Hämatologische Toxizität der Strahlentherapie und Management
In diesem Kapitel werden die klinischen Grundlagen der hämatologischen Toxizität und deren Therapie in der Radioonkologie dargestellt.
Einführung
Das Knochenmark ist ein sehr strahlenempfindliches Organ, das über eine hohe Erholungskapazität nach Bestrahlung verfügt, sodass es nur selten bei der Bestrahlung von Relevanz ist. Eine längerfristige zelluläre Verarmung des Knochenmarks wurde bei fraktionierter Bestrahlung (1,8–2,0 Gy Einzeldosis) mit Gesamtdosen von 30–40 Gy (Mauch et al. 1995; Rubin et al. 1973, 1977; Rubin und Scarantino 1978) und bei Einzeitbestrahlungen >7,5 Gy (Kim et al. 1980) beobachtet. Entscheidend für das Auftreten von peripheren Blutbildveränderungen ist bei alleiniger Bestrahlung das bestrahlte Volumen des Stammskeletts inklusive Schädelkalotte. Rückblickend waren großvolumige Bestrahlungen nur beim Morbus Hodgkin etabliert. Mittels 99mTc-Schwefelkolloid-Szintigrafie und Korrelation mit dem Blutbildverlauf nach Bestrahlung bei verschiedenen Großfeldbestrahlungen beim Morbus Hodgkin konnte ein Zusammenhang zwischen dem bestrahlten Knochenmarkvolumen und dem Blutbildverlauf gezeigt werden (Rubin et al. 1973, 1977).
Heutzutage sind solche großen Bestrahlungsfelder, die auf anatomischen Grenzen beruhen, radioonkologisch obsolet. Der Standard der heutigen Bestrahlung ist die Definition von dreidimensionalen Zielvolumina anhand von der Schnittbildgebung. Die damals durchgeführten Studien sind von der Patientenanzahl für heutige Verhältnisse stark limitiert. Zudem war die Hämatotoxizität in der Regel nicht bestrahlungslimitierend, sondern andere Toxizitäten wie Perikarditis, Pneumonitis, Enteritis und als Spätfolge das signifikant erhöhte Zweitmalignomrisiko sowie die Störungen der endokrinen Endorgane (Slanina et al. 1977; Rosenberg 1996). Daher wurden diese Großfeldbestrahlungen rasch verlassen und das Konzept der „Involved-field“-Bestrahlung etabliert, da die Studiendaten eindeutig belegten, dass die Chemotherapie im Vergleich mit ausgedehnten Bestrahlungsfeldern zu weniger Spättoxizitäten führt (Ak und Mauch 2009) und gleichzeitig effektiver die mikroskopische (okkulte) Lymphknotenbeteiligung kontrolliert (Rosenberg und Kaplan 1985). Des Weiteren wurde häufig zur Vermeidung anderer Toxizitäten das Bestrahlungsfeld nicht als Ganzes, sondern die Bestrahlungsfelder in 2 Bestrahlungsserien – teilweise interponiert mit Chemotherapie – bestrahlt. So wurden z. B. zunächst die zervikalen und mediastinalen Bestrahlungsfelder und nach einer Erholungsphase die abdominellen Bestrahlungsfelder bestrahlt (O’Connell et al. 1975; Meyer und Hoppe 2012). Zudem wurde zur Vermeidung einer radiogenen Myelopathie bereits sehr früh durch Verwendung von Bleiblöcken die spinale Strahlendosis auf 20 Gy (Eghbali et al. 1978) beschränkt. Dadurch ist es automatisch zu einer reduzierten Hämatotoxizität gekommen. Daher ist rückblickend die Hämatotoxizität – auch in randomisierten Studien, die Therapiestandards gesetzt haben – selten umfangreich berichtet worden (Carde et al. 1988, 1993).
Dennoch können aus monozentrischen und nicht randomisierten Untersuchungen aus dem Beginn der Ära der Großfeldbestrahlungen des Morbus Hodgkin folgende Angaben als Faustformel für den klinischen Alltag dienen:
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Werden weniger als 25 % des Knochenmarks bestrahlt, treten in der Regel keine peripheren Blutbildveränderungen auf, da es kompensatorisch in den nicht bestrahlten Abschnitten des Knochenmarks zu einer signifikant gesteigerten Hämatopoese kommt.
