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Kompendium Internistische Onkologie
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Publiziert am: 10.02.2022

Klinische Studien auf der Basis molekularer Charakterisierung von Tumoren

Verfasst von: Christian Dittrich
Retrospektive und prospektive Untersuchungen belegen, dass die Machbarkeit von molekularem Profiling, d. h. der genomischen Charakterisierung von Tumoren, im akademischen und auch im gehobenen Routine-Setting gegeben ist. Die Frage, ob bzw. inwieweit eine auf Basis derartiger Analysen zusammengestellte („matched“) Therapie zu besseren Ergebnissen als Standardtherapie führt, muss als nach wie vor nicht endgültig geklärt eingestuft werden. Die Studien, die einen Vorteil für gematchte Therapie nahelegen, sind retrospektiven Charakters und damit für Bias anfällig. Die bisher einzigen beiden prospektiv randomisierten Studien, die sich dieser Fragestellung angenommen haben, verliefen negativ, und Ergebnisse weiterer prospektiv randomisierter Studien sind noch ausständig. Wenngleich einzelne, meist einarmige Strategiestudien einen Vorteil für Therapie gemäß molekularem Profiling suggerieren, ist die Datenlage bisher nicht reif genug, um ein derartiges Vorgehen oder sogar eine Kommerzialisierung derartiger Testungen jenseits von laufend anzupassenden Behandlungsrichtlinien außerhalb von klinischen Prüfungen, d. h. für die klinische Routine, zu empfehlen.

Standortbestimmung der Testung von Tumorgewebe für die Auswahl bzw. Zusammenstellung der antitumoralen Therapie

Nach einer Phase eindrucksvoller Erfolge durch den Einsatz von Chemotherapie, wodurch zuvor unheilbare Tumorentitäten, wie Morbus Hodgkin oder Hodentumoren, in hohem Ausmaß geheilt werden konnten, stellte sich bei vielen anderen Entitäten eine weniger zufriedenstellende Erfolgsbilanz mit unterschiedlichen Ansprechraten, begleitet von mitunter beträchtlicher Toxizität, ein. Dieser Umstand ließ früh den Wunsch entstehen, Testsysteme zu entwickeln, die in der Lage sein sollten, insbesondere die antitumorale Aktivität bzw. das Ansprechverhalten einzelner Chemotherapeutika bereits vor deren Einsatz beim individuellen Patienten zu erfassen, um die Zusammenstellung der Chemotherapie danach auszurichten.
Die unterschiedlichsten Testsysteme wiesen im Allgemeinen höhere Voraussagerichtigkeit für Resistenz als für Sensitivität auf (Salmon et al. 1980; Dittrich 1987; Hoffmann et al. 1999; Fiebig et al. 2004). Obwohl manche Ansätze bis zur Kommerzialisierung entwickelt und auch in der Routine eingesetzt wurden, ist es mangels Validierung, dass Behandlung auf Basis der Therapiezusammenstellung nach dem präklinischen Testergebnis zu besserem Ergebnis (längerem Überleben) als unter der aktuell besten Standardtherapie führt, nie zum Durchbruch der personalisierten Therapieauswahl/-zusammenstellung gekommen.
Die erste Studie, die die Hypothese des Vorteils personalisierter Therapie in prospektiv randomisierter Weise getestet hat, war eine, die die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem, großteils vorbehandeltem Ovarialkarzinom entweder mit Standardtherapie oder mit einer Therapie auf Basis der Ergebnisse der Testung an deren klonierten Tumorzellen vornahm. Jedoch wurde der hypothetisierte Überlebensvorteil nicht erreicht, sondern lediglich eine signifikant höhere Rate an objektivem Ansprechen (OR, „objective response“; 28 % versus 11 %, p = 0,03; Von Hoff et al. 1991).
Eine spätere Studie, die auf Basis eines anderen präklinischen Testsystems, eines Adenosintriphosphat-(ATP-)basierten Chemosensitivitätsassays, diese Hypothese ebenfalls bei Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom testete, konnte auch keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben (OS, „overall survival“) oder progressionsfreien Überleben (PFS, „progression-free survival“) nachweisen (Cree et al. 2007).
Stagnation in der Verbesserung der Wirksamkeit antitumoraler Therapien und insbesondere ineffektive Arzneimittelentwicklung mit hohen Raten des Scheiterns beim Übergang von einer klinischen Prüfphase in die nächste, insbesondere in die Phase 3, sowie Stagnation bei der Arzneimittelzulassung haben das Institute of Medicine der Vereinigten Staaten von Nordamerika (U.S. IOM) zu einem äußerst kritischen Bericht veranlasst, der zur Effizienzsteigerung durch rationalere Studienführung bei gleichzeitig geringer werdenden Ressourcen aufrief (DiMasi et al. 2003; Kola und Landis 2004; Walker und Newell 2009; Institute of Medicine 2010, 2013; Hay et al. 2014; Thomas et al. 2016).
Durch enorme technologische Entwicklungen, die die Sequenzierung des menschlichen Genoms ermöglichten, ist es zu wesentlichen molekularbiologischen Erkenntnissen und im Zusammenhang damit zu solchen des heutigen Verständnisses von Krebs gekommen (Hanahan und Weinberg 2000, 2011). Die Konzepte von „onkogenen Treibern“ und „Onkogenabhängigkeit“ haben stark verändernden Einfluss auf die Entwicklung von antitumoralen Wirkstoffen genommen (Weinstein 2002; Weinstein und Joe 2008; Luo et al. 2009; Vogelstein et al. 2013).
Die Entwicklung von gegen molekulare, malignitätsassoziierte Zielstrukturen gerichteten Wirkstoffen hat mittlerweile zu substanziellen therapeutischen Verbesserungen bei durch genomische Alterationen definierten Tumorentitäten bzw. Subentitäten früher nicht fragmentierter Tumorentitäten geführt und ist von der Einsetzung einer neuen Einteilung von Krebserkrankungen begleitet (National Research Council 2011). Letztere ist die Grundlage der sogenannten Präzisionsmedizin (Yates et al. 2018).
Präzisionsmedizin
Unter Präzisionsmedizin ist die „individuelle Zusammenstellung der medizinischen Behandlung nach den Charakteristika jedes einzelnen Patienten zu verstehen, um Individuen in Subpopulationen zu unterteilen, die sich hinsichtlich ihrer Anfälligkeit für eine spezielle Erkrankung oder ihrer Reaktion auf eine spezifische Behandlung unterscheiden. Prophylaktische und therapeutische Interventionen werden so auf diejenigen, die davon profitieren könnten, fokussiert, wobei gleichzeitig Kosten und Nebenwirkungen von jenen abgewendet werden, die davon nicht profitieren“ (President’s Council of Advisors on Science and Technology 2008).
Die European Society for Medical Oncology (ESMO) favorisiert den Begriff der Präzisionsmedizin gegenüber dem der sogenannten personalisierten Medizin, um die Missinterpretation zu vermeiden, dass damit die Entwicklung eines Wirkstoffs oder einer Behandlung für einen einzelnen Patienten gemeint sein könnte (National Research Council 2011). Andere Gründe für die Vermeidung der Verwendung des Begriffs personalisierte Medizin liegen darin, persönlichkeitsabhängige Faktoren eines Patienten wie persönliche Präferenz oder kognitive Aspekte und schließlich Komorbiditäten als bestimmende Faktoren für eine rationale Therapiewahl in diesem Zusammenhang auszuschließen (Yates et al. 2018).
Molekulare Charakterisierung genomischer Alterationen von Tumoren (molekulares Profiling) wurde schrittweise einerseits in Hinblick auf ihre Machbarkeit und andererseits insbesondere mit der Absicht, dadurch zu besseren Therapieergebnissen zu gelangen, in komplexen Studien vorgenommen bzw. analysiert. Tab. 1 gibt einen Überblick der in der Folge im Detail angeführten Arten an Studien.
Tab. 1
Studien mit dem Ziel der Integration genomischer Charakterisierung von Tumoren
Art der Studien
Ziele/Besonderheiten
Screening-Studien
Matched versus non-matched
Erstellung von (kompletten) molekularen Profilen zur darauf aufbauenden Wahl der Arzneimittel und Klärung von deren Machbarkeit auch für die klinische Routine
Matched versus non-matched: Beurteilung, ob bzw. inwieweit Therapie nach molekularem Profil („matched“) gegenüber einem Standard („non-matched“) überlegen ist
Umbrella-Studien
Untersuchung multipler gegen molekulare Zielstrukturen gerichteter Wirkstoffe bei durch molekulares Profiling oder durch Bestimmung von Biomarkern definierten Subtypen einer Tumorart
Plattform-Studien
Prinzip wie bei Umbrella-Studien, wobei die getesteten Wirkstoffe nach einem rationalen Algorithmus in die Plattform eintreten oder diese verlassen
Basket-Studien
Multipel-/Parallel-Basket-Studien
Testung eines gegen eine molekulare Zielstruktur gerichteten Wirkstoffs bei verschiedenen Tumorarten oder deren Subtypen
Multipel-/Parallel-Basket-Studien: Testung der Aktivität von neuen Wirkstoffen oder von üblicherweise für andere als die getesteten Tumorentitäten bereits zugelassenen Arzneimittel in Off-Label-Indikationen bei spezifischen Wirkstoff-Zielstruktur-Baskets
Algorithmus-basierte Strategiestudien
Nicht-randomisiert/randomisiert
Prüfung, ob Therapie, ausgeführt nach dem präzisionsmedizinischen Prinzip, d. h. nach dem Ergebnis von molekularem Profiling, zu besseren Ergebnissen führt als Standardtherapie
Nicht-randomisiert/randomisiert: Erste derartige Studien erfolgten nicht-randomisiert, spätere randomisiert

