Metabolische und endokrine Toxizität antineoplastischer Substanzen

Die mit Abstand häufigste endokrine Nebenwirkung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) ist die Hypothyreose. Sie wird je nach Medikament und klinischer Ausgangslage bei 11–70 % der Patienten beobachtet (Kotecki et al. 2015). Sunitinib führt bei bis zu einem Drittel der Patienten mit zuvor normalen Schilddrüsenwerten zu einer Hypothyreose (Hamnvik et al. 2011). Bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsenfunktionsstörung kommt es häufig auch unter Imatinib, Sorafenib oder Vandetanib zu einer Unterfunktion der Schilddrüse (Abdulrahman et al. 2010; Groot et al. 2005; Gupta-Abramson et al. 2008; Wells et al. 2012). Daneben wurde eine Hypothyreose auch bei der Behandlung mit Cabozantinib, Pazopanib, Nilotinib, Axitinib und Dasatinib beschrieben (Illouz et al. 2014). Neben den TKI können Bexaroten und andere Retinoide ebenfalls eine Schilddrüsenunterfunktion induzieren (Graeppi-Dulac et al. 2014). Zumindest in vitro können TKI die Aktivität der Typ-3-Deiodinase erhöhen und dadurch T3 und T4 inaktivieren (Hamnvik et al. 2011). Zudem wurde spekuliert, ob TKI gegen den VEGFR („vascular endothelial growth factor receptor“) den Blutfluss in der Schilddrüse hemmen und dadurch eine destruktive Thyroiditis auslösen können (Grossmann et al. 2008). Retinoide können die Ausschüttung von TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) hemmen und dadurch zu einer Hypothyreose führen (Graeppi-Dulac et al. 2014). Im klinischen Alltag bleibt der Mechanismus der Schilddrüsenfunktionsstörung meist unklar. Interessanterweise ist die Unterfunktion nach Beendigung der Behandlung mit Sunitinib, anderen TKI oder Retinoiden potenziell reversibel (Desai et al. 2006; Mannavola et al. 2007). Das ist ein wichtiger Unterschied zur Endokrinopathie bei Immuntherapien, die in der Mehrzahl der Fälle irreversibel ist.

Eine Hyperthyreose unter TKI ist ein seltenes Ereignis. In der Regel handelt es sich um eine passagere erhöhte Freisetzung der Schilddrüsenhormone, die schließlich in eine Hypothyreose mündet (Illouz et al. 2014). Meistens reicht in diesen Fällen eine vorübergehende symptomatische Therapie der Hyperthyreose aus.

Neben der Wirkung auf die Schilddrüse können TKI auch einen Einfluss auf die Gonadenachse haben. Crizotinib kann z. B. das Testosteron supprimieren, wahrscheinlich vermittelt durch eine zentrale Modulation der Sekretion von luteinisierendem Hormon (LH) und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) (Weickhardt et al. 2013). Müdigkeit und generell eine verminderte Lebensqualität können die Folge sein (Rothenstein und Letarte 2014). Ob eine Substitution der Geschlechtshormone in diesen Fällen indiziert ist, sollte aufgrund der Schwere der Symptomatik festgelegt werden.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Antikörper gegen CTLA4, PD1 und PDL1) sind in den letzten Jahren zu einer Standardtherapie für viele Tumorentitäten geworden. Die Wirkung der Immun-Checkpoint-Hemmer beruht grundsätzlich auf einer Suppression hemmender Oberflächenrezeptoren in der Membran zytotoxischer CD8-positiver T-Lymphozyten. Die Spezifität der Reaktion wird nicht durch die Therapie, sondern unter anderem durch das T-Zell-Rezeptor-Repertoire der T-Lymphozyten und die Expression erkennbarer, tumorassoziierter (Neo-)Antigene bestimmt. Aufgrund dieser eingeschränkten und nicht durch die Therapie steuerbaren Spezifität sind Autoimmunphänomene als Nebenwirkungen von Immuntherapien („immune-related adverse events“, irAEs) sehr häufig. Verglichen mit anderen irAEs sind endokrine Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren einzigartig, da sie in der Regel irreversibel sind (Weber et al. 2013). Checkpoint-Inhibitoren haben vor allem eine Wirkung auf die Hypophyse, die Schilddrüse und die Nebennieren, aber auch die Speicheldrüsen.

