Nicht-genetische Einflussfaktoren des Krebsrisikos

Nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand werden insgesamt ca. 15 Krebsarten als durch Tabakrauch verursacht angesehen (Tab. 3), mit zum Teil sehr hohen relativen Risiken im Vergleich zu Nichtrauchenden. Für Deutschland liegen Abschätzungen zum jeweiligen Anteil an Krebsneuerkrankungen vor, der durch das Rauchen verursacht wurde (Wienecke et al. 2014).

Global ist Schätzungen der WHO zufolge Tabak für ca. 22 % aller Krebstodesfälle bei Personen ab dem Alter von 30 Jahren verantwortlich (World Health Organization 2012). Für den Lungenkrebs liegt dieser Anteil bei 71 % und ist am höchsten in den Altersgruppen ab 70 Jahren. Deutliche Unterschiede zeigen sich zwischen Männern und Frauen: Während bei Männern ca. 27 % aller Krebstodesfälle auf Tabak zurückführbar sind, liegt der Anteil unter Frauen bei 11 %. Wesentlichen Anteil hieran haben Unterschiede bei der Lungenkrebssterblichkeit (83 % bei Männern durch Rauchen bedingt, 53 % bei Frauen). Für Deutschland ist davon auszugehen, dass jährlich über 72.000 neu auftretende Krebserkrankungen auf das Rauchen zurückgehen, in einem Vergleich zwischen 1999 und 2008 war dies ein Zuwachs von über 6200 Fällen (Wienecke et al. 2014).

Abb. 1 gibt eine Übersicht zum zeitlichen Verlauf der Krebsinzidenz beim wichtigsten tabakassoziierten Tumor, dem Lungenkrebs. Der leichten Abnahme der altersstandardisierten Raten bei Männern steht ein stetiger Anstieg bei Frauen gegenüber.

Besonders wichtig für die Risikobewertung des Rauchens und die Einschätzung des Präventionspotenzials ist die Frage, welche Rolle ein früher Beginn des Tabakkonsums spielt. Neueren Ergebnissen zufolge ist das Rauchen beginnend im Jugend- und frühen Erwachsenenalter mit einer um 10 Jahre eingeschränkten Lebenserwartung assoziiert, die erheblich von Krebs und kardiovaskulären Erkrankungen bestimmt wird. Wichtig ist dabei die Erkenntnis, dass bei Aufgabe des Rauchens bis zum Alter von 40 ein ganz erheblicher Anteil dieser Einbußen – über 90 % – wieder rückgängig gemacht werden kann.

Zur Häufigkeit und Trends beim Rauchen in der Erwachsenenbevölkerung (Alter 18–59) gibt der Epidemiologische Suchtsurvey 2015 die in Tab. 4 zusammengefassten Daten (Kraus et al. 2016).

Es wird deutlich, dass die Prävalenz von 2000–2015 bei Männern einen deutlicher abnehmenden Trend als bei Frauen aufweist, mit einer Reduktion um 38 % bei Männern gegenüber 23 % bei Frauen. Dennoch ist das Rauchen weiterhin bei Männern noch stärker verbreitet als bei Frauen.

Auch die Exposition von Nichtrauchern gegenüber Tabakrauch, das sogenannte Passivrauchen, geht mit erhöhten Krebsrisiken einher, die naturgemäß deutlich unterhalb der Risiken aktiven Rauchens liegen. In Bezug auf den Lungenkrebs ist von einer Risikoerhöhung um 30–40 % bei Exponierten gegenüber Nichtexponierten auszugehen, für andere Krebsarten werden die Zusammenhänge als weniger konsistent bewertet (International Agency for Research on Cancer 2012b). Eine Reihe von Studien hat jedoch auch erhöhte Risiken in Bezug auf kindliche Krebserkrankungen in Abhängigkeit vom Rauchen der Eltern ergeben, insbesondere für Leukämien und Lymphome sowie das Rauchen des Vaters.

Rauchfreier Tabak wird in Form von Kau- oder Schnupftabak konsumiert. Verbrennungsprodukte treten nicht auf, daher sind insgesamt weniger Karzinogene in diesen Produkten enthalten. Dennoch finden sich deutlich erhöhte Risiken insbesondere für Krebserkrankungen des oberen Verdauungstrakts. Ein mehr als fünffaches Risiko für Tumoren der Mundhöhle unter Nutzern rauchfreier Tabakprodukte wurden z. B. in Indien gefunden (Sinha et al. 2018).

