Kompendium Internistische Onkologie

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Publiziert am: 17.12.2020

Nuklearmedizinische Diagnostik in der Onkologie

Verfasst von: Andreas Odparlik

Die diagnostische Nuklearmedizin ist als typisches Querschnittsfach in jedem Organsystem vertreten und hat im Sinne einer angewandten Physiologie und Pathophysiologie bildgebend ein Alleinstellungsmerkmal inne. Über viele Jahrzehnte gaben vor allem die Szintigrafie des Skelett- und Knochenmarksystems, die Markierung des Wächterlymphknotens und verschiedene, meist unspezifische Tumorszintigrafien mittels statischer und teils tomografischer Aufnahmen durch eine Gammakamera Auskunft über die Stoffwechselaktivitäten einzelner Strukturen und leisteten einen wichtigen Beitrag im Tumorstaging und damit der Therapieplanung. Diese Möglichkeiten haben sich in den letzten Jahren mit der Entwicklung und Einführung der Positronenemissionstomografie (PET), der Fusion morphologisch-radiologischer und funktionell-nuklearmedizinischer Bildgebung (PET/CT, SPECT/CT, PET/MR) und nicht zuletzt der Entwicklung und steter Weiterentwicklung innovativer und zunehmend spezifischer Radiopharmazeutika erheblich erweitert. Der aktuelle und vielversprechende Weg des Einsatzes Target-bezogener Therapeutika in der Onkologie wird in der Nuklearmedizin ebenfalls konsequent beschritten, erforscht und erfolgreich eingesetzt. Somit können prätherapeutisch die interessierenden Strukturen mit hoher Treffsicherheit dargestellt und über dasselbe Target mittels hochpräziser und effektiver Strahler bei geringstem Nebenwirkungsprofil behandelt werden. Ein gutes Beispiel hierfür ist der Einsatz des PET-Tracers ⁶⁸Ga-PSMA zur Detektion und des Radiotherapeutikums ¹⁷⁷Lu-PSMA zur Behandlung von Patienten mit therapierefraktärem, metastasiertem und progredientem Prostatakarzinom.

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Einleitung
Grundlegendes
Konventionelle Nuklearmedizin
Seltene Szintigrafien

Einleitung

Die diagnostischen Möglichkeiten der onkologischen Nuklearmedizin haben in den letzten Jahren umfangreiche Änderungen und Erweiterungen erfahren. Dies betrifft vor allem die stete Entwicklung und Anwendung innovativer Radiodiagnostika und darauf aufbauender Radiotherapeutika, aber auch die raumgreifenden Fortschritte in der Geräteentwicklung. Hier ist das Zusammenwachsen mitnichten konkurrierender, sondern im Gegenteil sich hervorragend ergänzender Methoden aus morphologisch ausgerichteter diagnostischer Radiologie und funktionell orientierter Nuklearmedizin zu nennen, das eindrucksvoll in der weltweit zunehmenden Verbreitung von Hybridgeräten wie SPECT/CT, PET/CT und PET/MRT dokumentierbar ist. Insbesondere im Teilbereich der Onkologie hat sich das Querschnittsfach Nuklearmedizin in den letzten Jahren sehr dynamisch entwickelt und erweitert. Die Darstellung muss im vorgegebenen Rahmen somit auf zentrale Themen fokussiert werden und damit zwangsläufig unvollständig bleiben. Auf einzelne Bereiche, wie beispielsweise Themen der Gerätetechnik, des Strahlenschutzes oder auch die Sonografie, wird nur überblicksartig eingegangen oder gänzlich verzichtet. Im Alltag nicht oder nur noch selten genutzte Tracer werden nicht oder nur am Rande erwähnt. Systematisch werden in diesem Beitrag die im klinischen Alltag etablierten Verfahren der konventionellen Nuklearmedizin (Szintigrafie, SPECT, SPECT/CT mit Gamma-/Röntgenstrahlen) und die der PET/CT (Positronen-/Röntgenstrahlen) getrennt betrachtet.