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Werden 25–50 % des Knochenmarks bestrahlt, treten innerhalb von einer Woche Blutbildveränderungen auf.
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Der Nadir wird ca. 3–4 Wochen nach der letzten Bestrahlung beobachtet. Ein Interventionsbedarf besteht fast nie.
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Im Gegensatz zu den Thrombozyten- und Leukozytenwerten wird wegen der langen Zellzykluszeit der Erythrozyten in der Regel kein signifikanter Abfall des Hämoglobinwerts im peripheren Blutbild beobachtet, da es ca. 6–8 Wochen nach der letzten Bestrahlung zu einer Restitutio ad integrum des peripheren Blutbilds kommt. Interessanterweise kommt es dabei nicht zwangsläufig zu einer Erholung des Knochenmarks in den bestrahlten Knochenabschnitten, sondern die Erholung des Blutbilds beruht auf einer gesteigerten Hämatopoese des radiogen nicht exponierten Knochenmarks.
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Bei einer Bestrahlung von mehr als 50 % des Knochenmarks (z. B. bei total-lymphatischer Bestrahlung) kommt es bei ca. 60–85 % der Patienten zu einer etwa ein- bis zweijährigen Phase eines gestörten peripheren Blutbilds. Der etwa dreimonatige Nadir zeigt Thrombozytenwerte zwischen 20.000–80.000/μl, Leukozytenwerte zwischen 1000–3000/μl und Hämoglobinwerte zwischen 9–11 g/dl. Bei ca. 15 % der Patienten dauert die Regeneration länger als 2 Jahre. 2 Phänomene sorgen dennoch für eine vollständige Erholung des Blutbilds. Zum einem kommt es zu einer Expansion des Knochenmarks in die Röhrenknochen für einen Zeitraum von ca. 2 Jahren und zum anderen zu einer Regeneration des Knochenmarks im Bereich der bestrahlten Knochen des Stammskeletts. Letzterer Prozess ist sehr variabel und nimmt 1–5 Jahre in Anspruch (Mauch et al. 1995; Slanina et al. 1977; Rubin et al. 1973).
Bei der total-lymphatischen Bestrahlung wurden ca. 60–70 % und bei der „Extended-field“-Bestrahlung ca. 40–50 % des gesamten Knochenmarks bestrahlt. Für das Knochenmark scheint es eine tägliche Toleranzdosis von 0,25 Gy zu geben. Dosen bis 0,25 Gy führten bei Kaninchen, auch bei wiederholter Bestrahlung, nicht zu Veränderungen am Knochenmark oder peripheren Blutbild.
Für die simultane Radiochemotherapie existieren diesbezüglich keine aussagekräftigen klinischen Daten, da a priori von großvolumigen hoch dosierten Bestrahlungen und zeitlich naher Applikation der Chemotherapie (simultan oder sequenziell) verzichtet wurde. Dies deshalb, weil sich bereits Mitte der 1970er-Jahre bei der multimodalen Behandlung beim Morbus Hodgkin die Evidenz mehrte, dass nach Polychemotherapie gefolgt von sequenzieller total-lymphatischer Bestrahlung die Toleranz der Bestrahlung – unter anderem auch wegen der Hämatotoxizität – abnahm. Ursächlich für die schlechte Verträglichkeit der Bestrahlung war unter anderem die nicht vollständig abgeschlossene Regeneration des Knochenmarks (Prosnitz et al. 1976). Nach einer Polychemotherapie sollte daher ein Zeitintervall von 6–8 Wochen eingehalten werden, wenn im Anschluss eine Bestrahlung, die einen Großteil des Stammskeletts (≥50 %) einschließt, geplant ist.
Bei den aktuellen simultanen Behandlungen wird die Hämatotoxizität fast ausschließlich durch die Chemotherapie verursacht. Dies zeigen konsistent mehrere Studien, die die simultane Radiochemotherapie mit sequenzieller Chemotherapie und Strahlentherapie verglichen haben (Tab. 1). Die Verträglichkeit simultaner Radiochemotherapien hängt vielmehr von den anderen Risikoorganen (Ösophagus, Lunge etc.) ab. Obwohl – wie erwähnt – Großfeldbestrahlungen seit etwa 20 Jahren der Vergangenheit angehören und das Blutbild nur in seltenen Fällen radiogen beeinflusst wird, sind Blutbildveränderungen weiterhin von Relevanz für die Effektivität und Durchführung der Bestrahlungsserie.
