Kryokonservierung von Oozyten oder Ovarialgewebe

Die beiden Verfahren „Ovarkryokonservierung“ und „Gewinnung von Eizellen durch ovarielle Stimulation“ haben jeweils Vor- und Nachteile (Tab. 1 und 2), die gegeneinander abgewogen werden müssen.

Während die Entnahme von Ovarialgewebe einen geringen zeitlichen Aufwand bedeutet (Beckmann et al. 2018), handelt es sich doch um ein invasives Verfahren, das theoretisch Komplikationen nach sich ziehen kann. Die Vorteile liegen auf der Hand, nämlich, dass eine große Zahl an Primordialfollikeln erhalten bleibt und keine hormonelle Stimulation vor der ovartoxischen Therapie erforderlich ist (Anderson et al. 2008). Darüber hinaus ist die Gewinnung des Gewebes auch bei präpubertären Mädchen möglich (Anderson et al. 2008). Vor dem Hintergrund, dass derzeit nur ca. 5 % des entnommenem Gewebes auch wieder transplantiert werden, sollte die Indikation dieses, wenn auch sehr effektiven Verfahrens nicht unkritisch betrachtet werden, sondern nach gezielter Beratung individuell gewählt werden (Anderson et al. 2008). Ursachen für die Nichtinanspruchnahme des Gewebes sind vielfältig und beinhalten unter anderem Todesfälle Betroffener, Eintritt von Spontanschwangerschaften sowie Verzicht auf Kinder oder noch unpassender Lebenssituation (Anderson et al. 2008).

Bei 318 Frauen mit 360 Transplantationen fand sich bis dato keine Neuerkrankung durch die Ovartransplantation (Gellert et al. 2018). Zahlreiche Forscher versuchen neue Matrixsysteme zu erstellen, um Eizellen aus dem Gewebe zu kultivieren, ohne dass eine Transplantation erfolgen muss (Laronda et al. 2017). Dies würde viele Vorteile mit sich bringen, auf die hier nicht näher eingegangen werden soll, sowie neue Möglichkeiten für das Gewebe eröffnen und die Bedeutung langfristig weiter aufwerten.

Selbstverständlich gelten bei einer ovariellen Stimulation im Rahmen der Fertilitätsprotektion die gleichen Kontraindikationen wie bei „gesunden“ Paaren mit Kinderwunsch und Sterilitätsproblematik.

Darüber hinaus bestehen aber noch weitere Einschränkungen. So sollte z. B. bei Patientinnen mit einer Sichelzellanämie eine ovarielle Stimulation vermieden werden, da diese eine Sichelzellkrise auslösen könnte (Matthews und Pollack 2017) sowie zu einem erhöhten Risiko für Thrombosen oder vasookklusiven Nebenwirkungen führen kann (Dovey et al. 2012). Des Weiteren sind Schwangerschaften bei Betroffenen mit Sichelzellanämie mit hohen Komplikationsraten assoziiert. Erst eine Stammzelltransplantation kann die Patientinnen „heilen“. Im Rahmen einer Stammzelltransplantation sollte daher zur Fertilitätsprotektion eine Ovarialgewebeasservation bevorzugt werden.

Je nach vorhandenem Zeitrahmen bis zur ovartoxischen Therapie ergeben sich folgende Möglichkeiten der Eizellgewinnung:

Wurden Eizellen gewonnen, stellt sich darüber hinaus die Frage, wie diese aufbewahrt werden sollen. Hier stehen zur Verfügung:

Um die Entscheidung adäquat treffen zu können, müssen die Vor- und Nachteile abgewogen werden (Tab. 4).