Grundlegendes

Die basalen Prinzipien der nuklearmedizinischen, funktionellen Diagnostik haben sich seit den Pioniertaten von George de Hevesy (1885–1966) und Fritz Paneth (1887–1958) Anfang des letzten Jahrhunderts nicht geändert. Das von ihnen etablierte Tracer-Prinzip nutzt die emittierte Strahlung verschiedener, inerter Isotope, die in sehr geringen Stoffmengen in einen lebenden Organismus eingebracht werden. Diese nehmen dort am Stoffwechsel teil, ohne diesen zu beeinflussen und erlauben somit die Detektion physiologischer und pathophysiologischer Gegebenheiten für diagnostische und darüber hinaus auch für therapeutische Zwecke. Diagnostisch können im Wesentlichen die spezifischen von den unspezifischen Tracern unterschieden werden. Erstere binden bzw. nutzen spezielle Rezeptoren oder Transport- und Kanalsysteme, meist mit dem Ziel, möglichst nur eine bestimmte Pathologie zu markieren. Unspezifische Tracer nutzen Targets, die in sehr vielen Strukturen zu finden sind und zeichnen sich vor allem durch ihren hohen Ausschlusswert aus. Hierbei ist stets zu beachten, dass durch die Sensibilität und Wechselwirkung verschiedener Stoffwechselwege (beispielsweise durch Medikamente oder der Ernährung) oft eine sorgfältige Patientenvorbereitung notwendig ist.

Gerätetechnik

Nahezu alle In-vivo-Verfahren in der Nuklearmedizin nutzen dieselben Nachweisprinzipien von Gammastrahlung, Röntgenstrahlung oder Annihilatonsquanten und damit auch eine sich ähnelnde Gerätetechnik. Letztere beinhalten meist einen Szintillationskristall zur Umwandlung der Quantenenergie in sichtbares Licht, nachgeschalteter Sensoren- und Verstärkertechnik sowie anschließender Bildverarbeitung.

In den bereits erwähnten Hybridgeräten ist zusätzlich ein Computertomograf (CT) oder Magnetresonanztomograph (MRT) verbaut. Dies erlaubt eine suffiziente Bildakquise beider Methoden mit adäquater Bildfusion, die bei vielen Fragestellungen eine höhere Aussagekraft erlaubt als die isolierte Befundung der einzelnen Methoden. Schwächen der einzelnen Techniken können somit ausgeglichen werden. Insbesondere im N- und M-Staging oder in der Bestrahlungsplanung verschiedener Tumoren haben sich diese Hybridtechniken als sehr vorteilhaft erwiesen und werden weltweit als „Gate keeper“-Techniken eingesetzt.

Konventionelle Nuklearmedizin

Die Bedeutung einiger szintigrafischer Untersuchungsverfahren der konventionellen Nuklearmedizin im Rahmen des onkologisch diagnostischen Settings nahm in den letzten Jahren ab. Dies geht mit der technischen Weiterentwicklung in allen bildgebenden Fachgebieten einher. Hier übernimmt vor allem die PET/CT weite Bereiche der Beantwortung onkologischer Fragestellung.

Skelettszintigrafie

Allgemeines und Prinzip

Die Szintigrafie des Skelettsystems im Sinne einer ossären Ganzkörperbildgebung ist trotz rückläufiger Untersuchungszahlen eines der am häufigsten durchgeführten nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren und in verschiedenen S3-Leitlinien fest verankert (z. B. Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Morbus Hodgkin). Sie wird vor allem zur Suche nach Knochenmetastasen eingesetzt und zeichnet sich durch hohe Sensitivitäten, eine breite Verfügbarkeit und einfache Praktikabilität aus. Verwendet werden mit Technetium-99m (^99mTc) markierte osteotrope Diphosphonate, deren Aufnahme im Skelettsystem vor allem von der lokalen Perfusion und Osteoblastenaktivität abhängt (Abb. 1, 2 und 3).

