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Publiziert am: 03.12.2020

Kindliche Hirntumoren bei Erwachsenen: Pinealistumoren

Verfasst von: Peter Hau, Gabriele Schackert, Clemens Seidel, Wolfgang Wick und Michael Weller
Nach der aktuellen WHO-Klassifikation werden Pineozytome (WHO-Grad I), pineale parenchymale Tumoren intermediärer Differenzierung (PPID, WHO-Grad II, III), Pineoblastome (WHO-Grad IV) und papilläre Tumoren der Pinealisregion (WHO-Grad II, III) als Pinealisparenchymtumoren klassifiziert. Keimzelltumoren, die häufig in der Pinealisloge anzutreffen sind, sind etwa dreimal so häufig. Auch Epidermoide, Dermoide und gliale Tumoren können in der Pinealisloge aufreten. Mehr als die Hälfte der Patienten sind jünger als 20 Jahre. Die Patienten fallen in der Regel mit Hirndruckzeichen bei Verschlusshydrozephalus sowie Ataxie, Gesichtsfeldeinschränkungen, Augenmuskellähmungen und Persönlichkeitsveränderungen oder endokrinen Störungen auf. Pinealisparenchymtumoren werden zur Diagnosesicherung primär reseziert. Bei Verdacht auf Keimzelltumor muss eine Serum- und Liquordiagnostik mit Tumormarkern durchgeführt werden. Erscheint eine radikale Tumorentfernung nicht möglich, sollte zur Entlastung des Hirndrucks eine Ventrikulozisternostomie oder eine Shuntoperation vorgenommen werden. Subtotal resezierte Pineozytome werden überwacht und bei Progression reoperiert oder bestrahlt. Bei Pineoblastomen erfolgt nach der Resektion eine adjuvante Strahlentherapie. Die Neuroachsenbestrahlung ist bei spinaler Aussaat notwendig. Die Wirksamkeit der Chemotherapie ist nicht belegt. Pineoblastome haben ein relatives hohes Risiko zu rezidivieren und zeigen häufig eine Liquoraussaat.

Epidemiologie, Ätiologie, primäre Prävention und sekundäre Prävention

Häufigkeit/Prävalenz

Tumoren der Pinealisregion sind selten und machen als Gesamtgruppe 0,4–1 % aller Hirntumoren aus (Smoll 2012).
Keimzelltumoren, die häufig in der Pinealisloge anzutreffen sind, sind etwa dreimal so häufig wie Pinealisparenchymtumoren, werden im Kap. „Keimzelltumoren“ behandelt und werden hier nur in Abgrenzung zu den Pinealisparenchymtumoren besprochen. Auch Epidermoide, Dermoide und gliale Tumoren, insbesondere pilozytische Astrozytome, können in der Pinealisloge aufreten.

Inzidenz

Pinealisparenchymtumoren machen innerhalb der Pinealisloge 13 % (Pineocytom), 66 % (pineale parenchymale Tumoren intermediärer Differenzierung) bzw. 21 % (Pineoblastom) der Tumoren aus (Mottolese et al. 2015).

Altersverteilung

Mehr als die Hälfte der Patienten sind jünger als 20 Jahre (Smoll 2012).

Geschlechtsverteilung

Pinealisparenchymtumoren zeigen etwa eine gleiche Geschlechtsverteilung (Smoll 2012).

Ätiologie

Die Pinealisdrüse entwickelt sich früh in der Gestation als Ausstülpung am Dach des Dienzephalons im 3. Ventrikel. Pinealisparenchymtumoren entwickeln sich aus den Zellen der Pinealisdrüse.

Genetische Prädisposition

Eine genetische Prädisposition ist nicht bekannt.

Prävention

Daten zur primären und sekundären Prävention gibt es nicht.

Molekulare Pathogenese, Pathologie/Histologie, Molekularbiologie

Pathogenese und (Molekular-)Biologie

Pinealoblastome sind maligne Tumoren, die Verwandtschaft zu Medulloblastomen und neuroektodermalen Tumoren zeigen und zur Liquoraussaat neigen.

Pathohistologische Klassifikation

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation (Louis et al. 2016) werden Pineozytome (WHO-Grad I), pineale parenchymale Tumoren intermediärer Differenzierung (PPID, WHO-Grad II, III), Pineoblastome (WHO-Grad IV) und papilläre Tumoren der Pinealisregion (WHO-Grad II, III) als Pinealisparenchymtumoren klassifiziert.

Immunhistologie, Zytogenetik, Molekulargenetik

Pinealoblastome bestehen aus dichten Populationen kleiner primitiver Zellen, die neuroblastische Rosetten ausbilden können (Homer-Wright-Rosetten). Zu Pinealisparenchymtumoren liegen nur wenige Befunde vor. Kasuistisch wurden verschiedene zytogenetische Veränderungen beschrieben (Brown et al. 2006).