In der heutigen Zeit der eher instabilen Beziehungen (laut dem Bundesamt für Statistik wird etwa jede dritte Ehe geschieden; www.destatis.de) empfiehlt es sich zumindest einen Teil der Zellen unbefruchtet lagern zu lassen, da zum Transfer von befruchteten Eizellen das Einverständnis beider Partner vorliegen muss (Embryonenschutzgesetz), deren Zellen an dem Befruchtungsprozess beteiligt waren. Somit bleiben der Frau, nach der Trennung von dem zum Zeitpunkt der Fertilitätsprotektion vorhandenen Partner, nur noch unbefruchtete Zellen für eine spätere Konzeption erhalten. Dennoch sollte das durchführende Zentrum selbstverständlich gute Einfrier- und Auftauraten von unbefruchteten, reifen Zellen aufweisen, damit ein derartiges Verfahren mit gleichen Erfolgschancen angewendet werden kann. Dies ist in Deutschland vermutlich noch nicht flächendeckend gegeben. Daten aus Italien, einem Land in dem die Kryokonservierung von Gameten untersagt ist, zeigen, dass es so gut wie keinen Verlust im Hinblick auf die Chance der Konzeption nach Verwendung von eingefrorenen MII-Zellen mit anschließender Befruchtung im Vergleich zur Verwendung von befruchteten kryokonservierten Gameten gibt (Cobo et al. 2011). Neben den zunehmenden Daten von Eizellspendeprogrammen (Solé et al. 2013) konnten auch im Rahmen der Fertilitätsprotektion hohe Auftauraten mit hervorragenden Befruchtungs- und Schwangerschaftsraten nach der Kryokonservierung von reifen Eizellen, die Frischzyklen entsprechen, nachgewiesen werden (Doyle et al. 2016). Eine retrospektive „Time-lapse“-Analyse von 3794 Embryonen aus vitrifizierten Eizellen (gewonnen aus 631 Zyklen) verglichen mit 9935 Embryonen aus Frischzyklen (gewonnen aus 1359 Zyklen) ergab ebenfalls weder eine Einschränkungen in der Embryonenqualität durch die Vitrifikation von reifen Eizellen noch in der Implantationsrate, was die Nutzbarkeit von eingefrorenen reifen Eizellen unterstreicht (Cobo et al. 2017).

Das folgende Rechenbeispiel klärt die Fehleinschätzung der vermeintlich höheren Chance auf eine Schwangerschaft mit bereits befruchteten kryokonservierten Eizellen im Vergleich zu unbefruchteten kryokonservierten Eizellen auf:

Gewinnung von 10 reifen Eizellen:

Selbstverständlich sind Befruchtungsraten generell sehr unterschiedlich und können 0–100 % betragen. Hierfür entscheidend ist neben der Eizellqualität auch die Qualität der zur Verfügung stehenden Spermien. Um ein Befruchtungsversagen (0 % Befruchtung) zu vermeiden, empfiehlt FertiPROTEKT (von Wolff 2016) die Anwendung der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI), selbst bei gemäß WHO unauffälligen Spermiogrammen, da zusätzliche Faktoren ein Befruchtungsversagen auch bei Normozoospermie auftreten lassen (Durban et al. 2015). Dies steht im Wiederspruch zur konventionellen künstlichen Befruchtung, bei der derzeit bei unauffälligen Spermiogrammen zur In-vitro-Fertilization (IVF) und nicht zur ICSI geraten wird (Grimstad et al. 2016). Würde es in einem derartigen Fall jedoch zu einem Befruchtungsversagen kommen, wäre die Folge eine erneute Stimulation mit anschließender ICSI. Da jedoch bei der Fertilitätsprotektion lediglich eine einmalige Chance zur ovariellen Stimulation gegeben ist, sollte ein Befruchtungsversagen um jeden Preis vermieden werden.

Wurden unbefruchtete Eizellen eingefroren, wird im Anschluss ebenfalls die Befruchtung mittels ICSI empfohlen (ASRM Pages 2013).

Durch die individuelle Befruchtungsfähigkeit der vorhandenen Spermien ergibt sich bei Partnerwechsel womöglich eine bessere oder schlechtere Chance auf Befruchtung und selbstverständlich auch Konzeption durch Kryokonservierung von unbefruchteten Zellen. Zu bedenken gilt auch, dass bei Befruchtung durch Spermien des gleichen Partners dessen Zusammensetzung evtl. durch ungünstige Umstände negativ im Laufe des Lebens (z. B. Hodenerkrankungen, neue Medikationen inkl. Hypertonietherapie) beeinflusst werden könnte.

Eine der bisher größten Analysen von Cobo et al. konnte weder vermehrte Komplikationen während der Schwangerschaft, noch vermehrt Fehlbildungen der Neugeborenen durch die Verwendung vitrifizierter Eizellen (1027 Eizellen in 804 Schwangerschaften) im Vergleich zu Eizellen aus Frischzyklen (1224 Eizellen in 997 Schwangerschaften) nachweisen (Cobo et al. 2014). Dennoch müssen weitere Nachbeobachten erfolgen, um diese Tatsache zu untermauern.