Screening-Studien

Die gezielte Bestimmung spezieller genomischer Alterationen ist mittlerweile zum Standard für die Therapiewahl bei einigen Tumorarten, wie z. B.
  • Sarkom und
  • Karzinomen von Lunge, Brust, Schilddrüse, Eierstock oder Dickdarm,
geworden. Das wirft jedoch die Frage auf, ob durch Erstellung von (kompletten) genomischen Profilen in der Routine bereits heutzutage klinisch therapeutische Verbesserungen erreicht werden können. Dazu gibt es zahlreiche retrospektive und prospektive Untersuchungen, die zunächst die Beantwortung der Frage nach der Machbarkeit im Sinne von Durchführbarkeit zum Ziel hatten (Bedard et al. 2013; MacConaill et al. 2014; André et al. 2014b; Meric-Bernstam et al. 2015; Hirshfield et al. 2016; Zehir et al. 2017; Jordan et al. 2017; Horak et al. 2017; Horak 2018; Moorcraft et al. 2018; Trédan et al. 2019; Lamping et al. 2020) (Abb. 1).
Die in Abb. 1 und 2 aufgelisteten gescreenten Patientenpopulationen umfassen zwischen rund 100 und 10.000 Patienten, deren Tumoren mit den unterschiedlichsten Methoden untersucht wurden, unter anderem mit
  • Immunhistochemie (IHC, „immunohistochemistry“),
  • Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung (FISH, „fluorescence in situ hybridisation“),
  • vergleichender genomischer Hybridisierung (CGH, „comparative genome hybridisation“),
  • Sequenzierung nach Sanger („Sanger sequencing“),
  • gezielter Sequenzierung („targeted sequencing“),
  • Gesamt-Exom-Sequenzierung (WES, „whole exome sequencing“),
  • Gesamt-Genom-Sequenzierung (WGS, „whole genome sequencing“),
  • Sequenziermethoden der nächsten Generation (NGS, „next generation sequencing“),
  • RNA-Sequenzierung (RNA sequencing),
  • Transkriptom-Sequenzierung („transcriptome sequencing“),
  • massenspektroskopischer Mutationsanalyse,
  • massenspektrometrischer Genomanalyse (OncoMap) oder
  • MALDI-TOF-Massenspektrometrie („matrix-assisted laser desorption ionisation-time-of-flight mass spectrometry“).
Von den primär für solche Untersuchungen vorgesehenen Patienten gilt es, deren Einwilligungserklärung („informed consent“) einzuholen und festzustellen, ob genügend Gewebe in ausreichender Qualität zur Verfügung steht. Im nächstfolgenden Schritt wird untersucht, ob und allenfalls wie viele und welche genomische Alterationen vorliegen, und dann erfolgt die kritische Einschätzung, ob diese als aktionabel eingestuft werden können.
Nachdem Aktionabilität durch verschiedene Arbeitsgruppen unterschiedlich definiert war – was auch zu nicht gänzlich vergleichbaren Einschätzungen bezüglich der Auffindungsrate beigetragen hat –, hat eine Arbeitsgruppe der ESMO, nämlich die Translational Research and Precision Medicine Working Group, eine Skala ausgearbeitet, die molekulare Zielstrukturen für die Präzisionsmedizin nach deren Grad an Evidenz für ihre klinische Nützlichkeit klassifiziert (MacConaill et al. 2014; Andre et al. 2014a; Dienstmann et al. 2015; Carr et al. 2016; Mateo et al. 2018; Condorelli et al. 2019). Damit wurde auch einer lange Zeit offenen Forderung nach Harmonisierung und Vergleichbarkeit entsprochen (Hyman und Solit 2015).
Die Frage der Machbarkeit wird schließlich davon bestimmt, ob den Patienten, bei denen eine oder mehrere aktionable genomische Alteration(en) identifiziert wird/werden, eine diesem Genotyp entsprechende Therapie verabreicht werden kann/soll; sei es
  • in Form eines bereits für diese Alteration registrierten Arzneimittels oder
  • eines Arzneimittels im Off-Label-Gebrauch oder
  • im Rahmen einer klinischen Prüfung.
In einer rezenten Analyse lag die Rate an Patienten mit aktionablen genomischen Alterationen bei einer Ausgangspopulation von rund 41.000 Patienten, die
  • in 18 Studien in den Screening-Prozess aufgenommen worden waren und
  • von denen rund 18.000 Patienten in 17 Studien evaluierbar und
  • die einer derartigen genomischen Untersuchung mit auswertbarem Ergebnis unterzogen worden waren,
im Median bei 58 % (Range 26–96 %), bei großen Studien mit über tausend Patienten zwischen 26–64 % und lediglich bei kleinen Studien mit rund hundert Patienten viel höher (>80 %) (Abb. 1 und 2) (Dittrich 2020).
Von diesen Patienten mit aktionablen genomischen Alterationen erhielt eine unterschiedlich große Subgruppe von 2–65 % (24 % im Median) eine gegen eine molekulare Zielstruktur gerichtete („targeted“) Therapie mit gegen molekulare Zielstrukturen gerichteten Wirkstoffen (MTA, „molecularly targeted agents“). Wird die Gesamtheit der eingebrachten Patienten betrachtet, so ergibt sich eine Rate von 1–39 % (13 % im Median) an aufgrund molekularer Charakterisierung erfolgter Therapie mit MTA. Die Rate an Krankheitskontrolle (DCR, „disease control rate“) bzw. klinischem Benefit (CBR, „clinical benefit rate“), definiert als die Summe aus
  • komplettem Ansprechen (CR),
  • partiellem Ansprechen (PR) und
  • Krankheitsstabilisierung (SD),
lag
  • bei den Patienten mit aktionablen genomischen Alterationen unter Therapie mit entsprechenden MTA im Median bei 24 % (Range 7–52 %),
  • bei den auswertbaren Patienten im Median bei 10 % (Range 1–26 %) und
  • bei allen eingebrachten Patienten im Median bei 6 % (Range 1–18 %).
Die Rate an klinisch objektivem Ansprechen (ORR, „objective response rate“), definiert als die Summe aus CR und PR,
lag
  • bei den Patienten mit aktionablen genomischen Alterationen unter Therapie mit entsprechenden MTA im Median bei 14 % (Range 2–19 %),
  • bei den auswertbaren Patienten im Median bei 1 % (Range 1–9 %) und
  • bei allen eingebrachten Patienten im Median bei 1 % (Range 0,5–6 %) (Dittrich 2020).
Diese Studienergebnisse beweisen die prinzipielle Machbarkeit systematischer molekularer Charakterisierung von unselektionierten Patienten. In einem spiegeln sie jedoch in enttäuschender Weise das ungünstige Verhältnis von Aufwand und Kosten zum ernüchternden klinischen, auf diesen Daten beruhenden Behandlungsergebnis wider. Der Vollständigkeit halber muss ergänzt werden, dass Aktionabilität nicht in allen zitierten Untersuchungen explizit angeführt ist. Auch gibt es Publikationen, die diese zwar angeben, ohne jedoch eine nähere Spezifizierung vorzunehmen. Das führt dazu, dass in den summarischen Betrachtungen unterschiedlich definierte Angaben zur Aktionabilität zusammengefasst sind (Abb. 1 und 2). Mittlerweile hat die ESMO Precision Medicine Working Group Empfehlungen für den Einsatz von NGS bei Patienten mit bestimmten soliden metastasierten Tumoren erstellt (Mosele et al. 2020). Diese sollen den evidenzbasierten Einsatz molekularer Charakterisierung in der Routine vom nicht indizierten generellen Einsatz dieser Vorgehensweise außerhalb von Forschungsprogrammen klar trennen.
Als Hauptargumente für die laut den in den Abb. 1 und 2 angeführten Screening-Studien mit median 13 % (Range 1–39 %) als niedrig einzustufende Machbarkeit der molekularen Tumorcharakterisierung für die Auswahl entsprechend passender gegen aktionable genomische Alterationen gerichtete („matched“) Wirkstoffe ist
  • einerseits die relative Seltenheit solcher Alterationen jenseits der bereits in der Routine genützten anzuführen.
  • Andererseits wird der Mangel an MTA als Ursache für die noch niedrigen Raten an gegen molekulare Zielstrukturen gerichtete Therapien angeführt (Meric-Bernstam et al. 2015; Tannock und Hickman 2016; Holch et al. 2017; Moorcraft et al. 2018; Presley et al. 2018).
Schließlich ist in diesem Zusammenhang erwähnenswert, dass insbesondere Untersucher vom UC San Diego Moores Cancer Center, M.D. Anderson Cancer Center, Johns Hopkins Cancer Center und auch solche vom Princess Margaret Hospital, von einem Community Oncology Setting sowie das Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) Therapieergebnisse, basierend auf molekularen Charakterisierungen, mit solchen, die nicht auf derartigen Charakterisierungen basierten, im Rahmen derartiger Screening-Studien verglichen haben („matched versus non-matched“) (Kris et al. 2014; Schwaederle et al. 2016; Wheler et al. 2016; Stockley et al. 2016; Dalton et al. 2017; Presley et al. 2018; Tsimberidou et al. 2019) (Abb. 2):
  • Während Presley et al. (2018) ihr Ziel, eine verringerte 1-Jahres-Mortalität, nicht erreichten, fanden Wheler et al. (2016) das gewählte Studienziel, nämlich den Nachweis der Nützlichkeit molekularer Charakterisierung von genomischen Alterationen, zwar konzeptionell erbracht, jedoch unter sehr eingeschränkten Bedingungen.
  • Stockley et al. (2016) berichteten signifikant besseres Ansprechen, jedoch ohne Vorteil für OS.
  • Kris et al. (2014) gaben ein von 2,4 Jahren auf 3,5 Jahre gesteigertes medianes Überleben unter genomanalysebasierter Therapie an.
In der monozentrischen, am Johns Hopkins Cancer Center durchgeführten Studie (GAITWAY, „Genetic Alterations in Tumors With Actionable Yields“) wurden für Therapie gemäß molekularem Profil (MP) („matched“) gegenüber Standardtherapie („non-matched“) positive Ergebnisse erzielt (PFS 5,0 Monate versus 2,97 Monate; PFS 6-Monats-Rate 43 % versus 20 %). In der gematchten Therapiegruppe war das PFS2/PFS1-Ratio in 50 % ≥2 (Dalton et al. 2017).
Tsimberidou et al. (2012) publizierten eine erste Screening-Studie mit signifikanten Vorteilen hinsichtlich
  • ORR (p < 0,0001),
  • Zeit bis zum Therapieversagen (TTF, „time to treatment failure“; p < 0,0001) und
  • medianem OS (p = 0,017) für die Behandlung von Patienten, deren Therapie nach molekularer Charakterisierung zusammengestellt worden war,
und konnten diese Ergebnisse bei einer Validierung dieser Studie im Wesentlichen bestätigen (Tsimberidou et al. 2014). Zusammenfassend wurden die Ergebnisse, in der Tendenz unverändert, in der IMPACT-(„Initiative for Molecular Profiling and Advanced Cancer Therapy“-)Studie 2019 publiziert (Tsimberidou et al. 2019).
Eine Metaanalyse von Schwaederle et al. (2016) verdient separate Erwähnung. Auch in dieser Untersuchung (PREDICT, „Profile Related Evidence Determining Individualized Cancer Therapy“) wiesen Patienten unter Therapie nach molekularer Charakterisierung
  • eine signifikant höhere DCR (CR + PR + SD ≥ 6 Monate; p ≤ 0,020) und
  • ein signifikant längeres medianes PFS (p = 0,039) auf.
  • Längeres OS konnte jedoch ausschließlich, mit einem höheren „matching score“ verknüpft, in der multivariaten Analyse nachgewiesen werden.
All diesen vergleichenden Aussagen der in Abb. 2 angeführten Studien haftet jedoch trotz der Gleichgerichtetheit der Ergebnisse die Einschränkung an, dass es sich um retrospektive Analysen von nicht-randomisierten Untersuchungen handelt, mit all den Anfälligkeiten für Bias, die dabei zu berücksichtigen sind. Daher darf aufgrund dieser Analysen nicht die Behauptung aufgestellt werden, dass Behandlung nach Genomanalyse jenseits der etablierten biomarkerbasierten Therapie von therapeutischem Vorteil gegenüber einem bisherigen Standardvorgehen wäre. Wohl aber sind die Ergebnisse der in Abb. 1 und 2 angeführten Analysen sowie die Metaanalyse solcher Daten Grund, die Integration umfassender genomischer Analysen für die Ableitung von adäquaten Therapien, vorzugsweise im Rahmen von prospektiv randomisierten klinischen Prüfprotokollen, voranzutreiben.
Voraussetzung für biologie-, d. h. biomarker- bzw. MP-basierte klinische Prüfungen ist,
  • dass für die jeweilige molekulare Alteration zunächst in präklinischen Modellen (z. B. PDX, „patient-derived xenograft“) gezeigt worden war, dass eine solche Alteration die mögliche Entfaltung der Aktivität des experimentellen Wirkstoffs vorauszusagen imstande ist.
  • Außerdem muss ein störungsunanfälliger Bioassay zu dessen Bestimmung vorliegen (Andre et al. 2011).
Die früher etablierte Vorgangsweise, prädiktive Biomarker durch retrospektive Analysen klinischer Phase-2-/-3-Prüfungen mit „all comers“, d. h. allen konsekutiv eingebrachten Patienten, zu identifizieren, ist für seltene onkogene Zielstrukturen ungeeignet, und das gilt mittlerweile auch für häufig auftretende Tumorentitäten, die durch molekulare Charakterisierung in mehrere seltene Subtypen fragmentiert wurden (Jordan et al. 2017).