Durch das WHO-Rahmenabkommen zur Tabakkontrolle aus dem Jahr 2005 ist die Tabakprävention international erheblich gestärkt worden, andererseits bleibt Tabakkonsum weiterhin aufgrund der nur allmählich – und nicht in allen Ländern – sinkenden Konsumentenzahlen die entscheidende Ursache für Krebserkrankungen in Deutschland und weltweit. Insofern sind entschiedene Anstrengungen der Tabakkontrolle einschließlich konkreter Verbote weiterhin dringend geboten.

Alkoholbedingte Krebsrisiken zeigen in allen relevanten Krebsarten einen Dosis-Wirkungs-Gradienten: Mit höherem Konsum sind höhere Risiken verbunden, die z. B. für den Speiseröhrenkrebs eine Risikoerhöhungen um das bis zu Achtfache im Vergleich zu Nichtkonsumenten erreichen (International Agency for Research on Cancer 2012b). Es wird von einer Risikoerhöhung von etwa 20 % pro 10 g Alkohol ausgegangen. Aufgrund der verschiedenen Konsummuster unterscheidet sich der Beitrag des Alkohols zum Krebsrisiko je nach Geschlecht. Allen et al. (Allen et al. 2009) schätzen auf der Basis einer großen US-amerikanischen Kohortenstudie, dass sich bei Frauen pro zusätzlichem alkoholischen Getränk/Tag etwa 11 zusätzliche Brustkrebsfälle und insgesamt ca. 15 zusätzliche Fälle pro 1000 Frauen bis zum Alter von 75 Jahren ergeben. Ähnliche Werte ergaben die Analysen einer großen europäischen Kohortenstudie (Tab. 5; Schutze et al. 2011). Demnach sind ca. 10 % aller Krebsneuerkrankungen bei Männern dem Alkohol zuschreibbar, für Frauen liegt dieser Wert bei 3 %. Besonders bedeutsam ist Alkohol für die Krebsentstehung im oberen Atmungs- und Verdauungstrakt: Etwa ein Viertel aller Tumoren bei Frauen und fast die Hälfte der Tumoren bei Männern wird hier mit Alkoholkonsum assoziiert. Es gibt in Bezug auf Krebs keine Hinweise darauf, dass es eine Schwelle gibt, unter der Alkoholkonsum keinen oder einen positiven Einfluss auf die Krebsentstehung hat.

Radon und seine Folgeprodukte sind radioaktive Gase mit unterschiedlicher langer Halbwertszeit, die aufgrund der Inhalation im Atmungstrakt wirksam werden und das Lungenkrebsrisiko insbesondere bei Minenarbeiter erhöhten. In Deutschland sind davon speziell Mitarbeiter der früheren Wismut SDAG (Sowjetisch-Deutsche Aktiengesellschaft) betroffen, bei denen eine deutlich erhöhte Lungenkrebssterblichkeit vorliegt (Kreuzer et al. 2015). Es wurden zudem Hinweise auf erhöhte Krebssterblichkeit an Tumoren des Hals-Nasen-Rachenraums bei ehemaligen Wismut-Mitarbeitern gefunden (Kreuzer et al. 2014). Radon ist je nach zugrunde liegender Geologie in unterschiedlichem Maße auch in Gebäuden vorhanden. Das Lungenkrebsrisiko steigt pro 100 Bq/m³ um ca. 16 % an, und dies betrifft sowohl Raucher als auch Nichtraucher, die aber insgesamt ein sehr niedrigeres Krebsrisiko aufweisen (Darby et al. 2005). In Deutschland liegt der mittlere Konzentrationswert für Radon in Wohngebäuden bei ca. 50 Bq/m³, wobei regional und lokal erhebliche Schwankungen auftreten. Modellrechnungen zufolge werden ca. 5 % der Lungenkarzinomtodesfälle in Deutschland jährlich durch Radon in Wohnungen verursacht (aktuell ca. 2200 Fälle/Jahr).

