der Früherkennung und der Intervalle im weiteren Verlauf.
AUA, American Urological Association; AWMF, Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften; EAU, European Association of Urology; FA, Familienanamnese; J., Jahren; k. A., keine Angabe; NCCN (USA), National Comprehensive Cancer Network; USPSTF, US Preventive Services Task Force
Die deutsche S3-Leitlinie zur PSA-basierten Früherkennung (AWMF 2021) entspricht im Großen und Ganzen der USPSTF-Empfehlung, ist aber detaillierter. Die vorhandene Evidenz wird erläutert, individuelle Belange der Betroffenen werden berücksichtigt. Auf die informierte Entscheidung des Betroffenen nach neutraler, umfassender Information vor dem PSA-Test wird besonderer Wert gelegt. Damit will man der Nutzen-Schaden-Bilanz angesichts der möglichen Überdiagnosen weitgehend gerecht werden. Im Unterschied zu den angloamerikanischen Leitlinien enthält sie eine Reihe konkreter Empfehlungen hinsichtlich der Vorgehensweise. So werden zum Beispiel die Intervalle der Nachuntersuchungen entsprechend der Höhe des PSA-Werts und der Altersstufe gestaffelt. Für eine Biopsie im Rahmen der Früherkennung werden 3 Kriterien genannt: kontrollierter PSA-Wert über 4 ng/ml, positiver Tastbefund und auffälliger PSA-Anstieg (Verdopplungszeit ≤3 Jahre). Die rektale Tastuntersuchung ist zur B-Empfehlung („sollte“) herabgestuft worden. Das Sondervotum der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) rundet die Empfehlung ab: „Männer, die den Wunsch nach einer Früherkennungsuntersuchung mittels PSA in der Hausarztpraxis nicht von sich aus äußern, sollen darauf nicht aktiv angesprochen werden“ (AWMF 2021).
Die Weiterentwicklung: Risikoadaptierte FE
Internationale Bemühungen sind auf unterschiedlichen Wegen im Gange, um eine spezifische und risikoarme FE zu entwickeln.
PROBASE
Die deutsche, 2013 begonnene PROBASE Studie konzentriert sich auf den wichtigsten Risikofaktor, das Alter und die Bestimmung eines Basis-PSA-Wertes als Ausgangspunkt einer FE. In ihrem ersten Update 2021 berichten die Autoren über die abgeschlossene Rekrutierung von insgesamt 46.642 Männern und die Ergebnisse der ersten Screening-Runde mit (u. a.) der Verteilung des PCa-Risikos und der PSA-Werte sowie der vorläufige Definition eines „early-onset-PCa“, das in einem Alter ≤55 Jahre auftritt und als eigener Phänotyp gesehen wird (Al-Monajjed et al. 2021; Arsov et al. 2013).
MRI-ERSPC-RC3
In dem Projekt „Multivariate risk prediction tools including MRI for individualized biopsy“ geht es um die Anwendbarkeit und den Nutzen von Nomogrammen, die MRT-Verdachtswerte als zusätzlichen Eingabeparameter enthalten. Aufgrund des prädiktiven Werts der mpMRI bei der PCa-Diagnose wurden kürzlich neue multivariate Risikovorhersageinstrumente unter Einbeziehung des mpMRI-Verdacht-Scores entwickelt. Alle MRT-Risikovorhersagemodelle wiesen eine hohe Genauigkeit auf und lassen vermuten, dass die Verwendung dieser Instrumente die selektive Identifizierung von Patienten mit signifikanter Erkrankung ermöglichen würde. Sie können Arzt und Patient die Entscheidung erleichtern, ob eine weitere Biopsie durchgeführt werden soll oder nicht (Schoots und Roobol 2020). Die Autoren empfehlen dennoch ein gewisses Maß an Skepsis: „Vor allem sollten wir bei der Untersuchung dieser MRT-basierten Risikovorhersagemodelle vorsichtig sein und darauf achten, dass wir in unserem Überschwang der Begeisterung nicht das Kind mit dem Bade ausschütten. Es gibt zwar bereits validierte Risikovorhersagemodelle mit zufriedenstellender Leistung … Eine weitere Verbesserung bei der Auswahl derjenigen Männer, die von der mpMRI profitieren, wird in naher Zukunft unerlässlich sein.“
Die wertneutrale Aufklärung