Master-Protokolle

Die Notwendigkeit in Zeiten immer kleiner werdender Tumorsubpopulationen und gleichzeitig enger werdender Ressourcen rascher zu besseren Ergebnissen zu kommen, hat nach Strukturen, die eine Effizienzsteigerung ermöglichen, suchen lassen. Diese scheint durch die Entwicklung sogenannter Master-Protokolle gegeben (Woodcock und LaVange 2017; Renfro und Sargent 2017; siehe Kap. „Methoden klinischer Prüfung in der Onkologie“).
Vom Grundsatz her kommen Master-Protokolle dem Anspruch entgegen, mehrere Fragen gleichzeitig effizienter in kürzerer Zeit zu beantworten. Im Konkreten bedeutet das,
  • Steigerung der Effizienz durch molekulare Charakterisierung und
  • gesteigerte Rekrutierung von Patienten mit verschiedenen (Sub-)Typen an Malignomen
  • unter Verwendung eines einzigen Prüfprotokolls bzw.
  • einer übergeordneten Struktur der klinischen Prüfung, d. h. Studienlogistik und Studieninfrastruktur.
Während die Screening-Effizienz in Form der Erfassung von Abnormalitäten bei multiplen potenziellen Zielstrukturen durch gleichzeitiges Untersuchen von multiplen Biomarkern erreicht wird, kann die Anziehungskraft von klinischen Prüfungen im Sinne von Patientenrekrutierung dadurch gesteigert werden, dass auch sogenannte biomarkernegative Patienten in einem biomarkernegativen Studienarm Aufnahme finden und somit eine sonst für sie nicht verfügbare Therapie erhalten.
Zu diesen Master-Protokollen zählen klinisch teilweise sich unterscheidende Arten an Prüfprotokollen, nämlich:
  • Umbrella-Studien
  • Plattform-Studien
  • Basket-Studien
Wenngleich es auch insbesondere bei großen und komplexen Studien Überschneidungen gibt und auch verschiedene Arbeitsgruppen nicht unbedingt idente Definitionen verwenden, so haben sich die unten stehenden Charakterisierungen weitestgehend etabliert.

Umbrella-Studien

Umbrella-Studien beschränken sich auf eine Tumorentität und untersuchen multiple MTA bei durch Biomarker definierten Subentitäten von Tumoren, d. h., es kommt zu keinem Ersatz der Ausgangstumorentität, sondern zu einer verfeinerten Betrachtung (Abb. 3). Im Sinne des präzisionsmedizinischen Ansatzes nehmen Umbrella-Studien Stratifikation nach dem molekularen Subtyp vor und wählen die Prüfsubstanz bzw. Substanzkombination danach aus (Le Tourneau et al. 2014). Umbrella-Protokolle weisen häufig randomisierte Studienarme auf.
Die BATTLE-(„Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung cancer Elimination“-)1-Studie war die erste mit teilweise adaptiver Randomisierung (Kim et al. 2011). Während mittlerweile erste Studien bzw. einzelne Studienarme von weiteren Studienprotokollen bereits abgeschlossen sind (BATTLE-1, BATTLE-2), sind andere noch ganz oder teilweise offen (FOCUS4, „A Molecularly Stratified Trial Programme in Colorectal Cancer“; NLMT, „National Lung Matrix Trial“; MODUL, „Multi-Centre Randomised Clinical Trial of Biomarker-Driven Maintenance Treatment for First-Line Metastatic Colorectal Cancer“; VIKTORY, „targeted agent eValuation In gastric cancer basket KORea Trial“; plasmaMATCH, „plasma based Molecular profiling of advanced breast cancer to inform Therapeutic CHoices“) (Kaplan et al. 2013; Middleton et al. 2015, 2020; Papadimitrakopoulou et al. 2016; Adams et al. 2018; Schmoll et al. 2018; Grothey et al. 2018; Lee et al. 2019; Turner et al. 2020).
BATTLE-1
Sowohl die untersuchten Patientenpopulationen als auch die gewählten primären Endpunkte waren generell sehr unterschiedlich. So wurde z. B. der primäre Endpunkt einer spezifizierten DCR in der BATTLE-1-Studie erreicht und insbesondere das übergeordnete Ziel, nämlich die Machbarkeit der Vorgangsweise der Testung von frisch gewonnenem Tumorgewebe, bestätigt. Kim et al. (2011) sahen ihre Ergebnisse selbst jedoch eher als hypothesengenerierend denn als Konfirmation einer aufgestellten Hypothese.
BATTLE-2 und FOCUS4
Andere Prüfprotokolle wie BATTLE-2 oder FOCUS4-D haben die gewählten Endpunkte nicht erreicht (Papadimitrakopoulou et al. 2016; Adams et al. 2018; Schmoll 2018). Das positive Ergebnis der FOCUS4-N-Studie muss als Ergebnis konventioneller Chemotherapie gegenüber aktivem Monitoring ohne Therapie in einer biomarkernegativen Patientenkohorte angesehen werden und trägt somit nicht zur Beurteilung von Therapie nach molekularem Profiling bei (Adams et al. 2021).
NLMT
NLMT demonstrierte die Machbarkeit des enormen logistischen Aufwands einer multizentrischen Prüfung von 19 verschiedenen Kohorten auf der Basis von Biomarker-Wirkstoff-Paarungen nach molekularer Charakterisierung der Tumoren mittels NGS (Middleton et al. 2020). Von den 5467 gescreenten Patienten konnten jedoch lediglich 6 % (302 Patienten) in entsprechend MP-basierte Therapiestudien mit MTA aufgenommen werden. Klinisch relevantes Ansprechen zeigte sich für Wirkstoffe, die bereits für die untersuchten molekularen Subkohorten registriert sind, beinahe ausschließlich in der Kohorte mit Alterationen des Rezeptortyrosinkinase-(RTK-)Signalwegs.
MODUL
Bei der MODUL-Studie ist erst die Beurteilung der Kohorte 2 möglich. Die Hinzugabe des Checkpoint-Inhibitors Atezolizumab zu Fluoropyrimidin und Bevacizumab in der Erhaltungstherapie nach Standarderstlinien-Induktionstherapie bei metastasiertem Kolorektalkarzinom erreichte keine signifikante Verlängerung von PFS als primärem Endpunkt gegenüber Standardtherapie (p = 0,727) (Grothey et al. 2018).
VIKTORY
Eine koreanische Studie, VIKTORY, nahm das fortgeschrittene Magenkarzinom in das Spektrum der untersuchten Tumorentitäten auf (Lee et al. 2019). Bisher waren Ergebnisse von 4 der 10 Studienarme auswertbar. In 3 dieser 4 Studienarme wurden MTA in Kombination mit einem Taxan verabreicht; im vierten Studienarm wurde Patienten mit „mesenchymal epithelial transition proto-oncogene“-(MET-)amplifizierten Tumoren Savolitinib als Monotherapie gegeben. Jedenfalls wurden die angegebenen Schwellenwerte für Erfolg in Bezug auf den jeweiligen primären Endpunkt in keinem Arm erreicht. Auf der Basis einer exploratorischen Post-hoc-Analyse erachteten die Autoren jedoch die klinische Nützlichkeit für Patienten unter MP-basierter Therapie mit MTA (mit/ohne Taxan) mit signifikant längerem OS und PFS als unter konventioneller Chemotherapie (jeweils p < 0,0001) als gegeben; Randomisierung war nicht vorgesehen.
plasmaMATCH
Methodisch herausragend war die plasmaMATCH-Studie, die die Validierung der Testung mittels zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA, „circulating tumor DNA“) zur Patientenselektion für die MP-basierte Therapie mit MTA im Routineeinsatz zum Inhalt hatte. Deren Ziel wurde für ein Kollektiv von Patientinnen mit vorbehandeltem progredientem Mammakarzinom prinzipiell erreicht, und in 2 von 4 Kohorten wurde ausreichende Aktivität von Prüfsubstanzen bei seltenen genomischen Alterationen für die weitere klinische Entwicklung festgestellt (Turner et al. 2020).
Im Vergleich zu nicht-randomisierten Studien, wie dies z. B. bei Basket-Protokollen der Fall ist, lassen Umbrella-Studien mit Randomisation Schlussfolgerungen für eine Tumorart zu; insbesondere auch eine Unterscheidung zwischen prognostischen und prädiktiven Markereffekten und zwar dann, wenn eine Randomisierung zwischen biomarkerbasierter und nicht-biomarkerbasierter Behandlung erfolgt und eine biomarkernegative Kohorte inkludiert ist (Renfro und Sargent 2017). Die Randomisierung stößt allerdings bei seltenen Tumoren an die Grenze der Machbarkeit. Außerdem liegt die statistische Aussagekraft bei den meist beschränkteren Fallzahlen häufig unter der von regulären Phase-2-Prüfungen.