Tumor-/molekulargenetische Besonderheiten, molekulare Charakterisierung

Die Liquorzytologie gehört bei Pinealisparenchymtumoren zur Primärdiagnostik. Sie zeigt jedoch bei weniger als 10 % der Patienten eine Liquoraussaat an (Lutterbach et al. 2002).
Zur Abgrenzung von Keimzelltumoren spielen für Keimzelltumoren relevante Tumormarker in Liquor und Serum eine wichtige Rolle.

Stadieneinteilung

Eine Einteilung nach der TNM-Klassifikation erscheint nicht sinnvoll.

Diagnostik

Raumforderungen in der Pinealisloge bieten ein heterogenes Bild (Fang und Meyers 2013). Differenzialdiagnostisch können Pinealiszysten (Al-Holou et al. 2011) und Keimzelltumoren, Epidermoide und Dermoide sowie Gliome der Lamina tecti differenziert werden.
Pinealisparenchymtumoren werden zur Diagnosesicherung primär reseziert. Bei Verdacht auf Keimzelltumor muss eine Serum- und Liquordiagnostik mit Tumormarkern durchgeführt werden. Eine Liquorpunktion zum Nachweis von Tumorzellen darf nur vorgenommen werden, wenn es durch den Tumor nicht zu einem erheblich ausgebildeten Verschlusshydrozephalus gekommen ist und damit durch die Punktion die Gefahr einer Einklemmung besteht.

Labor

Neben Tumormarkern (siehe Kap. „Keimzelltumoren“) spielen andere Laborparameter eine untergeordnete Rolle. Eine Liquordiagnostik mit Liquorzytologie sollte – falls klinisch und bildgebend möglich – zur Ausbreitungsdiagnostik erfolgen.

Spezielle serologische Parameter

Spezielle serologische Marker existieren nicht.

„Klassische“ Tumormarker

Melatonin stellt keinen etablierten Tumormarker bei Pinealisparenchymtumoren dar.
AFP (Alphafetoprotein) findet sich bei Dottersacktumoren, Teratomen und gemischten Germinomen, bHCG (humanes Choriongonadotropin) weist auf Chorionkarzinome oder Tumoren mit Anteilen bHCG-produzierender Zellen hin, und PLAP (plazentare alkalische Phosphatase) ist besonders bei reinen Germinomen erhöht, als einzelner Marker jedoch nicht spezifisch für bestimmte Keimzelltumoren.

Molekulargenetische Marker

Molekulargenetische Marker sind bei Pinealisparenchymtumoren bisher nicht etabliert.

Apparative Diagnostik

Die Primärdiagnostik erfolgt mittels MRT des Gehirns mit Kontrastmittel, um die Ausdehnung des Tumors zu beurteilen und weitere Tumormanifestationen zu verifizieren bzw. auszuschließen (Choudhri et al. 2015). Zusätzlich erfolgt eine MRT der Neuroachse zur Bestimmung der Tumorausdehnung.

Spezifika

Weitere Spezifika existieren nicht.

Prognose und prognostische Faktoren

Frühstadien

Pineozytome sind gutartig. Pinealisparenchymtumoren intermediärer Differenzierung zeigen eine intermediäre Prognose. Das Pineoblastom ist ein maligner Tumor mit Neigung zur Liquoraussaat. In einer retrospektiven Fallanalyse an 31 Patienten mit Pineoblastomen betrug das mediane Überleben 8,7 Jahre, und die 2-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten waren 89,5 %, 69,4 % und 48,6 % (Farnia et al. 2014). Die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei Pineozytomen bei 100 %, 100 % und 67 % (Schild et al. 1993). Die Tumorausbreitung bei Diagnose, insbesondere das Ausmaß spinaler Metastasierung, ist ein prognostischer Faktor (Lutterbach et al. 2002).

Lokal fortgeschrittene Stadien

Zu Tumorstadien jenseits der Primärsituation liegen keine validen Daten vor.

Oligometastasierung

Zu Tumorstadien jenseits der Primärsituation liegen keine validen Daten vor.

Fortgeschrittene, disseminierte Stadien

Zu Tumorstadien jenseits der Primärsituation liegen keine validen Daten vor.

Charakteristika der Erkrankung im Krankheitsverlauf

Die Patienten fallen in der Regel erst mit Hirndruckzeichen bei Verschlusshydrozephalus auf. Häufige Symptome wie Ataxie, Gesichtsfeldeinschränkungen, Augenmuskellähmungen und Persönlichkeitsveränderungen erklären sich durch die anatomische Nachbarschaft. Endokrine Störungen (z. B. ein Diabetes insipidus) können ebenfalls auftreten.
Als Therapiefolge können hypothalamische oder endokrine Funktionsstörungen sowie Sekundärneoplasmen (vor allem Meningeome) auftreten.