In Bezug auf elektromagnetische Felder wurden für die hochfrequente elektromagnetische Strahlung von Mobiltelefonen in der INTERPHONE-Studie keine Risikoerhöhungen für Hirntumoren – außer in einer Subgruppe von intensiven Langzeitnutzern – ermittelt. Starke Magnetfelder (>0,4 Tesla) werden allerdings mit dem Auftreten kindlicher Leukämien in Verbindung gebracht (Schüz et al. 2005). Felder dieser Stärke sind jedoch recht selten, sodass nur ein sehr geringer Anteil aller auftretenden Leukämien hierauf zurückzuführen ist.

UV-Strahlung ist ein anerkannter Risikofaktor für Hauttumoren. Intermittierende Sonnenlichtexposition und gehäufte Sonnenbrände insbesondere in der Jugend werden mit dem Auftreten des malignen Melanoms in Verbindung gebracht, für nicht melanozytäre Hauttumoren wie die Plattenepithel- oder Basalzelltumoren ist dagegen insbesondere die kumulative Sonnenexposition relevant. In Europa besteht weiterhin ein deutlicher Anstieg der invasiven und In-situ-Melanome: Bei Frauen gibt es einen durchschnittlichen Anstieg der Erkrankungsraten um 3,0 % pro Jahr, bei Männern um 4,0 % (bezogen auf die Jahre 1995–2012; Sacchetto et al. 2018).

Der Besuch von Sonnenstudios ist konsistent mit erhöhten Hautkrebsrisiken assoziiert worden, so haben Nutzer im Vergleich zu Nichtnutzern ein etwa 75 % erhöhtes Hautkrebsrisiko (Gandini et al. 2011), das zudem eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung aufweist. Immer mehr Länder setzen daher rechtliche Regelungen um, die den Gebrauch von Solarien für Jugendliche verbieten und für Erwachsene kontrollieren. UV-Strahlung und die damit verbundenen Krebsrisiken sind auch im Kontext des Klimawandels zu sehen: Es ist davon auszugehen, dass in vielen Regionen der Erde die Dauer und Intensität der Sonnenstrahlung zunimmt, sodass ohne entsprechende Gegenmaßnahmen struktureller Natur (z. B. Schattenspender, baulicher Sonnenschutz) sowie individueller Verhaltensprävention (textiler Sonnenschutz, Sonnencreme, Vermeidung direkter Sonneneinstrahlung) erhöhte UV-bedingte Krebserkrankungshäufigkeiten zu erwarten sind.

Das Bakterium Helicobacter pylori erhöht das Risiko für Magenkarzinome des Nichtkardiabereichs. Das Risiko ist im Vergleich zu Nichtinfizierten etwa um den Faktor 6 erhöht (Helicobacter and Cancer Collaborative Group 2001) und wird durch einige Faktoren, wie die Ernährung der Betroffenen, beeinflusst. Zudem spielt der jeweilige Bakterientypus eine Rolle: Wenn das Onkoprotein CagA exprimiert wird, ist das Risiko besonders stark erhöht (Figura et al. 2016). In 90 % aller Magenkrebsfälle findet sich vor Ausbruch der Krebserkrankungen Helicobacter pylori. Die Eradikation dieses Bakteriums mit Antibiotika führt zu einer 34 %igen Risikoreduktion für inzidente Adenokarzinome des Magens (Ford et al. 2016). Auch für die seltenen Non-Hodgkin-Lymphome des Magens ist Helicobacter pylori ein starker Risikofaktor.

Hepatitis B (HBV) und C (HCV) sind ursächlich für weltweit knapp über drei Viertel aller Leberzellkarzinome verantwortlich. Die Prävalenz der Viren ist global stark unterschiedlich, in vielen entwickelten Ländern des Westens und in Japan ist HCV, das durch kontaminierte Injektionsnadeln und Blut sowie Geschlechtsverkehr übertragen wird, höher prävalent als HBV. Die Impfung gegen HBV ist mittlerweile Bestandteil vieler Impfkalender weltweit und wie die Impfung gegen die kanzerogenen humanen Papillomviren eine Impfung gegen Krebs. Die relativen Risiken liegen deutlich über 20 für HBV und knapp unter 20 für HCV. Eine detaillierte Analyse des Effektes einer Koinfektion deutet auf ein erhöhtes Risiko durch HCV- unter HBV-positiven Personen hin, eine erhöhte HBV-Viruslast wirkt allerdings suppressiv auf diese HCV-assoziierte Risikoerhöhung (Huang et al. 2016). Auch für bestimmte Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zellreihe wird HCV als Risikofaktor angesehen.