Indikationen

Nachweis bzw. Ausschluss einer Skelettmetastasierung bei gesichertem Malignom mit häufiger ossärer Metastasierung
CUP-Syndrom (Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor)
Dignitätsbeurteilung unklarer Knochenprozesse
Ursachensuche bei unklaren Knochenschmerzen
Indikationsstellung vor- und Therapiekontrolle nach Radionuklidtherapien mit Phosphonaten (z. B. Samarium oder Alpharadin)

Klinische Wertigkeit

Einschränkend für eine Dignitätsaussage ist die vergleichsweise hohe Rate an falsch positiven Befunden, da zahlreiche benigne Knochenprozesse ebenfalls eine Erhöhung der Osteoblastenaktivität aufweisen. Metaanalytisch sind Sensitivität und Spezifität bei der Detektion ossärer Metastasen von bis zu 86 % und 81 % beschrieben. Subgruppenanalysen zeigen allerdings, dass diese Kennzahlen sowohl von der Tumorentität als auch von der eingesetzten Methodik abhängen. So erhöht der Einsatz der Einzelphotonen-Emissionscomputertomografie (SPECT) als überlagerungsfreie dreidimensionale Aufnahme die Sensitivität und die Ergänzung mittels Niedrigdosis-CT die Spezifität teils deutlich, sodass die Nutzung eines Hybridgeräts (SPECT/CT) die höchste Aussagekraft hat. Insbesondere der sehr hohe negative prädiktive Wert von bis zu 98 % bei unauffälligem SPECT/CT ist klinisch bedeutsam.

Darüber hinaus spielt die Tumorentität eine große Rolle für die Detektierbarkeit ossärer Malignome. Tumoren mit ausgeprägter Osteoblastenaktivität (z. B. Prostatakarzinom, Mammakarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom [SCLC], neuroendokrine Tumoren, Osteosarkom) lassen sich szintigrafisch gut erfassen mit Sensitivitäten und Spezifitäten von über 90 % (Yang et al. 2011; Even-Sapir et al. 2006). Primär areaktive, minderperfundierte oder nur das Knochenmark infiltrierende Metastasen (z. B. Nierenzellkarzinom, Lymphom) sind methodenbedingt schwierig zu erfassen und entziehen sich häufig einem Nachweis.

Bei unklaren Knochenprozessen kann die 3-Phasen-Skelettszintigrafie mit zusätzlicher Darstellung der Perfusions- und Blutpoolphase einen Baustein zur Dignitätsbestimmung leisten, da die gewonnenen Zusatzinformationen in Ergänzung zu anderen erhobenen Befunden die Anzahl der Differenzialdiagnosen einengen. Zusätzlich ist es möglich, die Knochenszintigrafie mit Einschränkungen zur Verlaufskontrolle nach Chemotherapie oder Bestrahlung einzusetzen. Im Methodenvergleich in Mischkollektiven zeigt die Knochenszintigrafie bei der Detektion bzw. Darstellung ossärer Malignome deutlich höhere Sensitivitäten als die Projektionsradiografie oder die Computertomografie, unterliegt aber summarisch der PET/CT und der MRT (Heindel et al. 2014).

Knochenmarkszintigrafie

Allgemeines und Prinzip

Die Szintigrafie des Knochenmarks weist bei onkologischen Fragestellungen Ähnlichkeiten zur Knochenszintigrafie auf. Dies mag nicht verwundern, da etwa 90 % aller Skelettmetastasen vom Knochenmark ausgehen. Grundsätzlich ist es somit möglich, dessen Ausdehnung, Verteilung und Funktionszustand zu beurteilen, sowohl für den erythro- und granulopoetischen als auch den retikulohistiozytären Anteil. Je nach Fragestellung werden meistens monoklonale, antigranulozytäre (Antigen NCA-95) Antikörper oder denaturierte Albuminpartikel mit ^99mTc markiert und intravenös appliziert, sodass bei ersterem der Granulozytenpool im roten Knochenmark oder im zweiten Falle das retikulohistiozytäre System zur Abbildung kommt. Eine spezielle Patientenvorbereitung ist meist nicht erforderlich, lediglich bei der wiederholten Anwendung von Antigranulozytenantikörpern ist die Bildung humaner Anti-Mausimmunglobulin-Antikörper (HAMA) möglich und sollte im Vorfeld zur Vermeidung allergischer Reaktionen abgeklärt werden.