Jede Entzündung eines endokrinen Organs führt zu einer Funktionsstörung und sowohl durch den Ausfall der sekretorischen Funktion als auch durch die Unterbrechung der Feedback-Mechanismen zu einem Versagen der gesamten hormonellen Achse. Eine Hypophysitis kann z. B. direkt zu Kopfschmerzen, Gesichtsfeldausfällen und einer Abnahme der Sekretion von adrenokortikotropem Hormon (ACTH) führen. Indirekt sind durch den kompletten Ausfall der Hypophyse auch die Schilddrüse, die Nebennieren und potenziell weitere endokrine Organe betroffen.

Die Bandbreite der Symptome ist entsprechend groß. Obwohl viele Systeme gleichzeitig ausfallen können, ist es auch durchaus möglich, dass es bei einer Hypophysitis zu einem isolierten Ausfall der ACTH- oder der TSH-Sekretion kommt, ohne dass andere Achsen involviert sind. Statistisch gesehen kommt es bei der Hypophysitis am häufigsten zu einem Panhypopituitarismus mit tiefem Prolaktin, ohne Diabetes insipidus und ohne visuelle Symptome.

Die Mechanismen, die zu einer Endokrinopathie unter Checkpoint-Inhibitoren führen, sind noch nicht gut charakterisiert. Wird eine Hypophysitis durch eine Blockade des CTLA4-Checkpoints ausgelöst, liegt die Wahrscheinlichkeit für einen Verlust der ACTH- und der TSH-Sekretion bei 60–100 %. Ein hypogonadotroper Hypogonadismus tritt bei 83–87 % der männlichen Patienten auf (Mahzari et al. 2015). Möglicherweise spielt bei der Pathogenese eine ektope Überexpression von CTLA4 in der Hypophyse und eine T-Zell-vermittelte Zelldestruktion eine Rolle (Iwama et al. 2014; Mahzari et al. 2015; Torino et al. 2013). Bei der PD(L)1-Blockade sind die Mechanismen noch weniger gut untersucht. Im Mausmodell ist ein direkter PD1-/PDL1-Knockout mit dem Leben vereinbar und auch der Autoimmunphänotyp in diesen Mäusen ist von zusätzlichen, bisher unbekannten Faktoren abhängig (Mahoney et al. 2015).

In klinischen Studien waren die Schilddrüsenfunktionsstörung und die Hypophysitis die beiden häufigsten irAEs, die unter Checkpoint-Inhibitoren auftraten. Bei der Monotherapie mit Ipilimumab (einem Anti-CTLA4-Antikörper), Nivolumab oder Pembrolizumab (beides Anti-PD1-Antikörper) sind hormonelle Störungen in etwa ähnlich häufig (Hodi et al. 2010; Robert et al. 2015a, b; Weber et al. 2015). Hochgradige (NCI-CTC-Grad ≥3) individuelle endokrine Funktionsstörungen haben eine tiefe Inzidenz von ≤1 %. Aber über alle Endokrinopathien und alle Schweregrade hinweg gerechnet, haben insbesondere Patienten mit Kombinationsimmuntherapien (z. B. Ipilimumab und Nivolumab) eine Wahrscheinlichkeit von etwa einem Drittel für endokrine irAEs (Larkin et al. 2015). Dieses Drittel teilt sich wie folgt auf: ca. 17 % der Patienten leiden unter einer Hypothyreose, 13 % unter einer Hypophysitis und 10 % unter einer Hyperthyreose. Natürlich haben diese Zahlen alle auch eine zeitliche Dimension. In den meisten Studien war die Beobachtungszeit eher kurz, d. h. im Bereich von einigen Monaten bis wenigen Jahren im besten Fall. Immer mehr Patienten sind aber erfreulicherweise bereits viele Jahre entweder konstant oder intermittierend unter einer Immuntherapie, sodass mittelfristig auch mit Langzeitdaten gerechnet werden kann.

