Langerhanszell-Histiozytose (LCH) im Kindesalter

Die Ätiologie der LCH ist immer noch unzureichend erforscht. In den letzten Jahren konnte belegt werden, dass die LCH eine klonale neoplastische Erkrankung der Myelopoese darstellt, die aufgrund aktivierender somatischer Mutationen in Genen des MAPK-Signalübertragungswegs entsteht. So konnten in den letzten Jahren BRAF- oder MEK-Mutationen in bis zu 60–80 % der Patienten mit LCH gefunden werden (Durham 2018). Allerding ist es weiterhin unklar, warum die Erkrankung keine klassischen morphologischen Malignitätskriterien aufweist und klinisch meist ein indolenter Verlauf beobachtet wird. Eine genetische Prädisposition ist nicht gesichert, ein familiäres Vorkommen wurde in extrem seltenen Fällen beschrieben.

Alle bisher beschriebenen Mutationen im MAPK-Signalübertragungsweg resultieren in einer konstitutiven Aktivierung der Endstrecke, nämlich der „extracellular signal-regulated kinase“ (ERK). Obwohl noch nicht völlig geklärt, scheint der pathologische Klon durch die Produktion und Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen und durch Interaktion mit anderen inflammatorischen Zellen wie Lymphozyten sowie neutrophilen und eosinophilen Granulozyten in der Lage zu sein, lokale und systemische Entzündungsreaktionen zu fördern und dadurch eine Granulombildung und Gewebsdestruktion hervorzurufen. In den LCH-Infiltraten werden auch große Mengen an Osteoponin gefunden, das neben der Rekrutierung von Histiozyten und Monozyten Osteoklasten aktiviert, die ihrerseits große Mengen an gewebsschädigenden Enzymen produzieren (Oh et al. 2014). Insgesamt ist die LCH durch Zeichen einer systemischer Inflammation gekennzeichnet, weswegen sie auch als inflammatorische Neoplasie bezeichnet wird.

Die Erkrankung kann generell jedes Organ bzw. jede Körperregion befallen, wobei die am häufigsten beteiligten Organe das Skelett und die Haut sind, seltener die Hypophyse, Leber, Milz und das hämatopoetische System (Tab. 1).

Es scheint, dass die Aggressivität und die Ausdehnung der Erkrankung von der Reifungsstufe der myelopoetischen Zellen abhängt, die die pathogene Mutation akquirierten (Berres et al. 2015). Demnach resultieren Mutationen in früheren Vorläuferzellen in disseminierten Erkrankungsbildern mit schwerem Verlauf, während Mutationen in reiferen gewebsspezifischen Histiozyten lokalisierte Erkrankungsformen mit höheren Tendenz zur Spontanheilung zur Folge haben. Bei Patienten mit disseminierter LCH können mutationstragende CD1a⁺/CD207⁺ Zellen bzw. zellfreie DNA im peripheren Blut nachgewiesen werden (Hutter und Minkov 2016; Hutter et al. 2016; Heritier et al. 2017).

In der Klassifikation lymphatischer Neoplasien ist die LCH den Neoplasien der histiozytischen und dendritischen Zellen zugeordnet (Swerdlow et al. 2016) und findet sich in einer detaillierten Klassifikation der Histiozytosen in der Gruppe L (Langerhanszell-assoziierte Histiozytosen) (Emile et al. 2016).

Die Diagnose der LCH beruht neben charakteristischen Infiltraten aus CD1a⁺/CD207⁺ dendritischen Zellen, Lymphozyten, Plasmazellen, Eosinophilen und Fibroblasten in der Lichtmikroskopie auf dem immunhistochemischen Nachweis der Antigene CD1a und CD207 (Langerin) auf der Zelloberfläche dendritischer Zellen. Da eine Positivität von Langerin mit dem elektronenmikroskopischen Nachweis von Birbeck-Granula korreliert, kann auf die Elektronenmikroskopie verzichtet werden (Minkov und Lehrnbecher 2017). Da Mutationen im MAPK-Signalübertragungsweg in bis zu 80 % der LCH-Fälle nachweisbar sind und die entsprechenden Inhibitoren eine potenzielle therapeutische Option darstellen, wird empfohlen, MAPK-Mutationen, insbesondere BRAF V600E, zumindest bei Patienten mit Multisystemerkrankung zu untersuchen.

Prinzipiell ist bei allen Patienten eine histologische Diagnosesicherung anzustreben. Falls eine Biopsie aufgrund der Lokalisation eine potenzielle Gefährdung des Patienten darstellt (z. B. Läsionen im Dens axis oder im Hypophysenstiel) oder mit der Gewinnung von zur Diagnose ausreichendem Material eher nicht zu rechnen ist (z. B. bei Vertebra plana), muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Sollte bei diesen Patienten auf eine Biopsie verzichtet werden, muss eine Verlaufsbeobachtung zum Ausschluss anderer Grunderkrankungen, die sich ähnlich präsentieren können (z. B. Ewing-Sarkom, Osteosarkom), durchgeführt werden.

Nach Diagnosesicherung ist eine erweiterte Anamneseerhebung und körperliche Untersuchung durchzuführen. Hier sollte das genaue Augenmerk insbesondere auf Schmerzen, Appetitlosigkeit, Durchfall, Gewichtsverlust oder mangelnde Gewichtszunahme, Polydipsie, Polyurie, Wachstumsretardierung sowie auf Schwellungen, Bewegungseinschränkungen, Hautausschlägen und Schleimhautveränderungen, Otorrhoe, Dyspnoe und neurologischen Auffälligkeiten liegen, da diese Hinweise auf die von der LCH befallene Regionen geben können.