Therapiestrategie

Die histologische oder tumormarkergestützte Diagnosesicherung ist Grundvoraussetzung für die Therapie von Tumoren der Pinealisregion. Sollte die Diagnose präoperativ nicht durch Bestimmung der Serum- und Liquortumormarker oder der Liquorzytologie eindeutig sein, sollte die radikale Tumorentfernung angestrebt werden. Bei allen Pinealisparenchymtumoren wird die möglichst radikale Resektion angestrebt (Sonabend et al. 2016).
Erscheint eine radikale Tumorentfernung nicht möglich, sollte zur Entlastung des Hirndrucks eine Ventrikulozisternostomie oder, wenn diese nicht möglich ist, eine Shuntoperation vorgenommen werden (Bruce und Ogden 2004).
Subtotal resezierte Pineozytome werden überwacht und bei Progression reoperiert oder bestrahlt. Bei Pineoblastomen erfolgt nach der Resektion eine adjuvante Strahlentherapie (54 Gy, 1,8- bis 2-Gy-Fraktionen). Die Neuroachsenbestrahlung (36 Gy) ist bei spinaler Aussaat notwendig. Bisher ist unklar, ob sie bei Pineoblastomen prophylaktisch erfolgen sollte (Schild et al. 1993). Die Wirksamkeit der Chemotherapie ist nicht belegt.

Chirurgie

Frühe Stadien

Benigne Zysten der Pinealisregion müssen, wenn sie stabil bleiben und nicht zu einer Verlegung des Aquädukts mit resultierendem Hydrozephalus geführt haben, nicht entfernt werden.
Pineozytome und Pineoblastome werden primär chirurgisch behandelt. Die operative Mortalität beträgt weniger als 5 % (Bruce und Ogden 2004; Hernesniemi et al. 2008; Qi et al. 2014). Die Größe des Eingriffes kann durch neuroendoskopische Vorgehensweise weiter reduziert werden (Thaher et al. 2014).
Keimzelltumoren werden bei entsprechenden Tumormarkern nicht operiert. Sollte die Diagnose nicht durch Tumormarkerbestimmung und Zytologie zu sichern sein, ist je nach Resultat der Schnellschnittuntersuchung die radikale Tumorentfernung Teil eines multimodalen Behandlungskonzeptes.
Bei Gliomen, die von der Lamina tecti ausgehen, wird das chirurgische Vorgehen kontrovers diskutiert. Es sollte keine radikale Resektion auf Kosten von neurologischen Ausfällen erzwungen werden. Neben dem Parinaud-Syndrom werden besonders Schädigungen der Colliculi inferiores mit konsekutiven Hörbeeinträchtigungen gefürchtet. Es empfiehlt sich, eine stereotaktische Biopsie zur Gewebsdiagnostik oder bei exophytisch wachsendem Tumor eine Teilresektion durchzuführen (Lapras et al. 1994; Lesniak et al. 2003). Ein durch den Tumor verursachter Hydrozephalus kann mit einer Ventrikulozisternostomie entlastet werden.
Meningeome in der Pinealisloge können je nach Lage über einen transtentoriellen Zugang in der Regel komplett entfernt werden.

Fortgeschrittene Stadien

Zu späteren Therapiestadien existieren keine validen Daten.
Bei irresektablen Tumoren und Hydrozephalus, der auf einer Verlegung des Aquädukts beruht, sollte eine Ventrikulozisternostomie bzw. Shuntoperation durchgeführt werden (Zhang et al. 2013).

Vorgehen nach primärer Systemtherapie und/oder lokale Maßnahmen

Hierzu existieren keine validen Daten.

Strahlentherapie/Strahlenchemotherapie

Frühe Stadien

Bei inoperablen Pineozytomen wurde von wenigen Autoren eine stereotaktische oder radiochirurgische Therapie als alternative Option mit hoher lokaler Langzeitkontrolle berichtet (z. B. Hasegawa et al. 2002; Reyns et al. 2006). Nach kompletter Resektion ist eine Bestrahlung nicht indiziert, nach inkompletter Resektion ist ihr Mehrwert nicht gesichert (Fauchon et al. 2000).
Bei PPID im Erwachsenenalter wurde in retrospektiven Serien eine verbesserte lokale Kontrolle durch adjuvante Bestrahlung gezeigt (Fauchon et al. 2000; Lutterbach et al. 2002). In einer älteren Serie von Schild et al., in der PPID enthalten waren, wurde durch lokale Bestrahlung von mehr als 50 Gy eine bessere lokale Kontrolle als bei niedrigeren Dosen erzielt (Schild et al. 1993).
Zu Pinealoblastomen stammen Daten aus prospektiven Studien mit geringen Fallzahlen bei Kindern. In amerikanischen Studien (Cohen et al. 1995; Jakacki et al. 1995) wurden durch die Kombinationstherapie aus kraniospinaler Bestrahlung und Chemotherapie 3-Jahres-PFS (progressionsfreies Überleben) von >60 % erreicht. In deutschen Studien zeigte sich nach diesem Konzept (35 Gy CSI [„craniospinal irradiation“], 54 Gy Tumorboost) bei 6 Kindern im Alter von >3 Jahren ein beachtliches medianes Überleben von 7,9 Jahren (Hinkes et al. 2007). Eine korrekte Therapieplanung ist essenziell, die inkorrekte Zielvolumenabdeckung der kraniospinalen Achse ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert (Timmermann et al. 2002).