Tab. 1
Vergleich simultane Radiochemotherapie, sequenzielle Chemotherapie und Strahlentherapie
Autor | Tumorentität | Therapie | Ergebnisse |
|---|---|---|---|
O’Connell et al. (1975) | M.-Hodgkin-Stadium I–III | „Extended-field“- (n = 41) vs. „Limited-field“-Bestrahlung gefolgt von MOPP (n = 31), 40 Gy Bestrahlungsdosis in beiden Armen | • Keine Korrelation zwischen Bestrahlungsfeld und Blutbild • Blutbildveränderung nur abhängig von Anzahl der Chemotherapiezyklen |
Farah et al. (1988) | M.-Hodgkin-Stadium I–II | Mantelfeld mit paraaortaler Bestrahlung, 36–45 Gy mit Boost von 10 Gy auf Bulk (n = 135) | • Radiogene Enteritis als limitierende Toxizität, 3,7 % Hämatotoxizität Grad III, dann mediane Bestrahlungspause von 28 Tagen zur Erholung des Blutbilds |
Bonadonna et al. (2004) | M.-Hodgkin-Stadium I–II | 4x ABVD + subtotale Lymphknotenbestrahlung mit 36–40 Gy (n = 66) vs. 4x ABVD + „Involved-field“-Bestrahlung mit 36–40 Gy (n = 70) | • Neutropenie Grad III: 9 % vs. 0,9 % • Keine Thrombopenien oder Anämien Grad ≥III • Keine Wachstumsfaktoren notwendig |
Press et al. (2001) | M.-Hodgkin-Stadium I–II | Subtotale Lymphknotenbestrahlung mit 36–40 Gy (n = 136) vs. subtotale Lymphknotenbestrahlung mit 36–40 Gy + 3x CMT (n = 166) | • Studie wegen Überlegenheit der kombinierten Modalität vorzeitig beendet • Infektionen Grad ≥III: 4 % vs. 13 % |
Longo et al. (1991) | M.-Hodgkin-Stadium I–III | Subtotale Lymphknotenbestrahlung mit 36–45 Gy (n = 51) vs. 6x MOPP (n = 55) | • Neutropenes Fieber: 0 % vs. 33 % |
Engert et al. (2007) | M.-Hodgkin-Stadium I–II | „Extended-field“-Bestrahlung mit 30 Gy + 10 Gy auf das „involved-field“ (n = 316) vs. 2x ABVD + „Extended-field“-Bestrahlung mit 30 Gy + 10 Gy auf das „involved-field“ (n = 311) | • Neutropenien Grad III während der Bestrahlung: 0,8 % vs. 2,6 % |
Engert et al. (2003) | M.-Hodgkin-Stadium I–II | 2x COPP + 2x ABVD + „Extended-field“-Bestrahlung mit 30 Gy + 10 Gy auf den Bulk (n = 470) vs. 2x COPP + 2x ABVD + „Involved-field“-Bestrahlung mit 30 Gy + 10 Gy auf den Bulk (n = 444) | • Neutropenien Grad III–IV während der Bestrahlung: 4,8 % vs. 2,3 % • Thrombopenien Grad III–IV während der Bestrahlung: 1,3 % vs. 0,3 % |
Curran Jr et al. (2011) | NSCLC-Stadium III | Chemotherapie mit Cisplatin/Vinblastin und sequenzieller Bestrahlung (n = 203) vs. Radiochemotherapie mit Cisplatin/Vinblastin (n = 203) vs. hyperfraktioniert akzelerierter Radiochemotherapie mit Cisplatin/Etoposid (n = 204) | • Leukopenien Grad III: 35 % vs. 33 % vs. 40 % (nicht signifikant) • Neutropenien Grad III: 19 % vs. 21 % vs. 27 % (nicht signifikant) • Thrombopenien Grad III: 2 % vs. 3 % vs. 7 % (nicht signifikant) |
Furuse et al. (1999) | NSCLC-Stadium III | Chemotherapie mit Cisplatin/Vindesin/Mitomycin und sequenzieller Bestrahlung (n = 158) vs. Radiochemotherapie mit Cisplatin/Vindesin/Mitomycin (n = 156) | • Leukopenien Grad III: 51,8 % vs. 22,4 %, p < 0.001 • Thrombopenien Grad III: 19,6 % vs. 35,2 %, p < 0,001 • 10-tägige Pause durch „Split-course“-Strahlentherapie im Arm der Radiochemotherapie hat Ergebnisse verzerrt |