Plattform-Studien

Eine besondere Form – dem Design nach ähnlich den Umbrella-Studien – stellen die Plattform-Studien dar (Abb. 4).
Auch Plattform-Studien beschränken sich auf eine Tumorentität und untersuchen multiple MTA bei biomarkerdefinierten Subentitäten derselben, wobei diese Therapien nach einem rationalen Algorithmus in die Plattform eintreten oder diese verlassen.
Zu diesen Plattform-Studien zählen die I-SPY 2-(„Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular Analysis 2“-)Studie beim Mammakarzinom und die Lung-MAP:SWOG-(„Lung-Master Protocol:Southwest Oncology Group“)-S1400-Studie (Barker et al. 2009; Herbst et al. 2015; I-SPY2 Trial Consortium 2020; Redman et al. 2020).
I-SPY 2
Die I-SPY 2-Studie vergleicht in einem präoperativen Setting von unvorbehandelten Patientinnen mit operablem Mammakarzinom Standardtherapie mit einer Therapie, die um ein MTA, für das die Rationale aufgrund der molekularen Untersuchung einer Biopsie gegeben ist, bereichert wurde. Ziel ist es, herauszufinden, ob MP-basierte Therapie mit MTA etablierten Standardtherapien überlegen ist. Primärer Endpunkt ist das Erreichen von pathologisch komplettem Ansprechen (pCR, „pathologic CR“). Bisher haben 7 der 17 Prüfsubstanzen bzw. Kombinationen derselben (Neratinib, Veliparib, Pertuzumab, Trastuzumab-Emtansin, Pembrolizumab, MK-2206, Durvalumab) ein für die Weiterentwicklung in Phase-3-Prüfungen gefordertes Ergebnis erbracht (Park et al. 2016; Rugo et al. 2016; DeMichele et al. 2016; Buxton et al. 2016; Nanda et al. 2020; Chien et al. 2020; Pusztai et al. 2020). Die Erfordernis besteht darin, den für eine Biomarker-/MP-Signatur präspezifizierten Grenzwert mit einer üblicherweise ≥85 %igen Erfolgswahrscheinlichkeit in einer simulierten konfirmatorischen Phase-3-Prüfung mit 300 Patientinnen bei einer 1:1-Randomisierung zu erreichen bzw. zu übersteigen, d. h. die sogenannte Graduierung zu erreichen (Barker et al. 2009; Wang und Yee 2019).
Während Neratinib nach weiteren Entwicklungsschritten mittlerweile für die erweiterte adjuvante Therapie des „human epidermal growth factor receptor 2“-(HER2-)positiven Mammakarzinoms von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) und der European Medicines Agency (EMA) registriert wurde, hat sich Veliparib in einer konsekutiven neoadjuvanten Phase-3-Prüfung bei tripel-negativem Mammakarzinom im Rahmen der BrighTNess-Studie primär nicht bewährt (Singh et al. 2018; Loibl et al. 2018).
Erst in einer weiteren Studie bei „BReast CAncer“-(BRCA-)mutiertem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom konnten Diéras et al. (2020) im Rahmen der BROCADE3-Studie zeigen, dass Veliparib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zu signifikant verlängertem PFS führte als die Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel allein (p = 0,0016). Auch stellen Pertuzumab, Trastuzumab-Emtansin und Pembrolizumab mittlerweile bewährte Arzneimittel in unterschiedlichen Settings des Mammakarzinoms dar (Gianni et al. 2012; Verma et al. 2012; Cortes et al. 2020). Damit ist für die I-SPY 2-Studie der Nachweis des Funktionierens des Studienkonzepts prinzipiell und auch im Einzelnen eindrucksvoll geliefert worden.
Lung-MAP:SWOG S1400
Lung-MAP:SWOG S1400 wurde ursprünglich als Studie für Patienten mit rezidivierten und metastasierten Plattenepithelkarzinomen der Lunge konzipiert, die in randomisierter Weise entweder auf der Basis von Genomanalysen biomarkergetriggerten Substudien oder einem Standardtherapiearm zugeordnet wurden. Auch gab es eine nicht-biomarkergetriggerte Substudie, in die Patienten ohne Biomarker-Testergebnis eingebracht werden konnten und die damit die Chance auf Behandlung mit nicht-biomarkergetriggerten Wirkstoffen gegenüber Standardbehandlung hatten. Dieses Studienkonzept sollte ursprünglich dazu beitragen, die Frage zu klären, ob Behandlung auf der Basis molekularer Charakterisierung mit entsprechend passenden Wirkstoffen zu besseren Ergebnissen als Standardbehandlung führt. Für den Fall von Wirksamkeit in der Phase-2-Prüfung sollte eine solche Prüfung in eine Phase-3 übergeführt werden. In der Phase 2 war eine klinisch bedeutungsvolle Verlängerung von PFS der primäre Endpunkt, in der Phase 3 die von OS (Herbst et al. 2015; Papadimitrakopoulou et al. 2018). Aufgrund enger Zusammenarbeit mit der FDA und Erfüllung derer Auflagen sieht sich Lung-MAP als sogenannte Registrierungsplattform (Lam und Papadimitrakopoulou 2018).
Wegen Wegfalls von Docetaxel als Kontrollarm seit der Registrierung von Nivolumab als neuem Standard für die Zweitlinientherapie des Plattenepithelkarzinoms der Lunge wurde die gesamte klinische Prüfung – ohne dass diese bis dahin zu wesentlichen positiven Ergebnissen geführt hatte – in eine adaptierte Plattform transformiert. Diese besteht aus multiplen einarmigen Substudien mit ausgewählten genomischen Alterationen, die entsprechend biomarkergetriggert antitumorale Wirkstoffe testen (Lam und Papadimitrakopoulou 2018; Langer et al. 2019; Edelman et al. 2019; Aggarwal et al. 2019; Borghaei et al. 2021; Waqar et al. 2021; Owonikoko et al. 2021). Erste Ergebnisse wiesen jedoch überaus beschränkte Wirksamkeit für alle getesteten MTA auf. Von insgesamt 1864 eingebrachten Patienten konnte Ansprechen
  • auf MP-basierte Therapie mit MTA lediglich in 7 %,
  • auf Immuncheckpoint-Inhibitoren in 17 % und
  • auf Chemotherapie mit Docetaxel in 5 %
der Patienten beobachtet werden (Redman et al. 2020).
Mittlerweile hat die Lung-MAP-Initiative eine weitere Adaption erfahren. Unter dem veränderten Namen LUNGMAP umfasst das seit 2019 erneuerte Screening-Programm nun alle histologischen Typen des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (Redman et al. 2020). ctDNA wurde im Biomarker-Screening verankert. Künftighin sollen Kombinationen von Immuntherapien als Ansatz bei Resistenz auf Therapie mit Inhibitoren von „programmed cell death protein-1“ (PD-1) oder von „programmed death-ligand 1“ (PD-L1) evaluiert werden.
Allgemein können Plattform-Studien durch die Randomisierung gegenüber einem gemeinsamen Kontrollarm einerseits eine bessere Vergleichbarkeit von Ergebnissen gewährleisten und andererseits darüber hinaus zu einer Einsparung von zusätzlichen Kontrollarmen führen, wie das von der Struktur des sogenannten MAMS-(„multi-arm multi-stage“-)Studiendesigns bekannt ist (Parmar et al. 2008).