Humane Papillomviren (HPV) weisen eine sehr große Typenvielfalt auf. Für das Zervixkarzinom sind nur wenige Hochrisikotypen verantwortlich, insbesondere HPV 16 und 18. Die epidemiologischen Studien ergaben hier zum Teil relative Risiken im dreistelligen Bereich. Nicht ganz so stark sind die Risikoassoziationen für Karzinome der Vulva und Vagina, des Anus und des Penis. Zudem gibt es erhebliche geografische Variationen. Einer Studie zufolge lag die HPV-Prävalenz bei 20- bis 25-jährigen ungeimpften Frauen in Deutschland insgesamt bei 38,1 %, davon 19,5 % HPV 16 (Delere et al. 2014). Die Annahme der freiwilligen HPV-Impfung ist neueren Untersuchungen zufolge bei Mädchen unter 18 Jahren in Deutschland noch relativ gering (Schulein et al. 2016; Hense et al. 2014). Auch Karzinome des Oropharynx sind mit einigen HPV-Hochrisikotypen assoziiert.

Burkitt-Lymphome, einige Hodgkin-Lymphom-Subtypen und Karzinome des Nasopharynx werden durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) verursacht. Je nach Prävalenz des Virus und weiterer Korisikofaktoren werden zwischen 40–90 % der Hodgkin-Lymphome dem EBV zugeschrieben, zudem etwa 60 % aller Burkitt-Lymphome.

Die öffentliche Aufmerksamkeit gegenüber der Ernährung als möglicher Ursache für Krebserkrankungen ist ausgeprägt, und große prospektive epidemiologische Studien haben sich daher auf dieses Thema fokussiert. Dabei ist die genaue Ernährungsmessung schwierig und ein Feld intensiver methodologischer Forschung. Im Mittelpunkt der Diskussion um Ernährungsrisiken stehen rotes Fleisch, Milchprodukte, Faser- und Ballaststoffe, Gemüse und Obst sowie Vitamine. Fettaufnahme hat sich in mehreren großen prospektiven Studien nicht als Risikofaktor für Brust-, Darm- oder Prostatakrebs erwiesen, und randomisierte Studien konnten keine konsistenten Effekte einer fettreduzierten Ernährung auf Krebsrisiken feststellen. Rotes Fleisch und entsprechend verarbeitete Produkte erhöhen das Risiko für kolorektale Tumoren um etwa 20–30 % im Vergleich mit den Nie- oder Niedrigkonsumenten (Aykan 2015). Für Brust- und Prostatakrebs ist die Evidenz in Bezug auf rotes Fleisch nicht überzeugend. Milchprodukte erhöhen einer gemeinsamen Auswertung von 14 Kohortenstudien zufolge nicht das Risiko für Prostatakrebs, ebenso wenig wie geringe Aufnahme von Calcium und Vitamin D (Genkinger et al. 2014). Für Brustkrebs gibt es hingegen Hinweise auf geringe Risikominderung durch stärkeren Verzehr von Milchprodukten insgesamt, aber nicht Milch allein (Dong et al. 2011).

Ballast- und Faserstoffe werden als krebsprotektiv für Tumoren des Dickdarms angesehen, unter anderem durch die Bindung und Inaktivierung von karzinogenen Bestandteilen der Ernährung sowie eine beschleunigte Darmpassage. Allerdings finden sich hier im Vergleich der europäischen EPIC-Studie (Bradbury et al. 2014) mit anderen prospektiven Studien unterschiedliche Ergebnisse, die noch besser verstanden werden müssen.

Für eine Rolle von Folsäure in der Entstehung von Kolorektalkrebs sprechen einige Langzeitbefunde aus Studien, bei denen langfristig niedrige Folsäureaufnahme zu erhöhten Risiken führte. Interventionsstudien zur Risikoreduktion durch Folsäureaufnahme konnten allerdings keine konsistenten schützenden Effekte zeigen (Wu et al. 2009; Crosara Teixeira et al. 2014).