Indikationen

Darstellung Knochenmark-verdrängender Prozesse
Systemischer Knochenmarkbefall eines entsprechenden Malignoms (z. B. bei Mamma-, Bronchial-, Nieren-, Prostatakarzinom und Leukämien)
Vor gezielter Punktion zur Komplettierung des Staging

Klinische Wertigkeit

Summarisch wird im onkologischen Setting die Knochenmarkszintigrafie oft nur noch bei sehr speziellen Fragestellung, wie beispielsweise zur Unterscheidung Leukämie versus Osteomyelofibrose, eingesetzt. Eine ältere Arbeit zeigte eine Sensitivität und Spezifität von 64 % bzw. 95 % (Fritz et al. 1986). Die Glukose FDG-PET/CT und die MRT in der Routine sowie seltener die PET/CT mit bsw. dem Proliferationsmarker ¹⁸F-Thymidin bei eher wissenschaftlichen Fragestellungen werden häufiger und mit besseren Ergebnissen eingesetzt.

MIBG-Szintigrafie

Allgemeines und Prinzip

Mit ¹²³Iod markiertes Metaiodbenzyguanidin (MIBG) wird in den chromaffinen Granula des sympathischen Grenzstrangs und des Nebennierenmarks und in unterschiedlicher Intensität damit auch in deren malignen Entitäten aufgenommen. Dies geschieht sowohl über einen aktiven und durch verschiedene Medikamente (z. B. Sympathomemetika, trizyklische Antidepressiva, Kalziumkanalblocker) blockierbaren als auch über einen passiven Transport, sofern der aktive Transport gesättigt ist. Wird MIBG mit dem Betastrahler ¹³¹Iod markiert, kann und wird dieses zu therapeutischen Zwecken im Sinne einer MIBG-Therapie eingesetzt (Abb. 4, 5 und 6).

Indikation

Diagnostik, Staging, Verlaufskontrolle und Therapieansprechen bei bekanntem Paragangliom, Phäochromozytom oder Neuroblastom.

Klinische Wertigkeit

Die Sensitivität erreicht bei der Detektion eines Neuroblastoms und seiner Metastasen bis zu 95 % (Lastoria et al. 1993), bei der des Phäochromozytoms in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad bis zu 90 % bei Spezifitäten zwischen 90–100 % (van der Horst-Schrivers et al. 2006). CT und MRT zeigen im Vergleich ähnlich hohe Sensitivitäten, sind aber in aller Regel weniger spezifisch. Insbesondere aus diesem Grunde ist der Einsatz einer MIBG-Szintigrafie geboten. Darüber hinaus wurden auch andere Tumoren, wie Karzinoide oder das medulläre Schilddrüsenkarzinom, mit MIBG untersucht, die Ergebnisse blieben aber hinter anderen Methoden (z. B. PET/CT) zurück und finden hier keine Anwendung mehr.

¹²³Iod- und ¹³¹Iod-Szintigrafie

Allgemeines und Prinzip

Iodid wird wie ^99mTc über den Natrium-Iod-Symporter in Schilddrüsenzellen aufgenommen, im Gegensatz dazu aber über die Bildung von Mono- bzw. Diiodtyrosin am Thyreoglobulin organisch gebunden. Dies ist abhängig vom TSH-Spiegel und der Iodversorgung bzw. -karenz des Patienten und muss bei der Planung der Untersuchung berücksichtigt werden. Gut differenzierte Schilddrüsenkarzinomzellen nehmen Iodid und damit die Iodisotope ebenso auf, verlieren diese Fähigkeit aber mit dem Grad der Entdifferenzierung zunehmend zugunsten des Einbaus von Glukosetransportern für eine bessere Energieversorgung.