Basket-Studien

Bei Basket-Studien wird im einfachsten Fall ein gegen eine molekulare Zielstruktur gerichteter Wirkstoff bei verschiedenen Tumorentitäten oder Subentitäten der Erkrankung eingesetzt (Woodcock und LaVange 2017; Dittrich 2020).
Es liegt also eine Umorientierung weg von der Histologie hin zum Molekül vor (Martin-Liberal und Rodon 2017). Im Unterschied zu Umbrella-Studien liegt eine Stratifizierung nach der molekularen Charakterisierung bzw. ein quasi tumoragnostischer Zustand vor. Zumal unterschiedliche Tumorentitäten im Rahmen von Basket-Protokollen behandelt werden, macht eine gemeinsame Kontrollgruppe keinen Sinn. Einzelne Kontrollgruppen sind aus Gründen der Seltenheit der biomarkerpositiv-selektionierten Patienten nicht machbar.
Basket-Studien ermöglichen, dass Patienten mit vielen unterschiedlichen Tumorarten rascheren Zugang zu MTA erhalten. Jedoch wurde die passagere Euphorie dadurch gedämpft, dass der histologische Tumortyp prädiktiver als der Biomarker sein kann (Renfro und Sargent 2017). Aktuell ist die Evidenz, dass molekulare Marker den histologischen Typ ersetzen sollen/können, ungenügend.
Basket-Studien verfügen über jeweils mehrere Studienarme, die von vielen Untersuchern als nicht-randomisierte, einarmige, separate Phase-2-Prüfungen angesehen werden, wenngleich diese Einschätzung nicht unbedingt der häufig viel komplexeren Situation von parallel untersuchten Tumoren mit unterschiedlichen Häufigkeiten des Auftretens und unterschiedlicher Prognose sowie Unterschieden in ihrer Biologie und nicht zuletzt im Ansprechverhalten gerecht wird (Cunanan et al. 2017). Als primärer Endpunkt wurde im Allgemeinen OR herangezogen.
Der zu erreichende Grad an Aktivität als Endpunkt ist von Studie zu Studie unterschiedlich definiert (Abb. 5; Heinrich et al. 2008; Kaufman et al. 2015; Hyman et al. 2015, 2017a, 2018; Lopez-Chavez et al. 2015; Le et al. 2015, 2017; Nanda et al. 2016; Muro et al. 2016; Chow et al. 2016; Plimack et al. 2017; Schöffski et al. 2017a, b, 2018a, b, c; Diamond et al. 2018; Kaley et al. 2018; Li et al. 2018a, b; Drilon et al. 2018, 2020a, b; Ho et al. 2018, 2021; Subbiah et al. 2018, 2019, 2020a, b, c; Péron et al. 2019; Oh et al. 2019; Geoerger et al. 2020; Hong et al. 2020a,b; Doebele et al. 2020; Hanna et al. 2020; Guo et al. 2020; Marabelle et al. 2020a, b; Jänne et al. 2020; Johnson et al. 2020a; Wirth et al. 2020; Gainor et al. 2020; Jhaveri et al. 2021).
Es gibt bereits zahlreiche abgeschlossene Basket-Studien, wie
  • die Imatinib-(„Imatinib Target Exploration Consortium“-)Studie B2225,
  • gefolgt von der Olaparib-Studie oder
  • der Vemurafenib-Studie („VE-BASKET“) inklusive mehrerer Substudien,
  • die CUSTOM-(„Molecular Profiling and Targeted Therapies in Advanced Thoracic Malignancies“-)Studie,
  • die SUMMIT-(„Neratinib HER Mutation Basket Study“-)Studie sowie
  • die Studie mit dem AKT1-Inhibitor AZD5363 (Heinrich et al. 2008; Kaufman et al. 2015; Lopez-Chavez et al. 2015; Hyman et al. 2015, 2017a, 2018; Diamond et al. 2018; Kaley et al. 2018; Subbiah et al. 2019, 2020a).
  • Von der CREATE-(„Cross-tumoral Phase 2 with Crizotinib“-)Studie sind bislang 5 von 6 Studienarmen abgeschlossen bzw. publiziert (Schöffski et al. 2017a, b; Schöffski et al. 2018a, b, c; Péron et al. 2019).
Die Ado-Trastuzumab-Emtansin-Basket-Studie bei Patienten mit HER2-Amplifikationen liegt noch nicht final publiziert vor, wohl aber die Ergebnisse zur Subgruppe des Adenokarzinoms der Lunge (Li et al. 2018a, b). Andere Studien, wie
  • die KRYSTAL-1-Studie mit Adagrasib bei „Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog“-(KRAS-)G12C-mutierten soliden Tumoren oder
  • die ARROW-Studie mit Pralsetinib bei „rearranged-during-transfection-“(RET-)fusions-/mutationspositiven soliden Tumoren
liegen derzeit noch nicht endgültig publiziert vor (Jänne et al. 2020; Johnson et al. 2020a; Gainor et al. 2020; Subbiah et al. 2020b).
Während in den Vemurafenib-Studien ebenso wie in den Studien mit
  • Ado-Trastuzumab-Emtansin,
  • AZD5363,
  • Tipifarnib,
  • Zanidatamab (ZW25),
  • Taselisib,
  • CH5126766/VS-6766 oder
  • Sotorasib
ein Wirkstoff, der gegen eine einzige molekulare Zielstruktur, allenfalls mit verschiedenen Ausprägungen/Varianten, gerichtet ist, bei verschiedenen Malignomen getestet wurde (Hyman et al. 2015, 2017a; Ho et al. 2018, 2021; Diamond et al. 2018; Kaley et al. 2018; Li et al. 2018a, b; Subbiah et al. 2019; Oh et al. 2019; Hanna et al. 2020; Subbiah et al. 2020a; Guo et al. 2020; Hong et al. 2020b; Jhaveri et al. 2021), ist
  • in der Imatinib-Studie,
  • der Olaparib-Studie,
  • der CREATE-Studie und auch
  • in der SUMMIT-Studie
ein Wirkstoff, der jeweils gegen mehr als eine Zielstruktur gerichtet ist, bei verschiedenen Malignomen eingesetzt worden (Heinrich et al. 2008; Kaufman et al. 2015; Hyman et al. 2018; Schöffski et al. 2018b).
Bei der CUSTOM-Studie wurden verschiedene gegen molekulare Zielstrukturen gerichtete Wirkstoffe gegen verschiedene entsprechende Zielstrukturen bei verschiedenen Malignomen getestet (Lopez-Chavez et al. 2015). Letztere könnte strukturell auch als frühe Multipel-/Parallel-Basket-Studie eingeordnet werden.
Als Inbegriff von sogenannten tumoragnostischen Arzneimittelentwicklungen unter Anwendung des Basket-Designs sei stellvertretend die des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab gegen Tumoren mit „mismatch-repair“-(MMR-)Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) im Rahmen der KEYNOTE-016-Studie angeführt (Le et al. 2015, 2017). Zunächst wurde in einer ersten Auswertung ein eindrucksvolles Ergebnis mit 40 % ir („immune-related“) OR bei Patienten mit refraktärem Kolorektalkarzinom beobachtet (Le et al. 2015). Dieses wurde anhand der Expansionskohorte dieser klinischen Prüfung bei 12 unterschiedlichen Tumorarten mit dem Ergebnis von 53 % irOR, davon in 21 % irCR, bestätigt (Le et al. 2017). Diese Ergebnisse führten in der Folge zur ersten tumoragnostischen (vorläufigen) Zulassung eines Wirkstoffs durch die FDA, und zwar unabhängig vom Tumortyp ausschließlich auf der Basis des Nachweises eines Biomarkers, nämlich von MSI-H/MMR-Defizienz (Lemery et al. 2017).
Als weiteres Beispiel für tumoragnostische Arzneimittelentwicklungen auf der Basis von Basket-Studien sind die der „tropomyosin receptor kinases“-(TRK-)Inhibitoren Larotrectinib und Entrectinib anzuführen (Drilon et al. 2018; Doebele et al. 2020; Hong et al. 2020a). Im Rahmen einer Auswertung von 3 Studien an Erwachsenen und Kindern mit TRK-fusionspositiven Tumoren, die mit Larotrectinib behandelt worden waren, konnten in 75 % der Patienten OR – in 13 % CR, in 62 % PR – beobachtet werden (Drilon et al. 2018). Dies führte zu einer weiteren agnostischen Arzneimittelzulassung durch die FDA und 2019 zur ersten derartigen Zulassung durch die EMA. Eine ähnlich erfolgreiche Entwicklung nahm die von Entrectinib, das ebenfalls in einer gepoolten Auswertung von 3 Studien an Patienten mit TRK-fusionspositiven Tumoren in 57 % OR, davon in 7 % CR und in 50 % PR, zeigte (Doebele et al. 2020).
Die unterschiedlichen Basket-Studien weisen eine enorme Spannbreite an Prozentsätzen für Wirksamkeit bzw. antitumorale Aktivität auf. Die Rate der üblicherweise als primärer Endpunkt dafür gewählten Beurteilungsgröße des OR liegt bei 0–85 %. Der Prozentsatz von 0 % bezieht sich auf mehrere Subgruppen von Patienten mit speziellen Zielstruktur-Wirkstoff-Paarungen, die ORR von 85 % wurde in der Gruppe von vorbehandelten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinompatienten mit RET-fusionspositiven Tumoren erreicht, die mit dem RET-Inhibitor Selpercatinib behandelt wurden (Drilon et al. 2020b). Wenngleich der hohe Prozentsatz der ORR von 85 % einer tumoragnostischen Arzneimittelentwicklung entspringt, die einige der höchsten Ansprechraten zu verzeichnen hat, wie z. B.
  • eine ORR von 76 % unter Larotrectinib oder
  • eine ORR von 57 % unter Entrectinib,
so gab es ebenso Enttäuschungen unter tumoragnostischen Entwicklungsdesigns, wie
  • eine ORR von 9 % unter dem „Phosphoinositide-3-kinase“-(PI3K-)Inhibitor Taselisib oder
  • der ORR von 9 % für solide Tumoren unter dem gegen „stem cell growth factor receptor“ (KIT) oder „platelet-derived growth factor receptor A/B“ (PDGFR) gerichteten Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Imatinib
(Heinrich et al. 2008; Hong et al. 2020a; Doebele et al. 2020; Jhaveri et al. 2021).
Ähnlich unterschiedlich verhielt es sich mit weiteren MTA. So konnte die hohe ORR von 60 % unter dem TKI Erlotinib gegen „epidermal growth factor receptor“-(EGFR-)mutierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinome in der CUSTOM-Studie bestätigt werden. In der VE-Basket-Substudie konnte für die Histiozytosen Erdheim-Chester-Erkrankung und Langerhans-Zellhistiozytose bei Vorliegen einer „v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1“-(BRAF-)V600-Mutation eine Ansprechrate von 62 % unter Vemurafenib erzielt werden (Lopez-Chavez et al. 2015; Diamond et al. 2018). Ein weiteres positives Beispiel ist das von „Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog“-(HRAS-)mutierten, „variant allele frequency“ (VAF)≥20 % positiven Plattenepithelkarzinomen des Kopf-/Halsbereichs unter dem Farnesyltransferase-Inhibitor Tipifarnib mit einer ORR von 50 % (11/22 PR) (Ho et al. 2021).
Unabhängig vom Design hängt das Ansprechverhalten von Tumoren auf Wirkstoffe davon ab, wie sehr ein derartiger Wirkstoff (MTA) imstande ist, jene genomische Alteration, die für die jeweiligen Tumoren einen Driver darstellen muss, zu modulieren bzw. zu inhibieren.