Zatloukal et al. (2004) | NSCLC-Stadium III | Chemotherapie mit Cisplatin/Vinorelbine und sequenzieller Bestrahlung (n = 50) vs. Radiochemotherapie mit Cisplatin/Vinorelbine (n = 52) | • Vorzeitige Beendigung Chemotherapie wegen Hämatotoxizität: 12 % vs. 5,8 % • Chemotherapie konnte im simultanen Arm häufiger volldosiert appliziert werden als im sequenziellen Arm • Anämie ≥Grad III: 6 % vs. 12 % (nicht signifikant) • Neutropenie ≥Grad III: 40 % vs. 55 % (nicht signifikant) • Thrombopenie Grad ≥III: 2 % vs. 3 % (nicht signifikant) |
Perry et al. (1987) | Limited-disease-SCLC | Radiochemotherapie ab Kurs 1 mit Vincristin/Cyclophosphamid/Etoposid (n = 125) vs. Radiochemotherapie ab Kurs 3 mit Vincristin/Cyclophosphamid/Etoposid (n = 145) vs. alleinige Chemotherapie mit Vincristin/Cyclophosphamid/Etoposid (n = 129) | • Thrombopenie <25.000/μl: 1 % vs. 1 % vs. 2 % (nicht signifikant) • Medianes Leukozytennadir: 2000/μl vs. 1700/μl vs. 2800/μl (nicht signifikant) |
Tobias et al. 2009 | Kopf-Hals-Tumor, lokal, fortgeschritten | Alleine Bestrahlung (n = 233) vs. simultane Radiochemotherapie mit Methotrexat mono oder VMBF vs. Bestrahlung und sequenzielle Chemotherapie mit VMBF vs. Radiochemotherapie mit Methotrexat mono oder VMBF gefolgt von Chemotherapie mit VMBF | • Nur Septikämien berichtet: 0 % vs. 1 % vs. 0 % vs. 2 % |
Anämie
Prognostische Bedeutung der Anämie
Seit mehreren Jahrzehnten ist bekannt, dass eine Anämie vor und während einer kurativen Strahlentherapie mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Das Vorliegen einer Anämie ist ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor. Im Vergleich zur Therapie von hämatologischen Neoplasien werden bei der Strahlentherapie von soliden Tumoren seltener schwere transfusionspflichtige Anämien beobachtet (Dunst 2004). Pathophysiologisch handelt es sich überwiegend um eine hypoproliferative Anämie. Häufig ist diese multifaktoriell bedingt. Einerseits beruht sie meist auf einer tumorbedingten Inflammationsreaktion, die zu einer Eisenverwertungsstörung und verminderter Erythropoese im Knochenmark führt (Culis 2013; Steinberg 1989). Andererseits besteht häufig zusätzlich ein absoluter Eisenmangel durch okkulte oder klinisch manifeste Tumorblutungen sowie durch eine zu geringe Aufnahme über die Nahrung (Gaspar et al. 2015). Bei Tumoren im Becken (Zervixkarzinome, Rektum- und Prostatakarzinome) sowie Kopf-Hals-Tumoren zeigt sich ein schlechteres Outcome bei anämischen Patienten (Antanadou et al. 1998; Knocke et al. 1999; Stadler et al.1999; Varlotto und Stevenson 2005). Dabei ist der negative Einfluss zu geringer Hämoglobinwerte unabhängig davon, ob die Anämie prätherapeutisch schon bestand oder während der Therapie entsteht (Grogan et al. 1999; Dunst et al. 2003).