Substanzieller Bestandteil der Aufklärung vor FE muss die Diskussion über Nutzen, Folgen und Risiken der Krebs-Früherkennung sein. Diverse Kampagnen, die für die FE von Prostata karzinom (und Krebs anderer Organe wie z. B. Brust, Darm, Haut) werben, leisten das gerade nicht. Sie erreichen ihr Ziel, indem sie die Gefahren einer Krebserkrankung in den Vordergrund stellen und mit Statistiken, vorzugsweise mit Relativzahlen, argumentieren, die ein hohes Risiko der Zielgruppe, aber auch eine hohe Erfolgswahrscheinlichkeit vermuten lassen. Im Vorfeld der Untersuchung werden so Ängste und Hoffnungen geweckt, auch durch häufig benutzte Begriffe wie „Kampf dem Krebs“, „Früh erkannt, Gefahr gebannt“ (und andere), die aus dem Aufklärungsvokabular gestrichen werden sollten. Vielmehr geht es darum, die natürliche, d. h. die meist langsame Entwicklung des PCa zu erläutern sowie auf ggfs. notwendig werdende Behandlungsmöglichkeiten, darunter vor allem das Konzept der Aktiven Überwachung hinzuweisen. Die Risiken und möglichen Folgeschäden des Screenings sind wertneutral zu thematisieren. Der Betroffene, der sich vielleicht in einer als bedrohlich empfundenen Lebenslage sieht, muss in die Lage versetzt werden, gemeinsam mit dem/der aufklärenden Arzt/Ärztin eine informierte Entscheidung („shared decision making“) für oder gegen eine FE-Maßnahme zu treffen. Um dessen psychische Verfassung sowie die intellektuelle und sprachliche Kompetenz berücksichtigen zu können, muss der/die Arzt/Ärztin einen individuellen Zugang zu ihm finden. Ohne Frage kann das eine zeitraubende und mitunter schwierige Aufgabe sein, die unter den zeitlichen Bedingungen einer Sprechstunde nur schwer zu schaffen ist. Aber sie muss bewältigt werden. Denn am Ende ist es der einzelne Mann, der die Entscheidung zu treffen und die Konsequenzen zu tragen hat.
Literatur
Ahmed HU, El-Shater Bosaily A, Brown LC et al (2017) Diagnostic accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in prostate cancer (PROMIS): a paired validating confirmatory study. Lancet 389(10071):815–822. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32401-1CrossRefPubMed
Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL et al (2012) Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 104(2):125–132. https://doi.org/10.1093/jnci/djr500CrossRefPubMedPubMedCentral
Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR et al (2017) Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a Multicenter Clinical Trial of 6,630 Men. J Urol 197((2) Suppl):S200–S207. https://doi.org/10.1016/j.juro.2016.10.073CrossRefPubMed
Chiu PK, Alberts AR, Venderbos LD et al (2017) Additional benefit of using a risk-based selection for prostate biopsy: an analysis of biopsy complications in the Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. BJU Int 120(3):394–400. https://doi.org/10.1111/bju.13913CrossRefPubMed
EAU (2021) Guidelines siehe unter Mottet et al. (2021)
Eklund M, Jäderling F, Discacciati A et al (2021) MRI-targeted or standard biopsy in prostate cancer screening. N Engl J Med published online July 9, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100852
Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I et al (2019) Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer IJC 144(8):1941–1953. https://doi.org/10.1002/ijc.31937CrossRef
Giri VN, Knudsen KE, Kelly WK et al (2020) Implementation of germline testing for prostate cancer: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2019. J Clin Oncol 38(24):2798–2811CrossRefPubMedPubMedCentral
Kesch C, Radtke JP, Distler F et al (2016) Wertigkeit der multiparametrischen MRT und der MRT-TRUS-Fusionsbiopsie bei primär negativ biopsierten Patienten. Urologe 55:1071–1077. https://doi.org/10.1007/s00120-016-0093-6CrossRef