Multipel-/Parallel-Basket-Studien

Multipel-/Parallel-Basket-Studien stellen komplexere Varianten an Basket-Studien dar (Abb. 6).
Diese über bis zu 38 Arme umfassende Studien verfügen über spezifische Wirkstoff-Zielstruktur-Baskets mit der Absicht, Aktivität von neuen Wirkstoffen oder von üblicherweise für andere als für die untersuchten Tumorentitäten bereits zugelassenen Medikamenten im Off-Label-Gebrauch zu testen.
Dazu zählen
  • das Signature-Programm von Novartis,
  • MyPathway von Genentech,
  • die NCI-MATCH-(„National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy CHoice“-)Studie,
  • die NCI-COG Pediatric-MATCH-(„NCI-Children Oncology Group Pediatric MATCH“-)Studie und
  • die TAPUR-(„Targeted Agent and Profiling Utilization Registry“-)Studie, die erste Studieninitiative der American Society of Clinical Oncology (ASCO), sowie
  • das AcSé-(„Secured Access to Innovative Therapies“-)Programm des französischen nationalen Krebsinstituts (INCa, Institut National du Cancer) und
  • DRUP („Drug Rediscovery Protocol“), eine niederländische Initiative
(Conley und Doroshow 2014; Kang et al. 2015; Buzyn et al. 2016; Allen et al. 2017; Hainsworth et al. 2018; Slosberg et al. 2018; TAPUR (o. J.); Mangat et al. 2018; Parsons et al. 2019; van der Velden et al. 2019).
Signature-Programm
Das Signature-(„Modular Phase II Study to Link Targeted Therapy to Patients with Pathway Activated Tumors“-)Programm verfügt über Studienarme zu 8 durch aktionable Mutationen aktivierten Signalwegen, in dem bisher 8 MTA zum Einsatz kamen. In 17 % (0–25 %) der Patienten wurde CBR (CR + PR + SD≥4 Monate) angegeben, ohne dass die Schwellenwerte für klinischen Erfolg genauer spezifiziert worden waren (Kang et al. 2015; Slosberg et al. 2018).
MyPathway
In der MyPathway-Studie wurden 4 aktionable genomische Alterationen mit 4 verschiedenen gegen Zielstrukturen gerichteten Therapien in insgesamt 35 Tumorarten getestet (Hainsworth et al. 2018). In 52 der 230 auswertbaren Patienten (23 %) wurde OR bei 14 Tumorarten beobachtet; bei HER2-amplifizierten oder -überexprimierten Kolorektalkarzinomen wurde unter Trastuzumab in Kombination mit Pertuzumab in 38 % OR erreicht, bei BRAF-V600E-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom unter Vemurafenib in 43 %.
Die Erkenntnis dieser Studie war, dass mit den gemäß Zielstruktur, jedoch „off-label“ eingesetzten Medikamenten bei verschiedensten Tumorentitäten klinisch relevantes Ansprechen erreicht werden konnte. In der Kohorte mit HER2-amplifizierten/-überexprimierten Speicheldrüsenkarzinomen konnten Kurzrock et al. (2020) unter der Kombination von Trastuzumab und Pertuzumab eine ORR von 60 %, darunter eine CR, beobachten.
NCI-MATCH
Die NCI-MATCH-Studie besteht aus multiplen, d. h. bis 30 tumoragnostischen, genomalterationsgetriggerten Behandlungsarmen, die ihrerseits separate Basket-Studien darstellen, und zwar für Patienten mit rezidivierten, fortgeschrittenen sowie refraktären soliden Tumoren, Lymphomen und multiplem Myelom, die zumindest eine etablierte Therapie erhalten haben. Diese Baskets stellen unabhängige Phase-2-Prüfungen dar. Obwohl die Initiatoren dieser Studie in diesem Zusammenhang von Umbrella-Studie sprechen, passt NCI-MATCH von der Systematik her aufgrund der Struktur, dass einzelne Wirkstoffe gegen entsprechende molekulare Zielstrukturen bei einer Fülle an Histologien, d. h. agnostisch, eingesetzt werden, besser in die Kategorie einer Multipel-/Parallel-Basket-Studie (Conley und Doroshow 2014). Bisher sind Ergebnisse von 14 Armen präsentiert worden (Krop et al. 2018; Janku et al. 2018; Jhaveri et al. 2019; Kummar et al. 2019; Clark et al. 2019; Bedard et al. 2019; Chae et al. 2020; Salama et al. 2020; Azad et al. 2020; Johnson et al. 2020b; Connolly et al. 2020; Cleary et al. 2021; Kalinsky et al. 2021). Die in Form des primären Endpunkts ORR mit 25 % festgelegte Wirksamkeitsschwelle wurde in 3 dieser 14 Arme erreicht (Salama et al. 2020; Azad et al. 2020; Kalinsky et al. 2021). Die ORR der positiven Studien lag zwischen 31 % und 38 %.
TAPUR
Die TAPUR-Studie ist gedacht, um Aktivität und Toxizität von kommerziell bereits erhältlichen Arzneimitteln zu erfassen, allerdings bei durch genomische Variationen charakterisierten Malignomen, für die diese Arzneimittel nicht registriert sind. Primärer Endpunkt ist DCR (OR ≥2 Monate + SD ≥4 Monate). Besonderheit dieser Initiative ist deren U.S.-weite Verfügbarkeit. Es wurden 14 verschiedene Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen in separaten Studienarmen (Baskets) untersucht. Von den bereits abgeschlossenen 23 Kohorten zeigten 9 ein positives und 6 ein negatives Ergebnis, bei 8 war das Ergebnis noch ausständig. 34 sogenannte erweiterte („expanded“) Kohorten sind weiterhin aktiv (https://www.tapur.org; Al Baghdadi et al. 2019, 2020; Ahn et al. 2019; Fisher et al. 2020; Meiri et al. 2020; Gupta et al. 2020; Klute et al. 2020; Pisick et al. 2020; Ahn et al. 2020; Alva et al. 2021).
AcSé-Programm und DRUP-Initiative
Auch das AcSe-Programm und die DRUP-Initiative dienen dazu, herauszufinden, ob bereits kommerziell verfügbare MTA – im Falle von DRUP auch Immuntherapeutika – auf der Basis von molekularem Profiling im Off-Label-Einsatz wirksam sind.
Vom AcSé-Programm sind Daten zu unterschiedlichen Ansätzen verfügbar. Gemein ist ihnen, dass sie erkennen lassen, dass die Ergebnisse unter Behandlung mit ein und demselben MTA innerhalb einer Tumorentität sehr von der spezifischen genomischen Alteration abhängen; liegt z. B. ORR unter der Therapie mit Crizotinib bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinompatienten mit cMET-Mutationen bei 11 %, so liegt sie bei jenen mit „proto-oncogene receptor tyrosine kinase 1“-(ROS1-)Translokationen bei 46 % (Moro-Sibilot et al. 2019). Noch krasser fällt der Unterschied bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom unter Vemurafenib aus. Während Patienten, deren Tumoren BRAF-V600-Mutation aufweisen, eine ORR von 43 % erreichten, liegt sie bei Patienten mit BRAF-Non-V600-Mutation bei 0 % (Mazieres et al. 2020).
Für die DRUP-Initiative, die eine unbegrenzte Anzahl an Parallelkohorten, die durch Tumorart, genomische Alteration und Studienbehandlung definiert sind, zulässt, ist die Machbarkeit als gegeben einzustufen, und mit einer CBR von 34 % ist ein Signal für den auf MP basierten Einsatz von MTA oder Immuntherapeutika bei seltenen Untergruppen von Malignomen nachgewiesen (van der Velden et al. 2019).
Während in Multipel-/Parallel-Basket-Studien teilweise exzellente Erfolgsraten für Arzneimittel, die bereits in anderen Tumorentitäten als den getesteten etabliert worden waren, in Form derer primären Endpunkte (ORR, DCR, CBR) erreicht worden sind, sind die diesbezüglichen Ergebnisse für neue Wirkstoffe äußerst bescheiden (Abb. 6). So liegt für die einzelnen Arme der NCI-MATCH-Studie in wesentlich größerem Umfang Fehlen des Nachweises antitumoraler Aktivität von neuen Wirkstoffen vor, als dies beim Off-Label-Einsatz bereits registrierter Arzneimittel für die TAPUR-Studie, das AcSé-Programm oder die DRUP-Initiative der Fall ist.

Allgemeine Überlegungen zu Studien mit Basket-Design

Hazim und Prasad (2018) unternahmen eine retrospektive Analyse von Basket-Studien mit insgesamt über tausend Patienten und kamen bei derart aufwendig selektionierten Patienten zum enttäuschenden Ergebnis einer ORR von nur 25 %. Prinzipiell ist der Nachweis des Funktionierens von Basket-Studien durchaus gelungen, wenn es darum geht, mit nur wenigen selektionierten Patienten den Wirksamkeitsnachweis von antitumoraler Therapie mit MTA zu erbringen und auch derartige Zielstrukturen als Biomarker vorläufig zu validieren (Dittrich 2020).
In der CUSTOM-Studie z. B. konnte bei Malignomen des Thorax mit nur 15 Patienten mit EGFR-Mutationen unter Erlotinib eine ORR von 60 % erreicht werden (Lopez-Chavez et al. 2015). Diese Konstellation ist mittlerweile zum Standardtherapieszenario geworden. Ähnlich dazu die ORR von 38 % bei 37 Patienten mit HER2-amplifiziertem/-überexprimiertem Kolorektalkarzinom unter Therapie mit der Kombination bestehend aus Trastuzumab und Pertuzumab. Ähnlich herausragend sind 43 % ORR bei 14 Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom unter Vemurafenib (Hainsworth et al. 2018). Bei der Anwendung von Ado-Trastuzumab-Emtansin bei Patienten mit HER2-amplifizierten Karzinomen konnte beim Lungenkarzinom ORR von 50 % erreicht werden, bei 3 von 5 Fällen von Speicheldrüsenkarzinom kam es zu CR (ORR 100 %) (Li et al. 2018a).
Bei den angeführten positiven Beispielen handelt es sich in allen Fällen um Wirkstoffe, die ihre klinische Zulassung durch umfangreiche klassische klinische Prüfungen bereits erhalten hatten und aufgrund eines exzellenten Gesamtprofils, d. h. starker Wirkung und akzeptabler Toxizität, bereits etabliert und damit vorselektioniert waren. Anders verhält es sich bei weiteren rezenten Basket-Studien, die in besonderer Weise das tumoragnostische Entwicklungsprinzip unterstützen. ORR von 75 %, davon in 13 % CR, unter Larotrectinib bei Patienten mit „neurotrophic tropomyosin-related kinases“-(NTRK-)fusionspositiven Tumoren und irORR von 53 %, davon in 21 % CR, unter Pembrolizumab bei Patienten mit MMR-defizienten Tumoren – darunter herausragend das Kolorektalkarzinom –, sind gewichtige Beispiele für diesen modernen Therapieentwicklungsansatz (Le et al. 2017; Drilon et al. 2018). In beiden Fällen hat dies zu bedingten/beschleunigten Zulassungen dieser Wirkstoffe geführt.
Insgesamt muss jedoch – und das gilt für die unter Basket-Studien und die getrennt unter Multipel-/Parallel-Basket-Studien angeführten klinischen Prüfungen in gleicher Weise – die Rolle von Basket-Studien für die Identifikation von Patientenpopulationen, die vom Einsatz von MTA profitieren, als bisher nicht definitiv geklärt eingestuft bzw. als ambivalent angegeben werden (Hainsworth et al. 2018). Diese vorläufigen Ergebnisse der angeführten Basket-Studien zeigen deutlich auf, wie sinnvoll bzw. wie notwendig es ist, seltene Phänomene erst in angereicherten Populationen zu testen, wobei das nicht einmal unter solchen Versuchsbedingungen möglich sein muss (Lopez-Chavez et al. 2015; Aparicio et al. 2021). Außerdem wird evident, dass die vorübergehende Annahme, dass die molekulare Charakterisierung die histologische sticht, nur teilweise der Fall zu sein scheint.
Das vermutlich am besten untersuchte Beispiel dazu ist das fehlende Ansprechen von BRAF-V600E-mutierten Kolonkarzinomen auf Vemurafenib, das zu eindrucksvollem Ansprechen und Verlängerung von PFS und OS bei Patienten mit BRAF-V600E-mutierten Melanomen führt (Chapman et al. 2011; Prahallad et al. 2012). Über dieses Beispiel hinausgehend wird ein Fehlen einer von der Tumorart unabhängigen Wirksamkeit von MTA ins Spiel gebracht. Hemmung einer genomischen Zielstruktur kann von Tumor zu Tumor unterschiedlich sein (Andre et al. 2014a). Es dürften die histologieabhängigen funktionalen Unterschiedlichkeiten sein, die zu gewebsassoziierter unterschiedlicher antitumoraler Aktivität von MTA führen (Siu et al. 2015).

Algorithmus-basierte Strategiestudien der Präzisionsmedizin

Als weitere Kategorie präzisionsmedizinischer Studien sind die sogenannten Algorithmus-basierten Strategiestudien anzuführen (Abb. 7 und 8).
Sie dienen dem Zweck, zu prüfen, ob Therapie, ausgeführt nach dem präzisionsmedizinischen Prinzip, zu besseren Ergebnissen führt als Standardtherapie.