Der Zusammenhang zwischen der Dosis und der Toxizität ist noch nicht abschließend geklärt. Es ist interessant, dass zumindest bei Anti-CTLA4-Antikörpern wie Ipilimumab eine höhere Dosis zu mehr Wirkung und mehr Toxizität führt (Ascierto et al. 2017; Maker et al. 2006). Kein solcher Zusammenhang konnte bisher für Anti-PD(L)1-Antikörper gezeigt werden.

Da endokrine irAEs bei einem Drittel der Patienten vorkommen, die klinische Präsentation diskret sein kann und eine Abgrenzung gegenüber tumorbedingten Symptomen nicht immer einfach ist, kann es sinnvoll sein, in regelmäßigen Abständen systematisch zu überprüfen, ob eine endokrine Toxizität vorliegt. Tab. 1 gibt Vorschläge, wie ein solches Screeningprogramm aussehen kann. Dedizierte Studien, welche die Frage nach dem Nutzen eines solchen Screenings beantworten, gibt es nicht.

Die Diagnose einer Endokrinopathie unter Immuntherapie wird durch das Zusammenspiel von Anamnese, Status, Labor und Bildgebung gestellt. Die Pfeiler für die korrekte Diagnose sind in Tab. 2 zusammengefasst. Ein tiefes TSH kann entweder Ausdruck einer Hyperthyreose (Thyroiditis, primäre Hyperthyreose) oder aber einer Hypophysitis sein. Deshalb sollte bei tiefem TSH auch eine Messung von T3, fT4 und des basalen Kortisols erfolgen. Grundsätzlich gilt, dass bei einer neu aufgetretenen Endokrinopathie unter Checkpoint-Blockade eine immunvermittelte Ursache angenommen werden sollte, außer eine andere Ursache kann explizit identifiziert werden.

Wird ein irAE vermutet, ist eine entsprechende Diagnostik nötig. Prinzipiell ist die biochemische Abklärung die Grundlage der Diagnostik bei einem Verdacht auf Endokrinopathie. Tab. 2 fasst die wichtigsten Laborparameter zusammen, die für die Bestätigung einer immuntherapiebedingten hormonellen Störung nützlich sind. Bei Verdacht auf eine Hypophysitis ist eine Bildgebung des Neurocraniums mittels Magnetresonanztomografie (MRT) indiziert und kann mehr Klarheit bringen.

Beim Ausfall der Hormonachsen sind Kortikoide sofort, Schilddrüsenhormone bald und alle anderen Hormone gelegentlich zu ersetzen. Die Reihenfolge der Substitution ist wichtig, da sonst unerwünschte Nebenwirkungen durch die Substitution selbst auftreten können. Tab. 3 gibt einen Überblick über die aktuellen Empfehlungen zur Behandlung von immunvermittelten Endokrinopathien. Während bei vielen Nebenwirkungen von Immuntherapien Steroide in hohen Dosen verabreicht werden, ist bei immunvermittelten Endokrinopathien in der Regel eine reguläre Substitutionsdosis ausreichend. Die Wahrscheinlichkeit einer Erholung der Hormonachsen ist verhältnismäßig gering und wird durch eine unphysiologisch hohe Steroiddosis nicht erhöht.

Bei einer Hypophysitis bzw. einer sekundären Nebenniereninsuffizienz reicht ein Ersatz der Glukokortikoide, die Produktion der Mineralkortikoide bleibt erhalten. Bei einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz müssen hingegen nicht nur die Glukokortikoide, sondern auch die Mineralkortikoide ersetzt werden. Der Einsatz von Thyreostatika macht dann Sinn, wenn die Produktion der Schilddrüsenhormone erhöht ist. Das ist bei einer (destruktiven) Thyroiditis in der Regel nicht der Fall, da die Hyperthyreose von der erhöhten Freisetzung der Schilddrüsenhormone herrührt. Deshalb kann eine Thyroiditis häufig rein symptomatisch therapiert werden.