Im Moment gibt es keinen aussagekräftigen Biomarker, um die Krankheitsaktivität abschätzen zu können. Die Durchführung eines Blutbildes sowie der klinischen Chemie dient, wie die radiologische Basisdiagnostik, zur Erfassung der Ausbreitung der Krankheit und damit zur Therapiestratifizierung. Diese Untersuchungen sollen zum Diagnosezeitpunkt und bei eventueller Reaktivierung durchgeführt werden. Bei der Diagnostik wird zwischen einem obligatorischen Untersuchungsprogramm für alle Patienten mit LCH und fakultativen Untersuchungen, die nur bei Indikation notwendig sind, unterschieden (Tab. 4 und 5) (Minkov und Lehrnbecher 2017).

Prinzipiell sind im Rahmen der radiologischen Basisdiagnostik Untersuchungen wie Skelett-Röntgen-Status, MRT, Tc-Knochenszintigrafie und PET-Scan möglich, wobei die Untersuchungen unterschiedliche Vor- und Nachteile haben. Von der Histiocyte Society wird derzeit noch die am besten validierte Methode des Röntgen-Skelett-Status empfohlen. Dieser sollte den Schädel (2 Ebenen), die langen Röhrenknochen (Humerus, Ulna und Radius, Femur, Tibia und Fibula) beidseits, das Becken (Übersichtsaufnahme), die Wirbelsäule und das Thoraxskelett enthalten, da diese die am häufigsten befallenen Regionen darstellen. Das Ganzkörper-MRT wird bereits von vielen Kliniken routinemäßig als Suchmethode von Läsionen bei der LCH verwendet, jedoch gibt es bisher keine prospektiv validierten Untersuchungen zu dieser Methode im Rahmen der LCH. Einer Reduktion der Strahlenbelastung stehen Kosten und Aufwand (bei vielen Kindern Narkosebelastung!) gegenüber (Atkin und Ditchfield 2014). Aufgrund der im Vergleich zum Röntgen höheren Rate an falsch negativen Befunden ist der routinemäßige Einsatz einer Knochenszintigrafie nicht zu empfehlen. Der PET-Scan ist nachweislich die sensibelste Methode zur Identifizierung von LCH-Läsionen und zur Verlaufsbeurteilung, hat aber eine deutlich höhere Strahlenbelastung als Methoden wie Röntgen oder MRT (Phillips et al. 2009), ist nicht überall verfügbar und mit hohen Kosten und Aufwand (bei kleinen Kindern Narkose notwendig) verbunden. In der internationalen LCH-Studie werden zur Stratifizierung des Patienten derzeit nur die im MRT oder PET-CT nachgewiesenen Läsionen verwendet, die auch röntgenologisch nachweisbar sind.

Für die Verlaufsbeurteilung sollte die Art der Bildgebung (z. B. Skelett-Röntgen) nicht geändert werden. Aufgrund der Strahlenbelastung sollten die Häufigkeit einer Röntgenuntersuchung und das Ausmaß der darzustellenden Region sorgfältig bedacht werden, und, sofern möglich, die Röntgenuntersuchung auf die initial betroffene Region beschränkt werden. Die Nachkontrollen von Knochenläsionen sollten bis zur definitiven Heilung erfolgen, wobei zu bedenken ist, dass nach chirurgischen Eingriffen bleibende Defekte entstehen können.

Patienten mit MS-LCH, die mit oder ohne Beteiligung von Risikoorganen auftreten kann, müssen auf jeden Fall eine systemische Therapie erhalten. Bei fehlendem Therapieansprechen oder gar Progress der Erkrankung ist vor allem bei Patienten mit Befall von Risikoorganen eine frühe Therapieumstellung auf eine Salvage-Therapie zu erwägen (s. Abschn. 10). Spätestens zu diesem Zeitpunkt sollte das weitere Vorgehen mit dem nationalen Referenzzentrum abgesprochen werden.

Die Reaktivierung der LCH stellt ein häufiges Problem dar, betrifft meistens das Skelett, die Haut und die Hypophyse und erhöht die Sterblichkeit nicht. Während die gegenwärtigen Therapieempfehlungen bei LCH-Rezidiv letztlich auf individuellen Erfahrungen aus der klinischen Praxis und auf Expertenmeinungen basieren, wird im Rahmen der laufenden internationalen LCH-IV-Studie erstmals eine Therapiestrategie prospektiv an einer größeren Patientenzahl evaluiert. Wie bei anderen Erkrankungen hängt die therapeutische Entscheidung nicht nur vom Zeitpunkt des Rezidivs, sondern auch vom Befallsmuster ab (z. B. Befall Risikoorgan oder nicht).

Bei der SS-LCH basiert die Entscheidung über die geeignete Behandlungsstrategie im Allgemeinen auf den gleichen Kriterien wie bei Ersterkrankung (s. Abschn. 9.1). Allerdings kann auch bei Patienten mit einem multisystemischen Rezidiv nach abgeschlossener Erstlinientherapie eine Reinduktion mit Vinblastin und Prednison erfolgreich eingesetzt werden. Eine Monotherapie mit Cladribin oder Clofarabin scheint eine weitere gute Option für Rezidive in „Non-risk“-Organen zu sein. Für die Therapieplanung bei Patienten mit Reaktivierung der LCH ist eine Kontaktaufnahme mit dem zuständigen Referenzzentrum empfehlenswert.