Tumorhypoxie durch Anämie
Die Wirkung der Strahlentherapie beruht auf der Anwesenheit von molekularem Sauerstoff, der in Gegenwart von Photonenstrahlung Sauerstoffradikale bildet, die für die Entstehung und Fixierung von DNA-Schäden verantwortlich sind. Eine Tumorhypoxie wird durch eine Anämie verstärkt, sodass unter hypoxischen Bedingungen die Strahlenwirkung erheblich abgeschwächt ist. In Tierexperimenten mit induzierter Anämie konnte eine verminderte Strahlenwirkung beobachtet werden. Dieser Effekt konnte durch Korrektur der Anämie mittels Gabe von Erythropoetin größtenteils wieder aufgehoben werden (Thews et al. 1998; Stüben et al. 2003). Des Weiteren werden unter hypoxischen Bedingungen zahlreiche Gene hochreguliert, die sekundär die Tumorbiologie (z. B. Angiogenese) beeinflussen und konsekutiv die Strahlenempfindlichkeit des Tumors herabsetzen (Harada et al. 2007; Hoeckel und Vaupel 2001).
Korrektur der Anämie und der Hypoxie
Im Bereich physiologischer Hämoglobinwerte (12–16 g/dl) besteht in der Regel kein Zusammenhang zwischen Anämie und Prognose, sodass der Hämoglobinwert nicht angehoben werden sollte. Erst bei erniedrigten Hämoglobinwerten scheint es hier einen Zusammenhang zu geben, der sich aber nicht in allen Studien konsistent zeigt (siehe Tab. 1). Die Definition eines zu geringen Hämoglobinwerts ist in der Literatur sehr heterogen definiert (9,5–14,5 g/dl; Rockwell et al. 2009).
Da die Hypoxie des Tumors und eine Anämie in Zusammenhang stehen, hat es zahlreiche Studien zur Korrektur von Tumorhypoxie und Anämie gegeben. Die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten war hierzu in der einzigen prospektiv randomisierten Studie mit dem Zielparameter Hämoglobinwert von 12,5 g/dl im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Transfusionen bei 132 Patientinnen, die eine definitive Strahlentherapie ihres lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms erhielten, mit einer besseren lokalen Kontrolle assoziiert (82 % vs. 70 %). Ein signifikanter Effekt auf das Überleben wurde allerdings nicht beobachtet (Bush 1986).
Die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten wurde aufgrund von inhärenten Risiken verlassen und ist nicht geeignet zur Korrektur der Anämie und Verbesserung der Tumoroxygenierung bei asymptomatischen Patienten mit einem Hämoglobinwert ≥7 g/dl (NCCN Guideline). In prospektiven Studien zeigte sich, dass die Gabe von Erythropoetin bei alleiniger definitiver Strahlentherapie den Hämoglobinwert signifikant anhebt. Die Ansprechraten sind generell sehr hoch, bedingt durch die im Vergleich zur Chemotherapie niedrigere Hämatotoxizität der Strahlentherapie (Bohlius et al. 2005; Lavey und Dempsey 1993).
Verschiedene prospektive Studien haben daher den Effekt von Erythropoetin mit teils kontroversen klinischen Ergebnissen untersucht (Tab. 2).
Tab. 2
Prospektive Studien mit Erythropoetin mit dem Ziel der verbesserten lokalen Tumorkontrolle
Autor | Tumorentität | Therapie | N | Ergebnisse |
|---|---|---|---|---|
Antonadou et al. 1998 | Tumor im Becken (gynäkologischer Tumor, Rektum-, Prostatakarzinom) | Alleinige oder postoperative kurative Radiotherapie ± Erythropoietin | 385 | • Höhere Hb-Werte während RT unter Erythropoietin: 12,9 vs. 10,6 g/dl (p=0,01) • Niedrigere Lokalrezidivrate unter Erythropoietin: 22/190 vs. 44/195 (p = 0,007) |
NOGGO-AGO intergroup study, Blohmer et al. 2011 | Zervixkarzinom nach Radikaloperation | Adjuvante Chemoradiotherapie ± Erythropoietin | 256 | • Weniger Anämien Grad II unter Erythropoietin (p = 0,001) • Reduzierter Transfusionsbedarf unter Erythropoietin (p = 0,005) • Trend zu niedrigerer Rezidivrate unter Erythropoietin: 11 % vs. 22 % • Kein Unterschied beim Gesamtüberleben (p = 0,63) |