Nicht-randomisierte Studien

In diesem Zusammenhang gibt es nicht-randomisierte Studien wie
  • die molekulare Profiling-Pilot-Studie von Von Hoff,
  • das IUH (Indiana University Health) Precision Genomics Program,
  • die MOSCATO-01-(„Molecular Screening for Cancer Treatment Optimization Trial“-)Studie und
  • die WINTHER („WIN (Worldwide Innovative Networking) Consortium Precision Medicine Trial“)-Studie,
die als gemeinsames Merkmal den Vergleich von PFS unter Präzisionstherapie zum PFS unter der letzten Therapie des jeweiligen Patienten, d. h. das sogenannte PFS2/PFS1-Ratio, als primären Endpunkt aufweisen und auch als N = 1-Studien bezeichnet werden (Abb. 7) (Von Hoff et al. 2010; Radovich et al. 2016; Massard et al. 2017; Rodon et al. 2019).
Pilot-Studie von Von Hoff und MOSCATO-01
Von Hoff et al. (2010) und auch die MOSCATO-01-Studie erfüllen ihre Vorgabe des Erreichens oder Überschreitens eines PFS-Ratios von ≥1,3. In der einarmigen Pilot-Studie von Von Hoff waren ≥15 % an Patienten mit einem Ratio von ≥1,3 gefordert, die in 27 % der Patienten erreicht wurde. In der MOSCATO-01-Studie wurde diese Forderung von >1,3 sogar in 32 % der Patienten erreicht. OR wurde bei MOSCATO-01 lediglich bei 2 % aller gescreenten Patienten, und zwar bei 2 Patienten in Form von CR und bei 20 zusätzlich in Form von PR, beobachtet (Massard et al. 2017). Die Stärke dieser Studie ist primär im Nachweis der Machbarkeit gelegen.
IUH Precision Genomics Program
In der zweiarmigen, jedoch nicht-randomisierten Studie des IUH Precision Genomics Program wurde ein Vergleich der Frequenz an PFS-Ratios ≥1,3 nach MP-basierter Therapie gegenüber nicht-MP-basierter Therapie angestellt, wobei die Frequenz für das experimentelle Vorgehen bei zumindest 28 % gegenüber 5 % für das Standardvorgehen liegen sollte. Das PFS2/PFS1-Ratio für den Arm mit MP-basierter Therapie lag bei 43 %, das für den Standardarm bei rund 5 % (Radovich et al. 2016). Damit ergab sich für den MP-basierten Behandlungsansatz ein hoch signifikanter Vorteil (p <0,0001), allerdings mit der Einschränkung, dass es sich um kein Ergebnis einer prospektiv randomisierten Studie handelte.
WINTHER
In der WINTHER-Studie, die in Europa, Israel, Kanada und den USA lief, wurden molekulare Analysen auf DNA-Ebene (Arm A) und auf RNA-Ebene (Arm B) durchgeführt. Auf Genomebene (Arm A) war Erfolg als ≥50 % der Patienten mit einem PFS2/PFS1-Ratio >1,5 definiert, wurde aber nur in 20 % erreicht. Auf Transkriptomebene (Arm B) war das Erreichen eines Ratios >1,5 in 40 % gefordert, jedoch nur in 26 % erreicht worden (Rodon et al. 2019). Diese Studie stellte nicht zuletzt wegen ihrer Internationalität eine besondere logistische Herausforderung dar. Obwohl die primären Studienziele nicht erreicht wurden, konnte in dieser Studie ein hoher Grad an Umsetzung eines Testergebnisses in eine Therapie aufgrund der Behandlungsempfehlung („matching rate“) von über 35 % erreicht werden. Das Therapieergebnis mit ORR von 11 % (Arm A 13 %, Arm B 8 %) und einer Rate an SD ≥6 Monate von 15 % war allerdings enttäuschend niedrig und wurde mit der intensiven Vortherapie (3 verschiedene Vortherapien im Median) aller Patienten erklärt.
Die klinischen Ergebnisse aller dieser N = 1-Studien waren nicht genügend überzeugend. Doch selbst bei besserem klinischen Abschneiden hätten diese Ergebnisse keine Beweiskraft für einen Behandlungsansatz auf der Basis von molekularem Profiling, zumal das PFS2/PFS1-Ratio auf der Hypothese basiert, dass sich die Tumorbiologie eines Patienten nicht verändert; eine Annahme von Modellcharakter, die aber klinisch so nicht unbedingt zutrifft.

Randomisierte Studien

Dieses Studiendesign erlaubt als einziges, formal korrekt, die prinzipielle Frage zu beantworten, ob Behandlung nach dem Testergebnis molekularer Tumorcharakterisierung zu besseren Behandlungsergebnissen führt als Standardtherapie (Abb. 8).
SHIVA
Die erste abgeschlossene randomisierte klinische Prüfung war die SHIVA-Studie (Le Tourneau et al. 2015). In dieser Phase-2-Prüfung wurden Patienten mit metastasierten oder refraktären soliden Tumoren nach meist multiplen Vortherapien (Median 4, Range 0–15) aufgenommen, deren Tumoren Genom- und Transkriptomanalysen unterworfen worden waren, um entweder mit experimentell abgestimmten, kommerziell verfügbaren, wenn auch nicht für den untersuchten Tumor zugelassenen MTA behandelt zu werden oder in der Kontrollgruppe nach Wahl des Behandlers. Von den molekularen Alterationen führten nur solche zum Einschluss von Patienten, die zu den Signalwegen
  • Hormonrezeptoren,
  • „phosphoinositide-3-kinase“ (PI3K)/„v-akt murine thymoma viral oncogene homolog“ (AKT)/„mammalian target of rapamycin“ (mTOR) oder
  • „rapidly accelerated fibrosarcoma“ (RAF)/MEK („MAPK [mitogen-activated protein kinase]/ERK [extracellular signal-regulated kinase] kinase“)
gehörten und die mit 10 definierten Regimen behandelt wurden, die sich aus 11 MTA zusammensetzen ließen. Die angestrebte Verlängerung von PFS unter Experimentalbehandlung um 40 % gegenüber PFS unter Kontrollbedingungen wurde nicht erreicht; das mediane PFS im Experimentalarm betrug 2,3 Monate, jenes im Standardarm 2,0 Monate (HR = 0,88; p = 0,41).
NCI-MPACT
In einer weiteren Initiative versuchte das NCI mit der NCI-MPACT-(„Molecular Profiling-based Assignment of Cancer Therapy“-)Studie herauszufinden, ob durch MP-basierte Therapiewahl eine Ergebnisverbesserung gegenüber nicht-MP-basierter Therapiewahl zu erreichen ist (Do et al. 2015; Chen et al. 2021). Die Untersucher gingen von rund 200 stark vorbehandelten Patienten aus, die sie in 4 Behandlungsarme entsprechend ihrer genomischen Alterationen unterteilten und die sie entweder mit entsprechend passenden MTA bzw. Kombinationen oder mit Standardtherapeutika behandelten. 2 Therapiearme erreichten die für die geplanten Interimsanalysen notwendige Patientenanzahl von 12 nicht; auch wiesen diese kein OR auf. In einem weiteren Therapiearm mit 18 Patienten wurde ebenfalls kein bestätigtes Ansprechen dokumentiert, und schließlich konnte in einem weiteren Arm lediglich ein PR und damit lediglich eine ORR von 5 % erreicht werden. Die problematische Rekrutierung wurde von Chen et al. (2021) auf den Wildwuchs an Therapien auf der Basis molekularer Testungen außerhalb von Studien oder Studienprogrammen zurückgeführt.
SAFIR02
An weiteren randomisierten Algorithmus-basierten Strategie-Studien zur Präzisionsmedizin sind
zu nennen. Beide voneinander unabhängige Studien sind in der Erhaltungstherapie nach abgeschlossener Erstlinientherapie bei metastasierten Patienten angesiedelte Phase-2-Prüfungen, die jeweils biomarkergetriggerte Therapie mit einem Therapiestandard vergleichen. Primärer Endpunkt ist signifikante Verlängerung von PFS; Ergebnisse werden 2021 erwartet.
ALCHEMIST
Eine besondere Initiative stellt ALCHEMIST („Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials“) dar (Gerber et al. 2015; Govindan et al. 2015). Patienten nach kompletter Tumorresektion, Bestrahlung und allfällig etablierter adjuvanter postoperativer Chemotherapie werden auf EGFR-Mutationen der Exons 18–21 und auf „anaplastic lymphoma kinase“-(ALK-)„echinoderm microtubule-associated protein-like 4“-(EML4-)Translokationen untersucht und in entsprechende Phase-3-Substudien randomisiert. Patienten ohne diese beiden genomischen Alterationen werden in einer einarmigen Kontrolle für 5 Jahre nachbeobachtet. Es ist geplant, ca. 8000 Patienten für diese Studie während 5–6 Jahren zu screenen. Von der Argumentation ausgehend, dass es sich bei ALCHEMIST um biomarkerabhängige Substudien handelt, könnte diese formal auch als Umbrella-Studie eingestuft werden, jedoch ist die Strategieorientiertheit als seltener und damit als bedeutsamer anzusehen, weshalb diese Studie unter den Algorithmus-basierten randomisierten Strategiestudien erwähnt wird.
Von den randomisierten Algorithmus-basierten Strategiestudien sind bisher lediglich die SHIVA-Studie sowie die NCI-MPACT-Studie abgeschlossen und ausgewertet. Da das Studienziel in beiden Studien nicht erreicht wurde, ist die Frage, ob eine nach MP abgestimmte Therapie zu einem besseren Ergebnis führt als Standardtherapie, nach wie vor nicht positiv beantwortet. Alle weiteren Studien, die sich dieser Frage stellen, sind noch offen.