Fortgeschrittene Stadien

Hierzu existieren keine validen Daten.

Systemische und lokoregionäre Therapie

Der Stellenwert der Chemotherapie bei Tumoren der Pinealisregion ist lediglich bei Keimzelltumoren etabliert.
Bei nach Strahlentherapie progredienten Pinealoblastomen können bei nicht ausreichender Datenlage auf individueller Basis Cisplatin-haltige Protokolle eingesetzt werden (Galanis et al. 1997). In einer weiteren Studie erzielte hoch dosiertes Cyclophosphamid bei Kindern mit Pineoblastom lang anhaltende Stabilisierungen und Tumorrückbildungen (Ashley et al. 1996). Andere in kleinen Fallserien oder Einzelfällen eingesetzte Substanzen sind Vincristin, Lomustin, Etoposid, Actinomycin D und Methotrexat.

Wahl der Therapie

Eine makroskopisch möglichst komplette Resektion ist bei allen Pinealisparenchymtumoren indiziert und verbessert die Prognose (Fauchon et al. 2013). Bei Hydrozephalus occlusus sind eine Ventrikulozisternostomie oder ein Shunt indiziert (Zhang et al. 2013).
Bei Pineoblastomen liegen Daten zur Wirksamkeit der Strahlentherapie in der Erst- oder Rezidivtherapie vor. Bei Progression kann eine Cisplatin- oder Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie durchgeführt werden (Ashley et al. 1996; Galanis et al. 1997).
Bei allen anderen Pinealisparenchymtumoren wird primär nur eine Resektion mit kurativem Ansatz durchgeführt.

Neoadjuvante/perioperative Therapie (bei kurativer Intention)

Die neoadjuvante Chemotherapie spielt nur bei Germinomen und anderen Keimzelltumoren eine Rolle. Bei Pinealisparenchymtumoren spielt die neoadjuvante Chemotherapie keine Rolle.

Adjuvante postoperative Therapie

Bei Pineoblastomen existieren Daten mit schwacher Evidenz zur Wirksamkeit von Cisplatin- und Cyclophosphamid-basierten Schemata (Ashley et al. 1996; Galanis et al. 1997).

Lokal fortgeschritten, ohne Fernmetastasierung

Zu dieser Situation liegen für Pinealisparenchymtumoren keine aussagekräftigen Daten vor.

Oligometastasierung und/oder Primärtumor

Zu dieser Situation liegen für Pinealisparenchymtumoren keine aussagekräftigen Daten vor.

Primär disseminiert und/oder Primärtumor in situ

Zu dieser Situation liegen für Pinealisparenchymtumoren keine aussagekräftigen Daten vor.

Postoperative (Chemo-)Therapie nach sekundäre Resektion bei lokal fortgeschrittenem Stadium

Zu dieser Situation liegen für Pinealisparenchymtumoren keine aussagekräftigen Daten vor.

Nachsorgeschema nach primär kurativer Therapie

Bei Pinealisparenchymtumoren erfolgt eine regelmäßige Nachsorge mit MRT des Gehirns, bei Liquoraussaat auch des Rückenmarks. Pineoblastome haben ein relatives hohes Risiko zu rezidivieren und zeigen häufig eine Liquoraussaat. Die Diagnostik neurologischer Spätfolgen nach Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie muss in die Nachsorge mit einbezogen werden.

Vorgehen nach der Erstlinientherapie (Salvagetherapie)

Zu dieser Situation liegen für Pinealisparenchymtumoren keine aussagekräftigen Daten vor. Eine erneute Resektion, Strahlentherapie und der Einsatz Cisplatin-haltiger Chemotherapieschemata können geprüft werden.

Aktuelle Entwicklungen

Die Therapie von Pinealisparenchymtumoren ist bisher nicht prospektiv untersucht. Neue Therapiekonzepte sollten im Rahmen klinischer Studien untersucht werden.

Therapieschemata

Therapieschemata können bei Pinealisparenchymtumoren nicht empfohlen werden.

Besondere Hinweise

Patienten mit Keimzelltumoren sollten nach Möglichkeit im Rahmen aktueller internationaler Studien behandelt werden.
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