ENHANCE-Studie, Henke et al. | HNO-Tumor | Alleinige oder postoperative kurative Radiotherapie ± Erythropoietin | 388 | • Hb-Anstieg im Erythropoietin-Arm signifikant größer • Tumorkontrolle im Plazebo-Arm besser als im Erythropoietin-Arm • Nichttumorbedingte Todesfalle unter Erythropoietin erhöht bei nicht radikaler R0-Resektion |
Lavey et al. 2004 | Zervixkarzinom | Definitive Radiochemotherapie mit Cisplatin wöchentlich | 53 | • Anstieg der Hb-Werte während Radiotherapie unter Erythropoietin • Bei Anämie (Hb <12,5 g/dl) Ziel-Hb-Wert von 12,5 g/dl bei 40 % erreicht • Höhe des Hb-Werts am Ende der Radiochemotherapie korreliert mit Survival (p = 0,02) • 13 % symptomatische tiefe Beinvenenthrombosen mit Lungenembolie |
RTOG 9903, Shenouda et al. 2015 | HNO-Tumor | Definitive Radiotherapie Stadium III und IV mit simultaner Chemotherapie ± Erythropoietin | 141 | • Höhere Hb-Werte während Radiotherapie unter Erythropoietin • Kein Unterschied bei Lokalrezidiven: 46,2 % vs. 39,4,6 % (p = 0,19) • Kein Unterschied beim Gesamtüberleben (p = 0,31) |
Zusammenfassend lässt sich durch die Applikation von Erythropoetin während der Bestrahlungsserie der Hämoglobinwert signifikant anheben und Anämien vermeiden. Ein signifikanter positiver Effekt auf das onkologische Outcome konnte bisher nicht beobachtet werden.
Das Risiko eines thrombembolischen Ereignisses negiert dabei möglicherweise die potenziell positiven Effekte von Erythropoetin (Engert et al. 2010; Ludwig et al. 2009; Tonelli et al. 2009), zumal In-vitro-Experimente Hinweise für ein aggressiveres Wachstumsverhalten von Tumorzellen unter Erythropoetin ergaben (Miller et al. 2009; Mohyeldin et al. 2005, 2007).
Wird während einer Bestrahlungsserie die Indikation zur Therapie mit einem Erythropoetinpräparat gestellt, ist die Applikation wegen der langen Halbwertszeit der zugelassenen Präparate zeitlich unabhängig von den Bestrahlungsfraktionen. Das Ziel ist die Anhebung des Hämoglobinwerts um 1–2 g/dl pro Monat. Während der Therapie kann es durch den gesteigerten Eisenverbrauch zu einem funktionellen Eisenmangel kommen. Daher müssen vor und unter der Therapie entsprechend den Fachinformationen des eingesetzten Präparats der Eisen- und Ferritinspiegel sowie die Transferrinsättigung kontrolliert werden; ggf. ergeben sich hieraus ein Korrekturbedarf und die Indikation zur Eisensupplementation.
Bei nicht ausreichender Therapieantwort (Hämoglobinanstieg <1 g/dl pro Monat und Retikulozytenzahl <40.000/μl) kann zunächst die Dosis nach Fachinformation des applizierten Präparats gesteigert werden. Falls dann binnen 4 weiteren Wochen kein Hämoglobinanstieg ≥1 g/dl eintritt, sollte die Therapie beendet werden und der Patient hämatologisch vorgestellt werden. Die U.S. Food and Drug Administration veröffentlichte 2007 einen Warnhinweis infolge der Ergebnisse aus 4 klinischen Studien, bei denen es in bis dato ungeprüften Behandlungsregimes bei Hämoglobinspiegeln über 12 g/dl zu einem signifikanten Anstieg der Mortalität gekommen war. Daraus ergeben sich folgende Empfehlungen zur Therapie:
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Die Therapie sollte bei Hämoglobinwerten ≥12 g/dl zunächst pausiert werden.
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Bei einem Abfall <12 g/dl kann die Therapie mit 75 % der Ausgangsdosis fortgesetzt werden.
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Zudem sollte die Therapie bei einem Anstieg >2 g/dl pro Monat pausiert werden und ebenfalls dosisreduziert (50–75 %) nach Anstiegskinetik fortgesetzt werden (FDA 2007).