Zur Reduktion des OHSS-Risikos empfiehlt FertiPROTEKT Netzwerk e.V. die Anwendung von Antagonistenprotokollen mit Ovulationsinduktion mit GnRH- Analoga (von Wolff et al. 2018). Zur weiteren Reduktion einer Überstimulation sollte mit einem GnRH-Agonisten die Ovulation induziert werden.

Die zur Stimulation gewählte Gonadotropindosis sollte etwa 50–75 I. E. über der sonst gewählten Dosis liegen, insbesondere bei Lutealphasenprotokollen; bei Frauen mit hohem AFC (polyzystisches Ovarsyndrom) ist eine hohe Rekrutierungsdosis (225 I. E.) und frühe Kontrolle (nach 4–5 Tagen) zu empfehlen, um ggf. ein „Step-down“-Protokoll zu wählen. Ziel ist eine gute Rekrutierung der Eizellen und gleichzeitig eine Vermeidung eines OHSS (von Wolff et al. 2018).

Ovarielle Stimulation mit simultaner Gabe eines Aromataseinhibitors bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren:

Hormonabhängige Tumoren können durch die erhöhten Östrogenspiegel während einer ovariellen Stimulation (10–20x höher als im normalen Menstruationszyklus) im Wachstum gefördert werden. Um einem derartigen Effekt vorzubeugen, wird die Off-Label-Gabe von Aromataseinhibitoren (z.B. Letrozol ® 5mg/Tag) während der gesamten Stimulation bis mehrere Tage nach ultraschallgesteuerter Follikelpunktion (USP) empfohlen (von Wolff et al. 2018; Domingo und Garia-Velasco 2016). Da es sich jedoch um eine Off-Label-Anwendung handelt, ist der Nachweis der Unbedenklichkeit besonders gefordert. So konnten mehrere Autoren zeigen, dass die Anwendung von Letrozol nicht zu einer geringeren Ausbeute an reifen Eizellen führt (Turan et al. 2018; Rodgers et al. 2017). Lediglich eine etwas ältere retrospektive Studie mit kleiner Fallzahl zeigte bei reduzierter Gonadotropindosis unter Letrozolgabe eine geringere Ausbeute hinsichtlich kryokonservierbarer Eizellen. Das Kollektiv der Studie bestand jedoch aus deutlich mehr Rauchern (19 % in der Letrozolgruppe [n = 50] vs. 5,2 % in der Kontrollgruppe [n = 25]), sodass hier neben der geringeren Gonadotropindosis womöglich zusätzliche Einflussfaktoren für die unterschiedliche Eizellzahl verantwortlich gemacht werden können (Revelli et al. 2013). Eine neuere Übersichtsarbeit (Rodgers et al. 2017) konnte bei erhöhter Sicherheit – aufgrund von deutlich reduzierten Östrogenspiegeln – keinen negativen Einfluss von Letrozol auf die gewonnene Eizellzahl identifizieren bei darüber hinaus guten Konzeptionschancen und keiner erhöhten Rezidivrate innerhalb der ersten 5–6 Jahre (Rodgers et al. 2017). Auch im Vergleich zu nicht hormonabhängigen Tumoren zeigte sich bei der Anwendung von Letrozol bei Brustkrebs keine geringere Eizellausbeute (Vizcaino et al. 2012; Pereira et al. 2016). Darüber hinaus haben zahlreiche Studien an Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom, die eine niedrig dosierte Stimulation mit Letrozol bzw. Clomifen zur Follikelreifung erhalten haben, kein höheres Risiko für kindliche Fehlbildungen gezeigt (Sharma et al. 2014).

Zu beachten ist jedoch, dass durch die Anwendung von Letrozol die Hormonspiegel nicht zur Reifebeurteilung herangezogen werden können und die Ovulation lediglich aufgrund des sonographischen Aspektes induziert werden muss (von Wolff et al. 2018).