Indikation

Darstellung von Schilddrüsen- und/oder Tumorresten nach Schilddrüsenkarzinomoperationen
Bei Rezidivverdacht
Vor ablativer Radioiodtherapie bzw. zur Therapiekontrolle
Im Rahmen der Dosimetrie

Klinische Wertigkeit

Die bildgebende Diagnostik mit Iodisotopen, insbesondere mit ¹³¹Iod bei gut differenzierten Schilddrüsenkarzinomen, zeigt moderate Sensitivitäten, aber sehr hohe Spezifitäten (bis 99 %) und ist bei letzterem dem CT und MRT überlegen. Mit ¹²⁴Iod steht zudem ein PET/CT-Tracer zur Verfügung, der auch aufgrund der schlechteren Verfügbarkeit aber bisher keinen Einzug in die Routine gefunden hat. Bei geringem Differenzierungsgrad sollte aufgrund der gesteigerten Glukosetransporterexpression eine ¹⁸F-FDG-PET/CT ergänzt werden (Treglia et al. 2013; Feine et al. 1996). Bei iodnegativen Tumoren konnte die PET/CT Sensitivitäten von 85 % zeigen (Grünwald et al. 1999). Der Einsatz der FDG-PET/CT kann bei etwa jedem dritten Patienten zu einer Änderung des Therapiemanagements führen (Frilling et al. 2001). Iodnegativität ist ein ungünstiger Prognosefaktor (Choi et al. 2018).

Wächterlymphknotenmarkierung und -szintigrafie

Allgemeines und Prinzip

Als Wächterlymphknoten (SLN) ist der Lymphknoten definiert, der als erster vom Primärtumor drainiert wird. Dessen Lokalisation kommt klinisch bei primär lymphogen metastasierenden Malignomen große Bedeutung zu. Die histologische Tumorfreiheit des SLN erspart den Patienten ausgedehnte Operationen im Sinne radikaler Lymphadenektomien, die nur bei Lymphknotenbefall indiziert ist. Nuklearmedizinisch werden hier meist mit ^99mTc markierte, denaturierte Albumine verwendet, die peritumoral intra- oder subkutan injiziert und dann im Monozyten-Makrophagen-System des Lymphknotens phagozytiert werden. Unter szintigrafischer Bildakquise wird der SLN dann auf der Haut markiert, im OP mithilfe einer Handsonde detektiert, entfernt und histologisch aufgearbeitet.

Indikationen

SLN-Markierung bei klinischen N0-Stadien bei malignen Melanomen und Mammakarzinomen
Zunehmend auch bei Kopf-Hals-Tumoren sowie bei Zervix-, Vulva-, Vagina-, Penis- und Prostatakarzinomen

Klinische Wertigkeit

Die präoperative SLN-Markierungsrate liegt bei ca. 95 %. Es konnte gezeigt werden, dass beim malignen Melanom durch die Entfernung des SLN eine Lebenszeitverlängerung erreicht werden kann. Beim Mammakarzinom liegt der Wert insbesondere in der Vermeidung aggressiverer Folgetherapien und der daraus resultierenden Nebenwirkungen. Insbesondere bei kleinen und in anatomisch unübersichtlichen Regionen lokalisierten SLN, wie bei Kopf-Hals-Tumoren oder den Tumoren des kleinen Beckens, kann der Einsatz einer überlagerungsfreien Bildakquise mittels SPECT/CT die Detektionsrate weiter erhöhen und hilfreich bei der Wahl des operativen Zugangswegs sein (Jiang et al. 2017; Cox et al. 1998).

Seltene Szintigrafien

¹¹¹In- oder ^99mTc-Octreotid

Diese Radionuklide werden zur Darstellung von Tumoren mit einer erhöhten Expression von Somatostatinrezeptoren (z. B. neuroendokrine Tumoren, Karzinoide, Meningeomen, Merkel-Zelltumoren) mittels Szintigrafie und SPECT genutzt und werden im Kapitel „PET/CT“ (⁶⁸Ga-DOTA-Tracer) detaillierter abgehandelt.