Indikationen für Erythropoetin
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Die generellen Empfehlungen für den Einsatz von Erythropoetin (ASCO, NCCN, Fachinformationen der Präparate) gelten für die Radioonkologie.
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Ein eindeutiger Effekt von Erythropoietin auf lokale Kontrolle und Überleben ist bisher in randomisierten Studien nicht belegt.
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Zur lokalen Wirkungsverstärkung der Radiotherapie sollte Erythropoetin nicht verwendet werden.
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Bei Hämoglobinwerten >12g/dl sollte Erythropoetin wegen einer Übersterblichkeit nicht eingesetzt werden.
Neutropenie
Prognostische Bedeutung der Neutropenie und Rationale für die Stimulation der Granulopoese
Schwere Neutropenien treten bei der alleinigen kurativen oder palliativen Strahlentherapie sehr selten auf. Neutropenien traten früher bei Großfeldbestrahlungen (z. B. „Extendend-field“-Bestrahlung beim Morbus Hodgkin) auf (Mac Manus et al. 1995). Diese Zielvolumenkonzepte gehören mittlerweile der Vergangenheit an, sodass schwere radiogen-bedingte Neutropenien heutzutage eine Seltenheit sind. Die radiogene Knochenmarkdepression entwickelt sich im Gegensatz zur Neutropenie durch Chemotherapie eher langsam und zeigt durch eine Bestrahlungspause von einigen Tagen eine ausreichende Erholung.
Die Gesamtbehandlungszeit ist ein wichtiger Parameter für die Wirksamkeit der Bestrahlungsserie (de la Vega et al. 2016). Für den Einsatz von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF) spricht, dass länger dauernde Unterbrechungen der Bestrahlungsserie dadurch vermieden werden können. Dies gilt insbesondere für Patienten, die eine simultane Radiochemotherapie erhalten oder die sequenziell Radiotherapie und Chemotherapie erhalten.
Im Nebenbefund war ein theoretisch positiver Effekt von G(M)-CSF auf die radiogene Mukositis diskutiert worden.
Eine Besonderheit stellt die symptomorientierte palliative Milzbestrahlung bei fortgeschrittenen myeloproliferativen Erkrankungen dar. Durch die Bestrahlung der Milz kann es zu ausgeprägten Neutropenien und Thrombopenien kommen, insbesondere wenn vorab die verbliebene Hämatopoese im Knochenmark überschätzt und die extramedulläre Blutbildung in der Milz unterschätzt wurde. Die Rate an Grad-IV-Neutropenien beträgt etwa 20 % (Federico et al. 2009; Zaorsky et al. 2017). In Extremfällen kommt es dabei zu einer funktionellen Splenektomie. Diese birgt das Risiko eines Postsplenektomie-Syndroms, das in ca. 50 % der Fälle letal ist. Daher sollten Patienten vor Milzbestrahlung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenza Typ b, Meningokokken und jährlich gegen Influenza geimpft werden. Zudem empfiehlt sich eine orale Penicillinprophylaxe für 1–2 Jahre und lebenslang nach einem Postsplenektomie-Syndrom (Rubin und Schaffner 2014).
Klinische Ergebnisse
Der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF wurde bei Großfeldbestrahlungen oder Radiochemotherapie in mehreren prospektiven Phase-I/II-Studien untersucht. Diese Studien zeigten alle einen positiven Effekt auf den Verlauf der Neutropenie (Mac Manus et al. 1993; Schmidberger et al. 1993; Kolotas et al. 1996; Abitol et al. 1997; Riepl et al. 1997). Dadurch konnten Pausen vermieden werden. Ein positiver Effekt auf das onkologische Outcome wurde dabei nicht beobachtet. Diese Studien suggerieren den primär prophylaktischen Einsatz von G(M)-CSF bei vielen und/oder großen Zielvolumina nicht. Bei der alleinigen Bestrahlung und Gabe von Granulopoese-stimulierenden Faktoren kommt es in der Regel innerhalb kürzester Zeit (1–2 Tage) zu einem sprunghaften Anstieg der Leukozytenwerte (Schmidberger et al. 1993; Mac Manus 1995). In wenigen Fällen kommt es wegen einer nicht vollständigen Regeneration des Knochenmarks nach Polychemotherapie nicht zu einem adäquaten Anstieg der Leukozyten (Schmidberger et al. 1993).