Übergewicht erhöht nachweislich das Risiko für eine Reihe von Krebsarten, insbesondere der Speiseröhre, des Kolons und Pankreas sowie der Nieren bei beiden Geschlechtern, zudem für Endometriumkarzinom und postmenopausalen Brustkrebs bei Frauen. Die deutlichsten Risikoerhöhungen (Faktor 2,2–2,9) finden sich bei Krebs der Speiseröhre und des Endometriums. Auch andere Tumoren, z. B. der Gallenblase bei Frauen sowie hämatologische Tumoren, weisen erhöhte Risiken bei übergewichtigen Personen auf. Bei einem Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 35 bis <40 kg/m² ist das Krebssterberisiko unter nichtrauchenden Männern und Frauen um etwa 50 % gegenüber Normalgewichtigen erhöht (International Agency for Research on Cancer 2014b).

Übergewicht (BMI 25 bis <30 kg/m²) und Adipositas (BMI ≥30 kg/m²) sind in den verschiedenen sozialen Schichten ungleich verteilt, wodurch sich auch entsprechende Unterschiede beim Krebsrisiko ergeben können. Männer sind insgesamt mit einer Prävalenz von 61,6 % häufiger übergewichtig oder adipös als Frauen (46,7 %). Die Tab. 6 gibt einen Überblick über neuere Daten des Robert Koch-Instituts (bezogen auf ältere Erwachsene ab 45 Jahren; Schienkiewitz et al. 2017).

Für die mit Übergewicht assoziierten Tumoren bietet neben der Gewichtsnormalisierung – oft eine wenig erfolgreiche Intervention – die körperliche Aktivität eine Möglichkeit zur Prävention. Besonders für Brust- und Darmkrebs liegen Hinweise auf eine Risikoreduktion durch wenigstens moderate körperliche Aktivität vor, und für die genannten Tumoren sowie Prostatakrebs ist die krebsspezifische Mortalität unter körperlich aktiven Patienten verringert (Friedenreich et al. 2016). Ob die erniedrigten Risiken für Lungenkrebs unter körperlich Aktiven echt sind oder auf mangelnde Kontrolle des Rauchstatus zurückgehen, ist noch ungeklärt (Schmid et al. 2016).

Luftverschmutzung wird durch Emissionen aus Industrie, Verkehr und Haushalten hervorgerufen, und viele verschiedene, regional oft unterschiedliche Komponenten tragen zur Luftverschmutzung bei. Dieselabgase sind ein gesichertes Karzinogen für Lungenkrebs (International Agency for Research on Cancer 2014a) und enthalten zudem polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK). Neben Tabakrauch und Radon ist Luftverschmutzung der zentrale Lungenkrebsrisikofaktor und für ca. 10 % aller Lungenkrebstodesfälle verantwortlich. Die Schätzungen für China sind höher: Knapp 14 % der Lungenkrebstodesfälle des Jahres 2005 gingen auf Feinstaub (PM2,5) zurück (Guo et al. 2017).

Diethylstilbestrol (DES) wurde vor 1970 vielfach für schwangere Frauen zur Verhinderung von Fehlgeburten verschrieben. Eine seltene Form von Vaginal- und Zervikalkrebs bei weiblichen Nachkommen wurde in der Folge auf diese Therapie zurückgeführt. Orale Kontrazeptiva (Kombinationspräparate) haben unterschiedliche Effekte auf verschiedene Tumorarten bei Frauen: Einem leicht erhöhten Brustkrebs- und Leberkrebsrisiko stehen Verminderung unter anderem beim Endometrium- und Ovarialkarzinom gegenüber. Hormonersatztherapie in der Menopause wird mit einem erhöhten Risiko für Endometriumkrebs assoziiert, je länger Gestagene genommen werden, desto geringer ist der Risikoanstieg (International Agency for Research on Cancer 2014b).

Zu den antineoplastischen Pharmazeutika mit kanzerogenem Potenzial gehören Chlorambuzil, Busulfan, Cyclophosphamid, Etoposid und andere. Weiterhin sind einige immunsuppressive Medikamente wie Azathioprin und Cyclosporin als Klasse-1-Karzinogene eingestuft, und schließlich das Schmerzmittel Phenacetin, das Tumoren des Nierenbeckens und der Harnröhre verursacht.