Klotz L, Chin J, Black PC et al (2021) Comparison of multiparametric magnetic resonance imaging–targeted biopsy with systematic transrectal ultrasonography biopsy for biopsy-naive men at risk for prostate cancer. A phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol 7(4):534–542. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.758CrossRefPubMedPubMedCentral
Mohler JL, Antonarakis ES, Armstrong AJ et al (2019) Prostate cancer, version 2.2019, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Cancer Netw 17(5):479–505. https://doi.org/10.6004/jnccn.2019.0023CrossRef
Moldovan PC, Van den Broeck T et al (2017) What is the negative predictive value of multiparametric magnetic resonance imaging in excluding prostate cancer at biopsy? A systematic review and meta-analysis from the European Association of Urology Prostate Cancer Guidelines Panel. Eur Urol 72(2):250–266. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2017.02.026CrossRefPubMed
Mottet N, van den Berg RCN, Briers E et al (2021) EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG guidelines on prostate cancer – 2020 update. Part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent. Eur Urol 79(2):243–262. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.09.042. Zugegriffen am 28.06.2021CrossRefPubMed
Neppl-Huber C, Zappa M, Coebergh JW et al (2012) Changes in incidence, survival and mortality of prostate cancer in Europe and the United States in the PSA era: additional diagnoses and avoided deaths. Ann Oncol 23(5):1325–1334. https://doi.org/10.1093/annonc/mdr414CrossRefPubMed
Nordström T, Discacciati A, Bergman M et al (2021) Prostate cancer screening using a combination of risk-prediction, MRI, and targeted prostate biopsies (STHLM3-MRI): a prospective, population-based, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet Oncol. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00348-X
Parekh DJ, Punnen S, Sjoberg DD et al (2015) A multi-institutional prospective trial in the USA confirms that the 4Kscore accurately identifies men with high-grade prostate cancer. Eur Urol 68(3):464–470. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014.10.021CrossRefPubMed
Pinsky PF, Blacka A, Kramer BS et al (2010) Assessing contamination and compliance in the prostate component of the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Clin Trials 7(4):303–311. https://doi.org/10.1177/1740774510374091CrossRefPubMed
Pinsky PF, Prorok PC, Yu K et al (2017) Extended mortality results for prostate cancer screening in the PLCO trial with median follow up of 15 years. Cancer 123(4):592–599. https://doi.org/10.1002/cncr.30474CrossRefPubMed
Roobol MJ, Kerkhof M, Schröder FH et al (2009) Prostate cancer mortality reduction by prostate-specific antigen-based screening adjusted for nonattendance and contamination in the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Eur Urol 56(4):584–591. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2009.07.018CrossRefPubMed
Schoots IG, Roobol MJ (2020) Multivariate risk prediction tools including MRI for individualized biopsy decision in prostate cancer diagnosis: current status and future directions. World J Urol 38:517–529. https://doi.org/10.1007/s00345-019-02707-9CrossRefPubMed
Verbeek JFM, Roobol MJ, ERSPC Rotterdam study group (2018) What is an acceptable false negative rate in the detection of prostate cancer? Transl Androl Urol 7(1):54–60.11. https://doi.org/10.21037/tau.2017.12.12
Weischenfeldt J, Simon R, Feuerbach L et al (2013) Integrative genomic analyses reveal an androgen-driven somatic alteration landscape in early-onset prostate cancer. Cancer Cell 23(2):159–170. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.01.002CrossRefPubMed
Winter A, Sirri E, Jansen L et al (2017) Comparison of prostate cancer survival in Germany and the USA: can differences be attributed to differences in stage distributions? BJU Int 119(4):550–559. https://doi.org/10.1111/bju.13537CrossRefPubMed