Darüber hinaus stellt sich aber auch die Frage, ob durch eine hormonelle Stimulation das Langzeitüberleben einer Patientin negativ beeinflusst wird oder nicht. Insbesondere bei Patientinnen mit Brustkrebs, die anteilig größte Population der Frauen, die eine Fertilitätsprotektion in Anspruch nehmen (Registerdaten www.fertiprotekt.de), wird immer wieder diskutiert, ob eine ovarielle Stimulation schaden könnte – vor dem Hintergrund, dass ein erheblicher Teil von Patientinnen einen Hormonrezeptor-positiven Tumor aufweist. Die aktuelle Datenlage diesbezüglich ist jedoch beruhigend. So beschreiben Azim et al. (2008) in einer prospektiv kontrollierten Studie mit Hormonrezeptor-positiven Brustkrebspatientinnen, dass eine ovarielle Stimulation unter der Gabe des Aromataseinhibitors Letrozol keinen negativen Einfluss auf die Rezidivrate hat, bei jedoch kurzer Nachbeobachtungsdauer von 23,4 Monaten in der behandelten Gruppe gegenüber mittlerer Nachbeobachtungsdauer von 33,05 Monaten im Kontrollarm mit einem Hazard Ratio von 0,56 für Frührezidive trotz signifikant längerem Intervall bis zum Start der Chemotherapie.

Und auch die Untersuchung von Kim et al. (2016) ergab keinen Unterschied im „disease-free survival“ (DFS) und „overall survival“ (OS) bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von immerhin 5 Jahren in der Gruppe stimulierter Brustkrebspatientinnen mit 98 Hormonrezeptor-positiven Patientinnen (von 120) im Vergleich zu 217 Kontrollen ohne ovarielle Stimulation mit einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 6,9 Jahren. Die Gruppen unterschieden sich nur dahingehend, dass Patientinnen mit ovarieller Stimulation etwas weniger Lymphknotenmetastasen (p= 0.02) aufwiesen. Zu beachten gilt womöglich jedoch, dass das zugrunde liegende Patientenkollektiv überwiegend eine adjuvante (n = 106) und nur vereinzelt (n = 14) eine neoadjuvante Chemotherapie erhielt. Eine Regressionsanalyse ergab jedoch keinen Unterschied zwischen den Subgruppen der mit neoadjuvanten und adjuvanter Chemotherapie behandelten Patientinnen und darüber hinaus auch keinen negativen Einfluss auf das Outcome bei BRCA-Mutationsträgerinnen (Kim et al. 2016).

Die Tatsache, dass die Sicherheitsdaten aus einer überschaubaren Zahl an Observationsstudien stammen und dass aus ethischen Gründen, aber auch aufgrund von Praktikabilität keine prospektiven Fallkontrollstudien durchführbar sind, hinterlässt eine Restunsicherheit hinsichtlich möglicher negativer Auswirkungen einer ovariellen Stimulation auf das Gesamtüberleben der betroffenen Patientinnen (Rodgers et al. 2017).

Mehrere kleinere retrospektive Analysen bestätigen, dass die Ausbeute an gewonnen und reifen Eizellen im Rahmen von ovariellen Stimulationen von Krebspatientinnen (Fertiprotektion) mit der Zahl gewonnener und reifer Eizellen, die bei konventionellen ovariellen Stimulationen von infertilen Paaren oder bei Frauen in Eizellspendeprogrammen gewonnen werden können, vergleichbar sind (Johnson et al. 2013; Munoz et al. 2015; Quinn et al. 2017).

Bei einer Kombination mit der Kryokonservierung von Ovarialgewebe sollte möglichst die operative Entfernung von Ovarialgewebe vor einer ovariellen Stimulation erfolgen (von Wolff et al. 2018), da dann der Kortex gut erhalten ist. Ein weiterer Nutzen ist die geringere Vaskularität des unstimulierten Ovarialgewebes gegenüber einem stimulierten Ovar und damit das geringere Operationsrisiko. Auch die Blutstillung sollte durch ein derartiges Verfahren tendenziell weniger intensiv nötig sein und somit weniger Schaden anrichten hinsichtlich der verbleibenden ovariellen Reserve. Dass dies nicht zu einer deutlichen Reduktion der Ausbeute nach ovarieller Stimulation führt, konnte ebenfalls gezeigt werden (Huober-Zeeb et al. 2011).

Die Gabe eines GnRHa (GnRH-Agonisten) zur zusätzlichen ovariellen Ruhigstellung kann problemlos im Anschluss an die ovarielle Punktion erfolgen (von Wolff 2016).