Überlegungen zum aktuellen Stand der klinischen Konsequenzen von molekularem Profiling

Das Wesen der Präzisionsmedizin erscheint in der Charakterisierung durch de Bono und Ashworth (2010) sehr prägnant erfasst, indem diese meinen, dass es in der herkömmlichen Studienphilosophie darum geht, die beste Behandlung für den durchschnittlichen Patienten zu entwickeln, nicht aber die beste Behandlung für den einzelnen Patienten.
Sowohl die vielen Screening-Studien als auch Beispiele der stratifizierten und auch der nach Algorithmus-basierter Strategie ausgerichteten Studien haben die Machbarkeit molekularer Tumorcharakterisierung eindeutig nachgewiesen, jedoch ist die Ergebnishäufigkeit von molekularen Testergebnissen und jene der Identifikation von entsprechend passenden Wirkstoffen und nicht zuletzt deren Wirkung vielfach unter den Erwartungen ausgefallen und stellt sich mitunter nicht unbedingt als ökonomisch dar, wenngleich auch als sehr hilfreich im Einzelfall.
In einer retrospektiven Auswertung von Ergebnissen zu MP-basierten antitumoralen Therapien mit MTA, die zwischen 2006 und 2018 von der FDA zugelassen wurden, folgerten Marquart et al. (2018), dass die geschätzten Prozentsätze an Patienten, die für MP-basierte Therapien mit MTA geeignet waren, von 5,09 % im Jahr 2006 auf 8,33 % im Jahr 2018 angestiegen waren. Der Prozentsatz an Patienten, die unter MP-basierten Therapien mit MTA profitierten, stieg von 0,7 % im Jahr 2006 auf 4,9 % im Jahr 2018 an. In einem weiteren Überblick derselben Arbeitsgruppe, nun den Zeitraum von 2006–2020 analysierend, stieg der Prozentsatz an Patienten, die für eine MP-basierte Therapie mit MTA geeignet waren, auf 13,6 % im Jahr 2020 an. Damit war ein geschätzter Anstieg an klinischem Ansprechen auf 7,04 % im Jahr 2020 verknüpft (Haslam et al. 2021). Dies ist insgesamt ein ernüchternder Befund, wenn die nach wie vor niedrige Frequenz von 13,6 % an für MP-basierte Therapie mit MTA geeigneten Patienten betrachtet wird.
Ähnlich ernüchternd ist das Ergebnis einer Analyse des National Cancer Center Singapore. Von mehr als 1000 Malignompatienten, die molekularem Profiling unterzogen wurden, konnten in 405 Fällen aktionable genomische Alterationen festgestellt werden. Rund ein Viertel (27 %) dieser Patienten wurde irgendeiner Studie zugeführt, jedoch lediglich 5 % einer MP-basierten Therapie mit MTA (Seet et al. 2021). Der Einsatz von MTA hat selbst bei passenden aktionablen genomischen Alterationen zu geringerem als dem erwarteten klinischen Benefit geführt (Andre et al. 2014a; André et al. 2014b). Das Ergebnis der retrospektiven Analyse von 18 Screening-Studien mit rund 41.000 unselektionierten Patienten, von denen im Median 1 % (Range 0,5–6 %) OR aufwiesen, bestätigt diesen Befund, zumindest für die Vergangenheit (siehe unter Abschn. 2). Jedenfalls besteht immer noch ungenügend Evidenz dafür, dass durch die Anwendung von umfangreichen molekularen Tumorcharakterisierungen, verglichen zu sogenannten Standardpanels, Therapieergebnisse substanziell verbessert werden (Swanton et al. 2016).
Die zahlreichen in Abb. 2 angeführten Screening-Studien, von denen positive Ergebnisse bis inklusive PFS oder OS berichtet wurden, sind alle retrospektiven Charakters und für Bias bezüglich nicht repräsentativer Selektion von Patienten mit seltenen Mutationen anfällig, zumal diese als Kandidaten für biomarkerselektionierte Phase-1-Prüfungen angereichert worden sind (West 2016).
Ein Erklärungsversuch, warum die Ergebnisse von Basket-Studien vielfach nicht den Erwartungen entsprochen haben, könnte darin gelegen sein, dass die Hemmung einer genomischen Zielstruktur durch einen Wirkstoff zwischen verschiedenen Tumorarten differieren kann, d. h. dass der Gewebezusammenhang in Form von „tumor lineage“ bzw. das Organ doch wichtig sein könnten (Bernards 2012; Prahallad et al. 2012; Jonsson et al. 2019). Dem stehen die eindrucksvollen Erfolge rezenter tumoragnostischer Therapieansätze bei speziellen anderen Konstellationen gegenüber (Le et al. 2017; Drilon et al. 2018; Hong et al. 2020a; Doebele et al. 2020). Andere Erklärungsversuche mögen darin liegen, dass Unklarheit herrscht, ob bei Vorliegen von Genomanalysen von sowohl klonal dominanten Drivern als auch von Subklonen die therapeutische Beeinflussung der Driver zu besserem Ergebnis führt oder dass die Methode der Bestimmung von molekularen Zielstrukturen häufig ungenau definiert wird (Andre et al. 2014a).
Aufgrund des negativen Ausgangs von SHIVA und NCI-MPACT, der einzigen Studien, die bisher formal dazu in der Lage gewesen wären, die Antwort auf die Frage zur Überlegenheit von Präzisionsmedizin gegenüber Standardvorgangsweise zu geben, ist diese Frage nach wie vor offen bzw. nicht positiv beantwortet. Weitere Studienergebnisse dazu werden eben erst generiert. Die nicht-randomisierten Strategiestudien waren von unterschiedlichem Ausgang und formal nicht in der Lage, eine definitive Antwort zu geben. Hyman et al. (2017b) nehmen den Standpunkt ein, dass eine generelle Beantwortung der Frage, ob Therapie mit MTA auf der Basis von Genomanalysen besser ist als Standardtherapie, zu allgemein gehalten ist, und plädieren für Beschränkung derartiger Studien auf bestimmte genomische Alterationen mit bestimmten Wirkstoffen.
Wesentliche Ursachen für den bisher ausgebliebenen eindeutigen Erfolg von präzisionsmedizinischen Ansätzen sind im Bereich der Tumorbiologie zu finden, andere darin, wie Therapien entwickelt werden, inklusive logistischer Grundlagen dazu (Tannock und Hickman 2016). Ein immanentes Problem ist die Tumorheterogenität, ein anderes die Tumorplastizität. Dem Problem der zeitlichen Heterogenität im Sinne der Evolution von Darwin kann am besten durch periodische Erneuerung der Profilerstellung von Driver-Ereignissen, aber auch der subklonalen Driver, die möglicherweise für die Resistenzentwicklung verantwortlich sein können, begegnet werden (Swanton 2012). Auch stellt vermutlich die Beschränkung der molekularen Charakterisierung einer Tumorerkrankung im Allgemeinen auf eine einzige bioptisch gewonnene Probe eine unzulässige Vereinfachung dar (Andre et al. 2014a). Hier könnte der Einsatz der Methode der sogenannten „liquid biopsy“ Abhilfe schaffen (Ahlborn et al. 2019; Siravegna et al. 2019).
Ein als holistisch bezeichnetes Studiendesign versucht der Heterogenität von Tumoren bzw. deren Driver unter Anwendung kombinierter Chemo- und monoklonaler Antikörpertherapie zu entsprechen (Catenacci 2015). Das Holistische dabei besteht darin, dass alle biomarkerdefinierten Studienarme denselben primären Endpunkt aufweisen und die Hypothese testen, dass MP-basierte Therapie zu besseren Behandlungsergebnissen für diese Tumorart führt als der aktuelle Standard. Ein darüber hinausgehender systematischer Ansatz geht speziell auf die sich möglicherweise unter Therapie entwickelnde Tumorheterogenität innerhalb eines Patienten ein und reagiert auf Tumorevolution ebenso wie auf Entwicklung von therapiebedingten Resistenzen. Auf der Basis von neuerlichen Biopsien bei Progredienz wird entweder nur der monoklonale Antikörper oder die Chemotherapie im jeweiligen Folgestudienansatz adaptiert. Gleichzeitig wird am primären Endpunkt des OS festgehalten. Es kann nicht geleugnet werden, dass eine solche Vorgangsweise mit andersartigen neuen Problemen behaftet ist.
Jenseits der Tumorbiologie basierten Erklärungsversuche für die bisherige ungenügende Erfüllung der Erwartungen an den präzisionsmedizinischen Ansatz gibt es auch triviale Argumente und Ursachen wie
  • ungenügende Qualität von Tumorprobenmaterial für die molekulare Analyse,
  • Mangel an verfügbaren und passenden Prüfsubstanzen,
  • zu geringe Patientenanzahl für offene Studien sowie
  • ungenügende Studien für die durch tief gehende Molekularanalytik entdeckten Alterationen
(Tannock und Hickman 2016; Holch et al. 2017; Schram et al. 2017; Moorcraft et al. 2018).
Die bisher in den meisten Studien zur Präzisionsmedizin getesteten Wirkstoffe wurden als Monotherapien geprüft. Monotherapie ist allerdings meistens ungenügend wirksam, Kombinationstherapie mitunter zu toxisch (Tannock und Hickman 2016; Liu et al. 2016). Die meisten MTA bewirken lediglich eine partielle Hemmung der Signalwege, erweisen sich in Kombination mit anderen jedoch häufig als zu nebenwirkungsträchtig. Dosen mit akzeptablem Sicherheitsprofil führen hingegen häufig zu inkompletten Hemmungen von Zielstrukturen. Da jedoch die Permutation aller verfügbaren Wirkstoffe rasch die fehlende Machbarkeit einer systematischen Kombinationstestung aufwirft, sprechen sich Klauschen et al. (2014) dafür aus, eine umfassende funktionale molekulare Charakterisierung mit systembiologiegetriggerter Zielstrukturidentifikation für die Kombinationstherapie zu unternehmen. Gianni et al. (2018) haben eine Software-Architektur entwickelt, die eine effiziente Voraussage von potenziell synergistischen molekularen Zielstrukturen erlauben soll.
Gut begründete Erwartung von Fortschritt im Bereich der Präzisionsonkologie liegt darin, dass man künftighin wesentlich mehr therapeutisch angreifbare („druggable“) genomische Alterationen zur Verfügung haben wird (Hyman et al. 2017a). Um davon profitieren zu können, werden jedoch größere Untersuchungen, die genügend Patienten mit unterschiedlichen mutierten Allelen und Tumorarten umfassen, durchgeführt werden müssen. Notwendigerweise wird dies breiteren Zugang bis hin zu Primärversorgungseinrichtungen (z. B. Gemeindespitälern) mit der Durchführung von NGS erfordern. Die laufende TAPUR-Initiative von ASCO kann dahingehend interpretiert werden. Ansprechen, selbst wenn anekdotisch, sollte dazu führen, den biologischen Hintergrund desselben aufzuklären, d. h. den Schritt zurück in die Präklinik zu machen, wofür sich Modelle wie Organoide oder PDX anbieten.
Angesichts der noch Unausgereiftheit des präzisionsmedizinischen Ansatzes und insbesondere des Ausstehens des Beweises, dass dieser Ansatz Überlegenheit über konventionelles, standardtherapeutisches Vorgehen aufweist, erscheint es nicht gerechtfertigt, molekulares Profiling für die Behandlung von Patienten jenseits der laufend anzupassenden Empfehlungen für deren Einsatz außerhalb von klinischen Prüfungen bereits jetzt zu kommerzialisieren bzw. zu bewerben (Gray et al. 2015; Mosele et al. 2020). Lediglich die Testung und Behandlung von ausreichend passenden Patienten in wissenschaftlich fundierten Studien unter Berücksichtigung nicht nur des Genoms, sondern auch des Epigenoms und Proteoms, des Immunprofils und der funktionalen Diagnostik werden zu einer Beantwortung der zahlreichen noch offenen Fragen und zur Verbesserung der Therapieergebnisse von Tumorpatienten führen (Le Tourneau et al. 2015; Friedman et al. 2015; Chan und Tannock 2021).
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