¹¹¹In- oder ^99mTc-PSMA

Diese Radionuklide werden zur Darstellung von Tumoren mit einer erhöhten Expression des prostataspezifischen Membranantigens (z. B. im Wesentlichen des Prostatakarzinoms) mittels Szintigrafie und SPECT genutzt und werden im Kapitel „PET/CT“ (⁶⁸Ga-/¹⁸F-PSMA-Tracer) detaillierter abgehandelt.

^99mTc-MIBI und ⁶⁷Ga-Citrat

Beide Tracer werden tumorunspezifisch aufgenommen. ^99mTc-MIBI bleibt in den Mitochondrien für etwa 4 Stunden gebunden und ist Korrelat für einen erhöhten Stoffwechsel in einer Tumorzelle. Klinische Relevanz hat dies im Wesentlichen nur noch zur Risikobeurteilung bei szintigrafisch kalten Schilddrüsenknoten aufgrund des sehr hohen negativ prädiktiven Werts. Im Falle einer erhöhten Aufnahme im Knoten ist das Malignomrisiko erhöht. Für alle anderen möglichen Fragestellungen (z. B. Lymphomrezidiven, Vitalität vs. Avitalität, Mammaszintigrafie) stehen in aller Regel Verfahren mit höherer Aussagekraft (¹⁸F-FDG-PET/CT, teils auch MRT) zur Verfügung.

⁶⁷Ga-Citrat wird aufgrund der erhöhten Durchblutung und Membranpermeabilität sowie einer Anbindung in den Eisenstoffwechsel ebenfalls vermehrt von einer Tumorzelle aufgenommen. Auch hier ist aufgrund besserer nuklearmedizinischer Alternativen die Anwendung nicht mehr zielführend.

Literatur

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Even-Sapir E, Metser U, Mishani E, Lievshiz G, Lerman H, Leibovitsch I (2006) The detection of bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: 99mTc-MDP Planar bone scintigraphy, single-and multi-field-of-view SPECT, 18F-fluoride PET, an 18F-fluoride PET/CT. Nucl Med 47:287–297

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Grünwald F, Kalicke T, Feine U, Lietzenmayer R, Scheidhauer K, Dietlein M, Schober O, Lerch H, Brandt-Mainz K, Burchert W, Hiltermann G, Cremerius U, Biersack HJ (1999 Dec) Fluorine-18 fluorodeoyxglucose positron emission tomography cancer: results of a multicentre study. Eur J Nucl Med 26(12):1547–1552CrossRef

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Lastoria S, Maurea S, Caraco C, Vergara E, Maurelli L, Indolfi P, Casale F, di Tullio MT, Salvatore M (1993 Dec) Iodine-131 metaiodbenzylguadine scintigraphy for localization of lesions in children with neuroblastoma: comparison with computed tomography and ultrasonography. Eur J Nucl Med 20(12):1161–1167CrossRef

Treglia G, Annunziata S, Muoio B, Salvatori M, Ceriani L, Giovanella L (2013) The role of fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in aggressive histological subtypes of thyroid cancer: an overview. Int J Endocrinol 2013:856189. https://doi.org/10.1155/2013/856189. Epub 2013 Apr. 9CrossRefPubMedPubMedCentral

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Wächterlymphknotenmarkierung und -szintigrafie

Allgemeines und Prinzip

Indikationen

Klinische Wertigkeit

Seltene Szintigrafien

111In- oder 99mTc-Octreotid

111In- oder 99mTc-PSMA

99mTc-MIBI und 67Ga-Citrat

¹²³Iod- und ¹³¹Iod-Szintigrafie

¹¹¹In- oder ^99mTc-Octreotid

¹¹¹In- oder ^99mTc-PSMA

^99mTc-MIBI und ⁶⁷Ga-Citrat