In der klinischen Praxis erfolgt die Gabe nach der Bestrahlung. Dabei ist zu beachten, dass bei der Großfeldbestrahlung im radiogen nicht exponierten Knochenmark die stimulierte Leukopoese die Progenitorzellen der Granulopoese und der Erythropoese verdrängt. Im peripheren Blutbild zeigt sich eventuell eine transiente Thrombopenie. Die Anämie wird wegen der langen Lebensdauer der Erythrozyten normalerweise klinisch nicht signifikant manifest (Pape et al. 2006). In 2 älteren Studien mit überwiegend zweidimensionaler Bestrahlungsplanung zur Radiochemotherapie mit oder ohne prophylaktischer Stimulation der Granulopoese beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC; Bunn et al. 1995) und beim fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumor (Staar et al. 2001) wurden in den Armen mit Stimulation der Granulopoese vermehrt klinisch relevante Thrombopenien und nicht tumorbedingte Todesfälle beobachtet, sodass der Einsatz Granulopoese-stimulierender Faktoren während einer Radiochemotherapie nicht leichtfertig sein sollte.
Die Indikation zum Einsatz von Granulopoese-stimulierenden Faktoren besteht bei der kombinierten Radiochemotherapie, insbesondere wenn allein die simultan applizierte Chemotherapie ein inhärent erhöhtes Risiko für eine Neutropenie birgt (Faivre-Finn et al. 2017; Smith et al. 2015; Vehreschild et al. 2014) oder wenn nach einer Induktionschemotherapie zeitnah eine definitive Radiochemotherapie geplant ist (Geoffrois et al. 2018). Dabei ist eine primäre Neutropenieprophylaxe und Applikation von Granulopoese-stimulierenden Faktoren nur indiziert, wenn das Risiko einer febrilen Neutropenie >20 % beträgt oder wenn in einem vorherigen Zyklus der Chemotherapie bereits neutropenes Fieber auftrat.
Die Applikation erfolgt unabhängig von der Bestrahlung unmittelbar nach Applikation des Chemotherapiezyklus. Bei einem Risiko <20 % sollte keine Applikation von Granulopoese-stimulierenden Faktoren erfolgen. Ausgenommen sind Patienten >65 Jahre, komorbide Patienten oder Patienten, bei denen die Knochenmarksreserve aufgrund von Vortherapien kompromittiert ist (ASCO, NCCN, ESMO, DGHO).
Temporär wurde auf der Basis von Tierexperimenten ein positiver Effekt der prophylaktischen Gabe von GM-CSF bzw. G-CSF auf die Schwere der Mukositis bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die eine kurative Radiochemotherapie erhielten, diskutiert. Zusammenfassend ergab sich in randomisierten klinischen Studien weder für die topische Applikation (Sprinzl et al. 2001) noch für die subkutane Applikation (Makkonen et al. 2000; Ryu et al. 2007) im Vergleich zur konventionellen Mukositisprophylaxe ein Vorteil. Auch die vom Patienten berichtete Lebensqualität wurde dadurch nicht signifikant verbessert (Hoffman et al. 2014). Zu diesem Schluss kommt auch ein Cochrane-Review (Worthington et al. 2011).
Indikationen für G-CSF und GM-CSF
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Bei der simultanen Radiochemotherapie sollten G-CSF bzw. GM-CSF unabhängig von der Strahlentherapie zur Prophylaxe und Behandlung der schweren Neutropenie nach aktuellen Richtlinien (DGHO, ASCO, NCCN, ESMO) eingesetzt werden. Dies gilt insbesondere für aggressive Protokolle beim Bronchialkarzinom und bei Kopf-Hals-Tumoren.
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Der prophylaktische Einsatz von G(M)-CSF zur Mukositisprophylaxe bei simultaner Radiochemotherapie im Kopf-Hals-Bereich ist nicht indiziert.
Zusammenfassung
Für den maßvollen Einsatz von Wachstumsfaktoren bei Patienten unter Strahlentherapie gelten die Empfehlungen für die Chemotherapie. Spezifische Indikationen der primären Prophylaxe existieren für die Strahlentherapie nicht.
Literatur
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Ak N, Mauch PM (2009) Late effects of Hodgkin’s disease and its treatment. Cancer J 15:164–168
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